專利名稱：堿性乙酰膽堿受體亞型選擇性的二氮雜二環(huán)烷的酰胺的制作方法
堿性乙酰膽堿受體亞型選擇性的二氮雜二環(huán)烷的酰胺本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?007800402281的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及與神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿受體結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性的化合物，制備這些 化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療種類廣泛的疾病和 障礙，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)機(jī)能障礙有關(guān)的那些的方法。
背景技術(shù)：
靶向神經(jīng)煙堿性受體(NNRs)，也稱煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物的 治療可能性已經(jīng)是近來(lái)某些綜述的主題(參見(jiàn)Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40 3(2005)，Hogg 禾Π Bertrand, Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.3 123(2004)， Suto 禾口 Zacharias， Expert Opin.Ther.Targets 8 61 (2004), Dani 等 人，Bioorg.Med. Chem.Lett.14 1837(2004)，Bencherif 和 Schmitt，Curr.Drug Targets CNS Neurol. Disord. 1 349(2002))。 已經(jīng)提出NNR配體可以治療的各種適應(yīng)癥是認(rèn)知障礙，包括 阿爾茨海默病、注意力缺陷障礙和精神分裂癥(Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4 36(2004)，Levin 禾Π Rezvani, Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.l 423(2002)， Graham 等人，Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.l 387 (2002)，Ripoll 等人， Curr.Med.Res.Opin.20 (7) 1057 (2004)，禾口 McEvoy 禾口 Allen, Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.l 433 (2002))；疼痛和炎癥(Decker 等人，Curr.Top.Med.Chem.4 (3) 369(2004)，Vincler, Expert Opin.Invest.Drags 14(10) 1191(2005)，Jain, Curr.Opin.Inv. Drags 5 76(2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777(2004))；抑郁和焦慮(Shytle 等人，Mol.Psychiatry 7 525(2002)，Damaj 等人，Mol.Pharmacol.66: 675(2004)， Shytle 等人，Depress.Anxiety 16 89 (2002))；神經(jīng)變性(O，Neill 等人，Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.l 399(2002), Takata 等人，J .Pharmacol.Exp.Ther.306 772(2003)，Marrero 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309 16 (2004))；帕金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco， J.Neurosci.Res.66 565(2001))；成癒(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol.63 89(2002)，Coe 等人，Bioorg.Med.Chem丄ett. 15 (22) 4889(2005))； 月巴胖(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3 899 (2003))；和圖雷特綜合征(Sacco等人， J.Psychopharmacol.l8(4) 457(2004)，Young 等人，Clin.Ther.23 (4) 532(2001))。某些煙堿性化合物的局限在于它們會(huì)伴隨有各種不希望的副作用，例如，通過(guò) 刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體。期望的是有可以用于預(yù)防和/或治療各種疾病或障礙(例如， CNS障礙)，包括緩解這些障礙的癥狀的化合物、組合物和方法，其中這些化合物顯示了 具有有利效果(例如，對(duì)于CNS的功能)的煙堿樣藥理學(xué)，但是沒(méi)有顯著的相關(guān)副作用。 此外還需要提供影響CNS功能而不顯著影響那些受體亞型的化合物、組合物和方法，其 中那些受體亞型可能會(huì)誘導(dǎo)不希望的副作用(例如，對(duì)心血管和骨骼肌位點(diǎn)有可感知的 活性)。本發(fā)明提供了這樣的化合物、組合物和方法。發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明提供了一些酰胺化合物，其可以是由某些雜芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán) 烷，特別是3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷和3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷形成的。這些 酰胺化合物對(duì)于CNS中發(fā)現(xiàn)的α 4 β 2亞型的NNRs以高親和力相結(jié)合，與α 7 NNR亞 型相比，其顯示了 α 4β 2亞型的選擇性，其中α 7 NNR亞型也是在CNS中發(fā)現(xiàn)的。本 發(fā)明也涉及由這些化合物制備的藥學(xué)可接受的鹽及其藥物組合物，其可以用于治療和/ 或預(yù)防范圍廣泛的疾病或障礙，特別是那些特征在于煙堿性膽堿能神經(jīng)傳遞功能障礙或 煙堿性膽堿能神經(jīng)元的變性。也提供了在需要這樣治療的哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防障 礙，例如CNS障礙的方法，并且也可以用于治療某些疾病(例如，緩解疼痛和炎癥)的 方法。該方法涉及給受試者施用治療有效量的化合物(包括鹽)或包含這些化合物的藥 物組合物。