專利名稱：治療或預(yù)防的方法
治療或預(yù)防的方法本申請(qǐng)是2005. 12. 23提交的CN 200580044199. 7，題為“治療或預(yù)防的方法”的分案申請(qǐng)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總地涉及用于預(yù)防和改善與神經(jīng)病相關(guān)的體征和癥狀的化合物。更具體 說，本發(fā)明涉及使用血管緊張素II受體2 (AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛和 /或緩解其癥狀，神經(jīng)性疼痛包括脊椎動(dòng)物，尤其是人類對(duì)象的機(jī)械性痛覺過敏、熱或機(jī)械 性異常性疼痛、糖尿病疼痛和牽扯痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)或與其它化合物，如用于控制 神經(jīng)病的化合物聯(lián)合提供。
背景技術(shù)：
周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后使周圍和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感時(shí)，可能發(fā) 生神經(jīng)性疼痛。與組織傷害引起的即發(fā)性疼痛(傷害性疼痛)相反，神經(jīng)性疼痛可能在外 傷發(fā)生數(shù)天或數(shù)月后發(fā)生，常常為長期或慢性疼痛。而且，神經(jīng)性疼痛可能自發(fā)發(fā)生或由通 常不疼痛的刺激引起。神經(jīng)性疼痛的特征是感官過敏(對(duì)天然刺激的敏感性提高)、痛覺過 敏(對(duì)疼痛異常敏感)、異常性疼痛(分布廣泛的壓痛，特征是對(duì)觸覺刺激過度敏感)和/ 或自發(fā)性灼痛。神經(jīng)性疼痛的病因各種各樣，包括外傷和疾病。例如，腦或脊髓的外傷性神經(jīng)壓 迫或壓傷和外傷性損傷是神經(jīng)性疼痛的常見原因。而且，外傷性神經(jīng)損傷也可引起神經(jīng)瘤 形成，其中疼痛是由異常的神經(jīng)再生引起的。此外，當(dāng)腫瘤生長壓迫相鄰神經(jīng)、腦或脊髓疼 痛時(shí)引起癌癥相關(guān)性神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛也與全身性疾病如糖尿病、酒精中毒、帶狀皰 疹、AIDS/HIV、梅毒和各種其它自身免疫病相關(guān)。雖然有有效治療方案來治療傷害感受性疼痛，但神經(jīng)性疼痛常常對(duì)可用的藥物治 療有抗性。此外，現(xiàn)有治療有嚴(yán)重的副作用，包括例如，認(rèn)知改變、鎮(zhèn)靜作用、惡心以及在麻 醉藥的情況下產(chǎn)生耐受和依賴性?；加猩窠?jīng)性疼痛的許多患者是老年人，或者具有其它醫(yī) 學(xué)病癥，這尤其限制了他們對(duì)與可用的藥物治療相關(guān)的副作用的耐受能力。因此，需要提供一種能有效治療和/或預(yù)防與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛癥狀并且不 良副作用較少的藥物。發(fā)明概述盡管在過去的15年中對(duì)血管緊張素II 2型受體(AT2受體)的生物學(xué)作用進(jìn)行了 深入研究，發(fā)表了 2000篇以上論文，但仍然沒有明確證據(jù)證明該受體的治療應(yīng)用(參見例 如，最近一篇綜述，Steckelings等，2005，Peptides 26 :1401-1409)。然而令人驚訝的是， 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，AT2受體拮抗劑能有效預(yù)防或減輕神經(jīng)病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性神經(jīng)病的疼 痛癥狀。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病的方法。在一些實(shí)施方 式中，通過給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑治療或預(yù)防神經(jīng)病。合適的AT2受體拮抗劑的 非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模擬物、糖、脂質(zhì)或其它有機(jī)(含碳)或無機(jī)分 子，如本文進(jìn)一步所述。
以包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式適當(dāng)?shù)亟o予AT2受體拮抗 劑。可通過注射、局部施用或口服途徑(包括持續(xù)釋放給藥模式)在一定時(shí)間內(nèi)給予一定 量的所述組合物，給藥時(shí)間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防神經(jīng)病。在一些實(shí)施方式中，由神 經(jīng)的疾病產(chǎn)生神經(jīng)病(即原發(fā)性神經(jīng)病)。在其它實(shí)施方式中，由全身性疾病產(chǎn)生神經(jīng)病 (即繼發(fā)性神經(jīng)病)。在特定實(shí)施方式中，神經(jīng)病是周圍神經(jīng)病，尤其在機(jī)械性神經(jīng)損傷或 生化神經(jīng)損傷后，例如疼痛性糖尿病神經(jīng)病(PDN)或相關(guān)病癥。按照本發(fā)明，AT2受體拮抗劑能預(yù)防或減輕神經(jīng)病相關(guān)性疼痛癥狀。因此，在另一 方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或減輕對(duì)象的神經(jīng)性疼痛，尤其是周圍神經(jīng)痛的方法。在一些實(shí)施 方式中，通過給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑預(yù)防或減輕神經(jīng)性疼痛，所述AT2受體拮抗 劑適合是包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式。在一個(gè)相關(guān)方面，本發(fā)明提供了在對(duì)象，尤其是患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病風(fēng) 險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法。這些方法通常包括給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑， 所述拮抗劑適合是包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式。在另一方面，本發(fā)明考慮了 AT2受體拮抗劑用于制造在對(duì)象，尤其是患有神經(jīng)病或 處于發(fā)生神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物的應(yīng)用。任何AT2受體拮抗劑均可用于本發(fā)明組合物和方法。在一些實(shí)施方式中，AT2受體 拮抗劑選自式(I)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
權(quán)利要求
1.AT2受體拮抗劑用于制備治療或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病的組合物的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自小分子、核酸、肽、 多肽或肽模擬物。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(II)代表的化 合物或其藥學(xué)相容性鹽
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(III)代表的化 合物或其藥學(xué)相容性鹽
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化 合物或其藥學(xué)相容性鹽
