專利名稱：包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬葉酸制劑及其制備方法的技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種包合態(tài)的葉酸/β-環(huán) 糊精組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
葉酸是由喋啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成的一種B族維生素，亦稱維生素Μ，為 機體細胞生長和繁殖所必需的物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，葉酸對孕婦尤其重要。孕期母體對葉酸需 求量增加，卻因為胃酸分泌減少，胃腸蠕動減弱而影響了體內(nèi)對葉酸的攝入，加之妊娠期葉 酸從尿中的排出量增加，如果孕后未能攝取足量的葉酸，則容易引發(fā)巨幼紅細胞性貧血和 胎兒神經(jīng)管缺陷。近幾年來，國內(nèi)外學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了葉酸有不少新用途，其中包括抗腫瘤作用、促 進嬰幼兒的神經(jīng)細胞與腦細胞發(fā)育、緩解精神分裂癥、治療慢性萎縮性胃炎、抑制支氣管鱗 狀轉(zhuǎn)化、防治因高同型半胱氨酸血癥引起的冠狀動脈硬化癥、心肌損傷與心肌梗塞等?？偠灾?，葉酸成為繼維生素C、維生素E之后國際市場上新崛起的一種保健維生 素產(chǎn)品，其市場前景十分廣闊。美國食品與藥物管理局(FDA)已批準葉酸可添加于嬰兒奶 粉中作為一種健康食品添加劑。葉酸分子的喋啶環(huán)電子密度較高，分子中的羥基和羧基化學性質(zhì)活潑，易發(fā)生多 種化學反應。葉酸原料藥穩(wěn)定性差，見光、受熱、暴露空氣中及遇酸堿易發(fā)生復雜變化，產(chǎn)生 多種雜質(zhì)。葉酸原料藥的不穩(wěn)定，亦使口服片劑穩(wěn)定性差，制劑過程的多種影響因素(如配 伍酸堿性波動的藥用輔料、制粒加熱操作等)導致藥物含量下降，雜質(zhì)增多，制劑產(chǎn)品長期 保存難以保證質(zhì)量。目前，有關(guān)葉酸藥品穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品改進還未見報道。環(huán)糊精包合藥物是近年發(fā)展的新型藥物制劑技術(shù)，環(huán)糊精與藥物的作用不是簡單 的物理混合，而是以環(huán)糊精為主體、藥物為客體形成具有特定“主-客體”作用的包合物，根 據(jù)分子的大小，客體藥物可整體或部分被主體環(huán)糊精包合于空腔中，包合作用使藥物以分 子狀態(tài)呈現(xiàn)出高度分散性，因而使藥物溶解度增大、溶出速度加快，同時藥物的理化性能及 藥劑學特性也得到改善。因此采用環(huán)糊精包合后，可以提高葉酸的穩(wěn)定性和水溶性，從 而提供質(zhì)量穩(wěn)定可靠的葉酸產(chǎn)品，因而具有重要意義。目前尚無文獻報道使用環(huán)糊精配伍 葉酸制備葉酸制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種包合態(tài)的葉酸/ β "環(huán)糊精組合物及其制備方法。該方 法利用β "環(huán)糊精對葉酸進行包合，從而提高葉酸穩(wěn)定性和水溶性。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物是由β-環(huán)糊精與葉酸組成，組合物中β-環(huán)糊 精與葉酸的質(zhì)量比為4 7 1。包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物的制備方法是稱取質(zhì)量比為4 7 1的β -環(huán)糊精和葉酸，加入4 10倍β -環(huán)糊精質(zhì)量的純水混合成混懸液或溶液，在60 90°C條件下加熱攪拌，反應4h，反應液靜置冷卻至黃色固體充分析出。過濾后濾餅直接干 燥、或流化床干燥、或真空干燥、或冷凍干燥即得固體包合物。本發(fā)明推薦采用β-環(huán)糊精，推薦β-環(huán)糊精與葉酸的質(zhì)量比為5 1，溶劑量為 5倍β -環(huán)糊精質(zhì)量的純水，反應溫度為80°C。