此外，提供了治療障礙的方法，其中這些障礙選自與年齡有關(guān)的記憶缺損、 輕度認(rèn)知缺損、早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)、老年癡呆(阿爾茨海默型癡呆)、 Lewy體性癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障 礙、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙和情感分 裂性精神障礙。此外提供了一種治療障礙的方法，其中治療障礙選自治療輕度到中度阿 爾茨海默型癡呆、注意力缺陷障礙、輕度認(rèn)知缺損和與年齡有關(guān)的記憶缺損。該藥物組合物摻入了本發(fā)明的化合物，當(dāng)以有效量使用本發(fā)明的化合物時(shí)，其與受試者的相關(guān)煙堿性受體位點(diǎn)相互作用，因此可以發(fā)揮治療劑的作用，用于治療和預(yù) 防種類廣泛的疾病和障礙。該藥物組合物為患這些障礙和顯示這些障礙的臨床現(xiàn)象的個(gè) 體提供了治療益處，在這些組合物中的化合物，當(dāng)以有效量使用時(shí)，可以ω顯示了煙堿 性藥理學(xué)，影響相關(guān)的煙堿性受體位點(diǎn)(例如，發(fā)揮藥理激動(dòng)劑的作用以激活煙堿性受 體)，和/或(ω誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)分泌因此預(yù)防和抑制了與那些疾病有關(guān)的癥狀。此外， 這些化合物有可能ω增加患者腦中煙堿樣膽堿受體的數(shù)量，Gi)顯示神經(jīng)保護(hù)效果，和 /或Gii)當(dāng)以有效量使用時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致可感知的不良副作用(例如，顯著升高血壓和心 率，對(duì)胃腸道的顯著的負(fù)面效應(yīng)，和對(duì)骨骼肌的顯著效果)。包含本發(fā)明的化合物的藥物 組合物據(jù)信對(duì)于預(yù)防和治療種類廣泛的疾病和障礙是安全和有效的。在如下所述的詳述和實(shí)施例中說(shuō)明了本發(fā)明的上述和其他方面。附圖簡(jiǎn)述附

圖1的圖，顯示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0] 辛烷治療的大鼠中，對(duì)目標(biāo)識(shí)別進(jìn)行研究的結(jié)果。該結(jié)果顯示了識(shí)別指數(shù)(recognition index) (% )相對(duì)于劑量(mg/kg)的函數(shù)。附圖2的圖，顯示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7_ 二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬烷治療的大鼠中，對(duì)目標(biāo)識(shí)別進(jìn)行研究的結(jié)果。該結(jié)果顯示了識(shí)別指數(shù)(％)相對(duì)于劑 量(mg/kg)的函數(shù)。發(fā)明詳述如下詳細(xì)描述了亞型選擇性化合物，包括這些化合物的藥物組合物，制備這些 化合物的方法，和使用這些化合物治療和/或預(yù)防的方法。參考下列優(yōu)選實(shí)施方案將會(huì)更好地理解本文所述的化合物和方法。下列定義將 會(huì)用于定義本發(fā)明的范圍在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基。這些可以但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊 基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。因此術(shù)語(yǔ)"CV4烷基”包括具有1到4個(gè)碳原 子的烷基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”涉及任選取代的，部分或完全 飽和的單環(huán)、二環(huán)或橋接的烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“c3_8環(huán)烷基”可以但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在本文中使用時(shí)，雜環(huán)基包含3到10元，其包括一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的 雜原子。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)基部分的例子包括但不限于，哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷 基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁 唑烷基、哌嗪基、噁烷基(四 氫吡喃基)和草脲胺基(oxolanyl)(四氫呋喃基)。在本文中使用時(shí)，CV6烷氧基包含在直鏈或直鏈中的1到6個(gè)碳原子，也包括 c3_6環(huán)烷氧基和包含c3_6環(huán)烷基部分的烷氧基。例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基或炔丙氧基。在本文中使用時(shí)，“芳香基”涉及3到10，優(yōu)選5和6-元環(huán)芳香和雜芳香環(huán)。在本文中使用時(shí)，“包含芳香基的物質(zhì)”涉及是或包含芳香基的部分。因此， 在該定義中包括苯基和芐基部分，它們都是或包括芳香基，在該定義中包括吡啶基和嘧 啶基，它們都是芳香基的一個(gè)亞類-雜芳基。在本文中使用時(shí)，芳基選自苯基、萘基和茚基。在本文中使用時(shí)，雜芳基包含3到10元，優(yōu)選5或6元，其包括一個(gè)或多個(gè)選 自氧、硫和氮的雜原子。適當(dāng)?shù)?-元環(huán)雜芳基部分的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基和吡 唑基。適當(dāng)?shù)?-元環(huán)雜芳基部分的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。9-元 環(huán)雜芳基部分的例子包括苯并咪唑基、吲嗪基、吲哚基、嘌呤基和二氫吲哚基。10-元環(huán) 雜芳基部分的例子包括喹啉基和異喹啉基。應(yīng)當(dāng)注意的是，在整個(gè)說(shuō)明書中，選擇本發(fā)明的化合物的環(huán)上的取代基的數(shù)量 和性質(zhì)以避免立體上不希望的組合。本發(fā)明的某些化合物的名稱是在計(jì)算機(jī)軟件(ACDLabs8.0/Name (IUPAC))輔助