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(V)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(VIII)代表的 肽化合物或其藥學(xué)相容性鹽R1- - - - - -!3! -!^(VIII)式中R1不存在或選自氫、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-絲氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、 甘氨酰、L-酪氨酰、Na-煙酰、-酪氨?；蛘逥-或L-天冬酰胺酰； R2選自精氨?；騈-苯甲酰羰基精氨酰； R3不存在或是纈氨酰； R4不存在或選自L-苯丙氨?；騆-酪氨酰； &選自纈氨酰、L-異亮氨酰、L-丙氨?；騆-賴氨酰； &選自L-組氨酰、L-異亮氨酰、L-酪氨?；?qū)Π被奖滨?；?R7選自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-異亮氨酸或β -丙氨酸殘基。
8.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，AT2受體拮抗劑選自式(II)代表的化合物 或其藥學(xué)相容性鹽，式中R1和R2獨(dú)立地選自苯基或取代的苯基、CV6烷基、取代的聯(lián)苯基甲 撐，X選自CH或氮，R4是羧酸。
9.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化 合物或其藥學(xué)相容性鹽
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化 合物或其藥學(xué)相容性鹽，式中V是CH，Y和W是氧，R5選自CV6烷基、苯基、取代的苯基、取代 的Cp6烷基或Cp6烷氧基，R7選自聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、 萘基、取代的萘基、萘基甲撐或取代的萘基甲撐，Rn選自H、(V6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、取代的芳基、Cy烷基芳基、取代的Ch烷基芳基、OH或NH2, R9選自-NR13R14,其中R13和R14 獨(dú)立地選自Cp6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、Cy烷基芳基、 取代的Cy烷基芳基、OH或NH2 ；五元或六元、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)， 包括但不限于
11.如權(quán)利要求9或10所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代 表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，式中V是CH，Y和W是氧，R5選自CV6烷基、取代的Cp6烷基 或Cp6烷氧基，R7選自聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、萘基、取代的萘基、萘基甲撐或取代 的萘基甲撐，Rn選自H、C1^6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、取代的芳基、C1^4烷基芳基、取代的 CV4烷基芳基、OH或NH2, R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立地選自C^6烷基、取代的C1^烷 基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、CV4烷基芳基、取代的CV4烷基芳基；五元或六元、 飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于
12.如權(quán)利要求9、10或11中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選 自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，式中R7選自式(XII)代表的取代的聯(lián)苯基甲 撐
13.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是與AT2受體多肽有 免疫反應(yīng)活性的抗原結(jié)合分子。
14.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是能抑制或降低AT2基 因的表達(dá)產(chǎn)物的水平或功能活性的核酸分子。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是反義分子。
16.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是核酶。
17.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑是RNAi分子。
18.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，以包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的 組合物形式給予所述AT2受體拮抗劑。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于，所述組合物通過選自注射、局部應(yīng)用或口 服的途徑在一定時(shí)間內(nèi)給予，給藥時(shí)間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防神經(jīng)病。
20.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是原發(fā)性神經(jīng)病。
21.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是繼發(fā)性神經(jīng)病。
22.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是周圍神經(jīng)病。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是由機(jī)械性神經(jīng)損傷或生化 神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病。
24.如權(quán)利要求22所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病是疼痛性糖尿病神經(jīng)病(PDN) 或相關(guān)病癥。
25.預(yù)防或減輕對(duì)象的神經(jīng)性疼痛的用途，包括給予所述對(duì)象有效量的AT2受體拮抗 劑，所述AT2受體拮抗劑是任選為包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體和/或稀釋劑的組合物形式。
26.—種AT2受體拮抗劑用于制造在患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn) 生鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和改善與神經(jīng)病相關(guān)的體征和癥狀的方法和藥物。更具體說，本發(fā)明公開了使用血管緊張素II受體2(AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛和/或緩解其癥狀的用途，所述神經(jīng)性疼痛包括脊椎動(dòng)物，尤其是人類對(duì)象的機(jī)械性痛覺過敏、熱或機(jī)械性異常性疼痛、糖尿病疼痛和牽扯痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)或與其它化合物，如用于控制神經(jīng)病的化合物聯(lián)合提供。
文檔編號(hào)A61K31/7088GK102049048SQ20101054444
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2005年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者B·D·韋斯, M·T·史密斯 申請(qǐng)人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司