本發(fā)明包合態(tài)的葉酸/ β -環(huán)糊精組合物的劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液 和注射液。本發(fā)明具有以下優(yōu)點1.葉酸與環(huán)糊精形成包合物后，其穩(wěn)定性明顯增強，溶解度增大，有利于制備 藥物制劑。2.本發(fā)明的葉酸-β-環(huán)糊包合物在純水條件下制備，未使用有機溶劑，避免了有 機溶劑殘留，保證用藥安全。3.本發(fā)明的葉酸-β _環(huán)糊精包合物性質(zhì)穩(wěn)定，與其它藥用輔料相容性好，易于配 伍制劑加工，有利于改善制劑藥學性能，包合物中葉酸量適中，便于口服和非口服制劑的制 備，實用性強。4.制備方法簡單，操作簡便，成本低且無環(huán)境污染，包合物易存儲，易運輸，無毒害。
具體實施例方式本發(fā)明技術(shù)原理β-環(huán)糊精與葉酸形成化合物是本發(fā)明的技術(shù)基礎(chǔ)。葉酸水溶 性差，分子具有強的親脂性，在水溶液中與環(huán)糊精混合后，環(huán)糊精的疏水空腔(內(nèi) 徑6. 0 6. 5 Am )能夠容納葉酸分子(寬度小于3. 7 Am )，從而形成穩(wěn)定的包合物，葉酸 分子包合后達到穩(wěn)定狀態(tài)，減少了外在可能的干擾，從而使葉酸穩(wěn)定性增強；由于環(huán)糊 精相比葉酸有較高的水溶性，包合狀態(tài)的葉酸溶解度也得到提高。包合過程中加入水溶性 的有機溶劑雖然可以增加葉酸溶解度，加快包合狀態(tài)的形成，但是，由于有機溶劑也能夠與 β-環(huán)糊精發(fā)生包合作用并且難以清除完全而不利于藥物的使用，因此，本發(fā)明采用純水條 件制備包合物。本發(fā)明的技術(shù)效果通過β -環(huán)糊精對葉酸進行包合，使葉酸包埋于β -環(huán)糊精的 筒狀空腔結(jié)構(gòu)中，成為葉酸-β-環(huán)糊精包合物。葉酸與β-環(huán)糊精形成包合物后，其穩(wěn)定 性明顯增強，溶解度增大，且其生物活性未受影響，使葉酸這一活性成分可以以包合物的形 式直接應用于食品、醫(yī)藥、保健品中，解決了葉酸穩(wěn)定性差、水溶性低等缺點。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述。需要說明的是，以下實施例僅是本發(fā)明 的具體施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能從 本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。實施例1 稱取30. 87g β-環(huán)糊精與4. 14g葉酸于三口燒瓶中，加入150mL蒸餾 水，攪拌，轉(zhuǎn)速為200r .mirTSSiTC下反應4h。反應完畢，反應液靜置冷卻至黃色固體充分 析出。過濾，流化床干燥，即得包合態(tài)的葉酸/ β _環(huán)糊精組合物26. 85g，收率76. 7%。實施例2 稱取22.73g β -環(huán)糊精與5. 68g葉酸于三口燒瓶中，加入90mL蒸餾水， 攪拌，轉(zhuǎn)速為200r · Hiirr1JiTC下反應4h。反應完畢，反應液靜置冷卻至黃色固體充分析出。過濾，流化床干燥，即得包合態(tài)的葉酸/ β _環(huán)糊精組合物20. 45g，收率71. 97%。實施例3 稱取22. 73g β -環(huán)糊精與4. 14g葉酸于三口燒瓶中，加入220mL蒸餾 水，攪拌，轉(zhuǎn)速為200r ^minieirCTiSAtu反應完畢，反應液靜置冷卻至黃色固體充分 析出。過濾，流化床干燥，即得包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物18.30g，收率68. 12%。實施例4 稱取22. 73g β -環(huán)糊精與4. 14g葉酸于三口燒瓶中，加入IlOmL蒸餾 水，攪拌，轉(zhuǎn)速為200r .mirTSSiTC下反應4h。反應完畢，反應液靜置冷卻至黃色固體充分 析出。過濾，流化床干燥，即得包合態(tài)的葉酸/ β _環(huán)糊精組合物21. 