下得到的。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽的例子包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸加成鹽例如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸 鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽和谷 氨酸鹽；堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機(jī)堿性鹽例 如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N' - 二芐基乙二胺 鹽；和與堿性氨基酸的鹽，例如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。在一些情況下，該鹽可以是水合 物或乙醇溶劑化物。代表性的鹽如美國(guó)專利Dull等人的5,597,919，Dull等人的5,616,716 和Ruecroft等人的5,663,356所提供。式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以以溶劑化，例如水合，以及非溶劑化的形式存在，本發(fā)明包括所有這些形式。在本文中使用時(shí)，“激動(dòng)劑”是興奮它的結(jié)合伴侶，典型地是受體的物質(zhì)。興 奮如在特定的測(cè)定的背景下所定義，或者由本文討論的文獻(xiàn)中可以是顯而易見(jiàn)的，所述 的討論對(duì)于在基本類似情況下作為特定結(jié)合伴侶的“激動(dòng)劑”或“拮抗劑”的因子或物 質(zhì)進(jìn)行了比較，而這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的。興奮可以定義為由激動(dòng)劑或部分 激動(dòng)劑與結(jié)合伴侶的相互作用而誘導(dǎo)的特定效果或功能的增強(qiáng)，可以包括別構(gòu)效應(yīng)。在本文中使用時(shí)，“拮抗劑”是抑制它的結(jié)合伴侶，典型地是受體的物質(zhì)。抑制如在特定的測(cè)定的背景下所定義，或者由本文討論的文獻(xiàn)可以是顯而易見(jiàn)的，所述的 討論對(duì)于在基本類似情況下作為特定結(jié)合伴侶的“激動(dòng)劑”或“拮抗劑”的因子或物質(zhì) 進(jìn)行了比較，而這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的。抑制可以定義為由拮抗劑與結(jié)合伴 侶的相互作用而誘導(dǎo)的特定效果或功能的減小，可以包括別構(gòu)效應(yīng)。在本文中使用時(shí)，“部分激動(dòng)劑”或“部分拮抗劑”是分別為其結(jié)合伴侶提供 一定水平的興奮或抑制的物質(zhì)，其對(duì)于結(jié)合伴侶分別是不完全或不全然激動(dòng)或拮抗的。 應(yīng)當(dāng)理解的是，興奮，以及因此，抑制實(shí)際上可以定義任何物質(zhì)或物質(zhì)的種類，并將它 們定義為激動(dòng)劑、拮抗劑或部分激動(dòng)劑。在本文中使用時(shí)，“內(nèi)在活性”或“效力”涉及結(jié)合伴侶復(fù)合物的生物學(xué)效應(yīng) 的一些測(cè)定值。至于受體的藥理學(xué)，內(nèi)在活性或效力所應(yīng)當(dāng)限定的范圍將取決于結(jié)合伴 侶(例如，受者/配體)復(fù)合物的范圍，并考慮相對(duì)于特定生物學(xué)結(jié)果的活性。例如， 在一些情況中，根據(jù)所涉及的特定的第二信使系統(tǒng)，內(nèi)在活性可以不同。參見(jiàn)Hoyer， D.和 Boddeke，H., Trends Pharmacol.Sci. 14 (7) 270-5(1993)。這些根據(jù)上下文的特定 評(píng)價(jià)是否相關(guān)，以及它們?cè)诒景l(fā)明的上下文中如何相關(guān)對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而 易見(jiàn)的。在本文中使用時(shí)，受體的調(diào)節(jié)包括受體的激動(dòng)、部分激動(dòng)、拮抗、部分拮抗或 逆轉(zhuǎn)激動(dòng)。在本文中使用時(shí)，本文所述的化合物介導(dǎo)而釋放的神經(jīng)遞質(zhì)包括但不限于，乙 酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸，本文所述的化合物是作為CNS NNRs的α 4 β 2亞型的調(diào)節(jié)劑而起作用?；衔锉疚乃龅幕衔锸怯赡承╇s芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán)烷形成的酰胺化合 物。這些化合物可以是如式I所代表的
權(quán)利要求
1.式I代表的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Cy是選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、 4-異噁唑基、5-異噁唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2， 4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異 噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基和 4_吡啶基的5-10元雜芳基，其中雜芳基任選被高達(dá)3個(gè)的獨(dú)立地選自CV6烷基、取代的 CV6烷基、鹵素和用苯基取代的C2_6炔基的非氫取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中η是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Cy是2-呋喃基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Cy是鹵素取代的2-呋喃基。
6.選自下列的化合物呋喃-2-基羰基)_3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 3-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 5-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，4-苯基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 呋喃-3-基羰基)_3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，噁唑-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 異噁唑-3-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 異噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 異噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 