專利名稱：十字孢堿鹵代衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有蛋白激酶C(PKC)抑制活性并具有抗腫瘤作用的鹵代吲哚咔唑生物堿，本發(fā)明公開了其制備方法，及其在腫瘤治療的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥(惡性腫瘤)是危害人類生命健康的重大疾病，其發(fā)病率每年成上升趨 勢；到2010年，癌癥已超過心血管疾病，成為世界上致死率最高的疾病和醫(yī)學(xué)上的最大 難關(guān)。在癌癥的藥物治療探索中，分子靶向藥物已成為當(dāng)今抗癌藥物研發(fā)的主要趨勢。 2004年，全球癌藥市場規(guī)模已突破240億美元，占全球藥品市場總銷售額的4. 5%，年增 長17% ；2007年全球抗癌藥市場規(guī)模已突破414億美元，2008年猛增至480億美元，2009 年達到550億美元，成為市場份額最大的藥物。其中，分子靶向藥物已成為了全球抗癌 藥物市場中增長最快的單元，市場份額則將由2005的23%提高到2010的53. 6% ！研究 表明，蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)在多種腫瘤細胞中高表達，對腫瘤細胞的生 長、增殖和分化起重要作用，是重要的細胞信號傳導(dǎo)分子(Jussi K. , Vesa A. , Juha P.， Protein kinase C (PKC) family in cancer progression, Cancer Lett. 2006,235,1-10 ； Hoffman J.The potential for isoenzyme-selective modulation of protein kinase C, FASEB J.1997,11 649-669 ；Czifra G.Τ.I., Marincsak R.，et al Insulin-like growth factor-I-coupled mitogenic signaling in primary culturedhuman skeletal muscle cells and in C2C12 myoblasts. A central role of protein kinase C δ . Cell Signal 2006,18 1461-1472 ；Steinberg S.F. , Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase C δ . Biochem2004，384 :449_459.)。因此，一些 能夠封閉PKC活性、阻斷細胞因子與受體結(jié)合、或干擾細胞信號傳導(dǎo)通路的PKC的小分 子抑制劑可以開發(fā)為新一代的抗腫瘤藥物。目前已有6種吲哚咔唑生物堿類PKC抑制 劑(如PKC412和UCN-01)進入了 I - III期臨床研究，其中Lestaurtinib (C印halon公 司)已被FDA于2006年4月核準(zhǔn)作為孤兒藥(患者人數(shù)少于20萬人或盛行率小于萬分 之一)，用于治療急性骨髓性白血病(AML) (ClinicalTrials. gov (a service of the US National Institutes of Health). Available at http://clinicaltrials. gov ；Further information available at http://www. cephalon. com ；Undevia S. D. , Vogelzang N.J·, et al, Phase I clinicaltrial of CEP-2563 dihydro chloride,a receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with refractory solid tumors. Invest. New Drugs, 2004，22，449-458.)，表明此類化合物具有廣闊的成藥前景。研究表明鹵素原子的引入可 以提高小分子化合物抑制劑和蛋白酶的結(jié)合力(Yunxiang Lu，Ting Shi，et al, Halogen Bondings, A NovelInteraction for Rational Drug Design ？ J. Med. Chem. 2009,52, 2854-2862)。為了獲得活性更好、毒性更低的化合物，我們對吲哚咔唑生物堿——十字孢堿 (星形孢菌素)進行鹵代修飾，合成了一系列新的具有細胞毒和PKC抑制活性的鹵代十字孢 堿衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一類吲哚咔唑類鹵代化合物，它們對腫瘤細胞以及調(diào)節(jié)腫瘤細胞 代謝、增長、生殖和分化的關(guān)鍵激酶——蛋白激酶C(PKC)具有良好的抑制活性，從而治療與 之相關(guān)的腫瘤，是潛在的、極具成藥前景的治療癌癥的藥物。本發(fā)明的目的還在于提供一類新的十字孢堿鹵代衍生物的制備方法及其新衍生 物在制備腫瘤細胞增殖抑制劑或抗癌藥物中的用途。本發(fā)明合成了一類十字孢堿的鹵代衍 生物，其結(jié)構(gòu)如式I、式II所示