12g，收率78. 59%。實施例5 稱取113. 53g β -環(huán)糊精與20. 71g葉酸于反應釜中，加入550mL蒸餾 水，攪拌，轉(zhuǎn)速為200r .mirTSSiTC下反應4h。反應完畢，反應液靜置冷卻至黃色固體充分 析出。過濾，真空干燥，即得包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物106.21g，收率79. 12%。實施例6 葉酸-β _環(huán)糊精包合物可以通過后續(xù)加工獲得各種市售產(chǎn)品形態(tài)片劑取葉酸/ β -環(huán)糊精包合物，加入適量輔料，制成顆粒，壓制成片，包裝，檢驗 合格入庫。膠囊劑取葉酸/ β -環(huán)糊精包合物，經(jīng)滅菌、灌裝膠囊，包裝，檢驗合格入庫。顆粒劑取葉酸/ β _環(huán)糊精包合物，加適量矯味劑制成顆劑，包裝，檢驗合格入庫。口服液按處方量取葉酸/ β -環(huán)糊精包合物，加入蒸餾水，攪拌溶解，經(jīng)濾膜過 濾，濾液灌裝，滅菌，包裝，檢驗合格入庫。注射液按處方量取葉酸/ β -環(huán)糊精包合物，加入注射用水，攪拌溶解，經(jīng)濾膜過 濾，濾液灌裝，滅菌，包裝，檢驗合格入庫。
權(quán)利要求
1.包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物，其特征在于，該組合物是由β-環(huán)糊精與葉酸組 成，β-環(huán)糊精與葉酸的質(zhì)量比為4 7 1。
2.如權(quán)利要求1所述的包合態(tài)的葉酸/β _環(huán)糊精組合物的制備方法，其特征是，稱取 質(zhì)量比為4 7 1的β-環(huán)糊精和葉酸，加入4 10倍β-環(huán)糊精質(zhì)量的純水混合成混 懸液或溶液，在60 90°C條件下加熱攪拌，反應4h，反應液靜置冷卻至固體物充分析出，過 濾，過濾后濾餅干燥即得固體包合態(tài)的葉酸/ β -環(huán)糊精組合物。
3.按照權(quán)利要求2所述的包合態(tài)的葉酸/β -環(huán)糊精組合物，其特征在于，所述的 β-環(huán)糊精采用包括有β-環(huán)糊精的混合環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的包合態(tài)的葉酸/β _環(huán)糊精組合物的制備方法，其特征是，所 述β-環(huán)糊精與葉酸的質(zhì)量比為5 1，加入5倍β-環(huán)糊精質(zhì)量的純水，反應溫度為80°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合態(tài)的葉酸/β _環(huán)糊精組合物，其特征在于，包合態(tài)的葉 酸/ β -環(huán)糊精組合物的劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開了包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物及其制備方法。該組合物是由β-環(huán)糊精與葉酸組成，β-環(huán)糊精與葉酸的質(zhì)量比為4～7∶1。制備方法是，稱取β-環(huán)糊精和葉酸，加入純水混合成混懸液或溶液，在加熱攪拌條件下反應，反應液靜置冷卻至固體物充分析出，過濾，過濾后濾餅干燥即得固體包合態(tài)的葉酸/β-環(huán)糊精組合物。本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明使葉酸包埋于β-環(huán)糊精的筒狀空腔結(jié)構(gòu)中，成為葉酸-β-環(huán)糊精包合物，其穩(wěn)定性明顯增強，溶解度增大，且其生物活性未受影響，使葉酸這一活性成分可以以包合物的形式直接應用于食品、醫(yī)藥、保健品中，解決了葉酸穩(wěn)定性差、水溶性低等缺點。
文檔編號A61K31/519GK102000345SQ20101054505
公開日2011年4月6日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者宋怡, 彭盼, 文衍宣, 李月娟, 楊克迪, 葛利, 龍麗群, 龍云飛 申請人:廣西大學