3-溴異噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 3-甲氧基異噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 噻唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 異噻唑-3-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 異噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 異噻唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 1，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷， 吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，及其藥學(xué)可接受的鹽t 選自下列的化合物 呋喃-2-基羰基)_3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷， 3-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷， 5-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷， 3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷， 5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷， 3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷， 5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，
7.N-(4-苯基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(呋喃-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N_(異噁唑-3-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N_(異噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N_(異噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(3-溴異噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N- (3-甲氧基異噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，Ν-(噻唑-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，Ν-(噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，Ν-(噻唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，Ν_(異噻唑-3-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，Ν_(異噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，Ν_(異噻唑-5-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，及其藥學(xué)可接受的鹽。
8.化合物N-(5-氯呋喃-2-基羰基)_3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷或其藥學(xué)可接受 的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8任一的化合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述障礙選自與年齡有關(guān)的記憶缺損、輕度認(rèn)知缺損、 早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、Lewy體性癡呆、血 管性癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多 動(dòng)障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙或情感分裂性精神障礙。
11.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述疾病或障礙選自輕度到中度阿爾茨海默型癡呆、注 意力缺陷障礙、輕度認(rèn)知缺損或與年齡有關(guān)的記憶缺損。
12.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述化合物是N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1]壬烷或其藥學(xué)可接受的鹽。
13.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述化合物是N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
公開(kāi)了化合物，包含該化合物的藥物組合物，制備方法及其用途。該化合物是可以由某些雜芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán)烷制備的酰胺化合物。這些化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的α4β2亞型神經(jīng)煙堿性受體顯示出選擇性并高親和性地結(jié)合。這些化合物和組合物可以用于治療和/或預(yù)防種類廣泛的疾病或障礙，特別是CNS障礙。這些化合物可以(i)改變患者腦中煙堿樣膽堿受體的數(shù)量，(ii)顯示神經(jīng)保護(hù)效果，以及(iii)當(dāng)以有效量使用時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致可感知的不利副作用(例如，副作用例如血壓和心率顯著升高，對(duì)胃腸道的顯著不利效果，和對(duì)骨骼肌的顯著效果)。
文檔編號(hào)A61K31/407GK102020646SQ201010536779
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2007年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日
發(fā)明者A·馬祖羅夫, C·H·米勒, M·S·梅爾文, P·S·哈蒙德, R·C·維塔克, S·R·布賴寧, S·R·阿奇雷迪, V·S·默西, 肖云德, 苗藍(lán) 申請(qǐng)人:塔加西普特公司