H
權(quán)利要求
1.式I、式II化合物
2.權(quán)利要求1所述的式I、式II化合物的藥學(xué)上可接受的有機或無機酸的鹽。例如可 以由鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、杏 仁酸、蘋果酸、樟腦磺酸以及類似的已知可以接受的酸形成鹽。
3.權(quán)利要求1所述的式I、式II化合物的前藥形式，如磷酸酯、氨基甲酸酯等，當(dāng)以這 種形式給藥時，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问狡鹦А?br> 4.權(quán)利要求1所述的式I、式II化合物，其中化合物1-5的其中R1 =-F，-Cl，-Br, - I，-CF3 ；R2R3 = -H2, -H、-OH, = O ;X = -Cl，結(jié)構(gòu)式分別為
5.權(quán)利要求1所述的十字孢堿鹵代衍生物(I)的制備方法，其特征在于按以下步驟 進行十字孢堿(星形孢菌素)與鹵代苯甲酰化試劑發(fā)生?；磻?yīng)得到通式I中R1為鹵原 子取代的該類化合，含X化合物經(jīng)芳環(huán)鹵代含R1的化合物得到，含R2R3的化合物可有含R1 的化合物氧化得到。
6.權(quán)利要求1所述的吲哚咔唑衍生物(II)的制備方法，其特征在于按以下步驟進行 十字孢堿(星形孢菌素)與鹵代苯磺?；噭┌l(fā)生磺酰化反應(yīng)得到通式II中R1為鹵原子 取代的該類化合，含X化合物經(jīng)芳環(huán)商代含R1的化合物得到，含R2R3的化合物可有含R1的 化合物氧化得到。
7.權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于按以下步驟進行①將十字孢堿溶于二氯 甲烷，然后加入三乙胺，與不同的鹵代苯甲?；噭┌l(fā)生?；磻?yīng)得到通式I中R1為鹵原 子取代的該類化合；②所得含R1基團的十字孢堿衍生物在甲醇溶劑中與鹵代丁二酰亞胺 室溫下發(fā)生鹵代反應(yīng)得到含X的該類衍生物；③所得含R1基團的十字孢堿衍生物用試劑如 02、DMS0、t-Bu0K、Na0H氧化可得到含R2R3為_Η、_0Η和=O的該類化合物；或制備順序顛倒 先將十字孢堿氧化、再發(fā)生芳環(huán)鹵代、最后?；玫皆擃惢衔?；④得到含R2R3為-H、-OH 的該類化合物與PX3或POX3反應(yīng)可得到含R2R3為-H、-X(X = CUBr, I )的該類化合物，與 DAST反應(yīng)可得到含R2R3為-H、-F的該類化合物。
8.權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于按以下步驟進行①將十字孢堿溶于二氯 甲烷，然后加入三乙胺，與不同的鹵代苯磺?；噭┌l(fā)生磺?；磻?yīng)得到通式11中R1為鹵原子取代的該類化合；②所得含R1基團的十字孢堿衍生物在甲醇溶劑中與鹵代丁二酰亞胺 室溫下發(fā)生鹵代反應(yīng)得到含X的該類衍生物；③所得含R1基團的十字孢堿衍生物用試劑如 02、DMS0、t-Bu0K、Na0H氧化可得到含R2R3為_Η、_ΟΗ和=O的該類化合物；或制備順序顛倒 先將十字孢堿氧化、再發(fā)生芳環(huán)鹵代、最后磺酰化得到該類化合物；④得到含R2R3為-Η、-ΟΗ 的該類化合物與PX3或POX3可得到含R2R3為-H、-X(X = Cl、Br、I )的該類化合物，與DAST 反應(yīng)可得到含R2R3為-H、-F的該類化合物。
9.權(quán)利要求1所述的式I、式II化合物在制備細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑及其 在制備抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及十字孢堿鹵代衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明從十字孢堿(星形孢菌素)出發(fā)，經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制備了上述結(jié)構(gòu)新穎的化合物。經(jīng)實驗證實，該類化合物具有較強的腫瘤細胞毒活性和蛋白激酶C(PKC)抑制活性，可作為細胞增殖抑制劑或抗腫瘤劑。
文檔編號A61K31/553GK102101866SQ20101054178
公開日2011年6月22日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月4日
發(fā)明者劉培培, 莊以彬, 朱偉明, 王乂 申請人:中國海洋大學(xué)