專利名稱：化合物及其作為l-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及化合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病，是一種以慢性、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、記憶、語言功能及個人生活能力和情感人格等。目前，世界上較為接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學(xué)說”。學(xué)說認(rèn)為患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)——乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵原因。膽堿酯酶是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號在生物體內(nèi)的正常傳遞。但是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，會導(dǎo)致乙酰膽堿缺失，神經(jīng)信號傳遞失敗，從而影響機(jī)體的認(rèn)知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。血管性癡呆是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶力、計算力、注意力及執(zhí)行功能等方面的智能衰退，是僅次于阿爾茨海默病的第二位最常見的癡呆原因。研究人員認(rèn)為，一種損傷機(jī)制為腦梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病變，導(dǎo)致腦組織容積減少、神經(jīng)元遲發(fā)性壞死，進(jìn)而引起腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)受損，乙酰膽堿釋放減少，逐漸出現(xiàn)記憶障礙、認(rèn)知障礙、社會和日常生活、活動能力下降。服用乙酰膽堿酯酶抑制劑，能有效地改善患者的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和日常生活能力。血管性癡呆患者腦皮質(zhì)神經(jīng)元的另一損傷機(jī)制是由于腦內(nèi)鈣內(nèi)流增加，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能下降。如果鈣通道拮抗劑如尼莫地平等進(jìn)入腦組織，與鈣通道有關(guān)的受體可逆地與之結(jié)合，從而抑制鈣離子流入神經(jīng)細(xì)胞，就可以提高對缺血的耐受性，擴(kuò)張腦血管和改善腦供血，保護(hù)神經(jīng)元，有效改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。因此，研發(fā)一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣通過鈣通道流入細(xì)胞的化合物，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對阿爾茨海默病和血管性癡呆的發(fā)病機(jī)理為鈣內(nèi)流增加和乙酰膽堿釋放減少，提供了化合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明所述化合物對L-型鈣通道和乙酰膽堿酯酶具有明顯的抑制作用。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案本發(fā)明提供了通式為Y-L-X的化合物，Y選自結(jié)構(gòu)如式I、式II或式III所示的基團(tuán)，
權(quán)利要求
1.一種通式為Y-L-X的化合物，其特征在于，Y選自結(jié)構(gòu)如式I、式II或式III所示的基團(tuán)，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4以及Ar獨(dú)立選自C1-C8烷基、C2-C8 鏈烯基或C2-C8炔基，其一個或兩個以上的-CH2-基團(tuán)任選被-0-、-S-、-S02-或/和-NR5-置換，R5選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4以及Ar獨(dú)立選自C1-C8烷基、C2-C8 鏈烯基或C2-C8炔基，其任選被一個或兩個以上的羰基氧或/和羥基取代。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R7選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8 炔基，其任選被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代，R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或 C2-C8塊基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6獨(dú)立選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，其任選被苯基或苯基取代物置換。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L和R選自C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或C2-C12亞炔基，其一個或兩個以上的-CH2-基團(tuán)任選被-ο-、-S-、-S02-、亞環(huán)烷基、亞芳基、亞雜脂環(huán)基、亞雜芳基或/和-NR5-置換，R5選自氫.C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L和R選自C1-C12亞烷基丄2-(12亞鏈烯基或C2-C12亞炔基，其任選被一個或兩個以上的羰基氧或/和羥基取代。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4獨(dú)立選自C1-C4烷基，R2和R3獨(dú)立選自-COOR7, L為直接鍵，X為式IV所示結(jié)構(gòu)，R7選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4為C1-C4烷基，R2和R3獨(dú)立選自-COOR7, X為式VII所示結(jié)構(gòu)，Ar為其C1-C4被取代的苯基，R7選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8 炔基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4獨(dú)立選自C1-C4烷基，R3為-COOR7, X為式IV、VII或IX所示結(jié)構(gòu)，Ar為在其C1-C4被取代的苯基或苯并噁二唑基，R7選自C1-C8 烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其特征在于，包括其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的等價物或其混合物。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其特征在于，具體為二甲基-4- (3- ( 二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-異丙基-5- (2-甲氧基乙基)-4- (3- ( 二甲基氨基甲?；?苯基)-2，6- 二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；二甲基-4- (3-硝基-4- ( 二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；5_異丙基-3-甲基-2- (4- (二甲基氨基甲酰氧基)苯基-6-甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；5-異丙基-3-甲基-2- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)-6-甲基-4- (1-甲基-5-硝基-IH-咪唑-2-基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-乙基-5-甲基-2-((2-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基)乙氧基)甲基)-4-(2_氯苯基)-6_甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-乙基-5-甲基-4- (2-氯)-2- ((2- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)乙氧基) 甲基)-6_甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊烷基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊烷基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((1-(3-(甲基氨基甲酰氧基)苯基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-5_甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((4-( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-(4-(6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)哌嗪基)苯乙基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(3-(4-(3-( 二甲基甲酰氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(2-(甲基(2-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)乙基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(甲氨基)-2-(3-( 二甲基胺甲酰氧基)苯基)乙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(6-(( 二甲氨基甲酰)氧)-1，2，3，4_四氫異喹啉-1-基)乙基)_5_甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(1-(2-((1，2，3，4-四氫吖啶_9_基)氨基)乙基)哌啶_4_基)-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(2-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙氧基)乙基)_5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3- (2- (6- (( 二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)乙基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-((6-(( 二甲氨基甲酰)氧)-2_甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(1-(3-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶_4_基)-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基甲酰基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸酯；3-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氫吖啶_9_基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)_1，4-二氫吡啶-3-羧酸酯；3-甲基-5-(5-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (2-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基-4-(2-氯苯基)-2， 6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(10-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)癸基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((2-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)硫代)乙基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_乙基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；5_ (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)-3-甲基-2- ((2-氨基乙氧基)甲基)-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_異丙基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3- (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基-4-(苯并[c] [1，2， 5]惡二唑-4-基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3- (1- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(3-(4-( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)丙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；(E) -3- (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_ 甲基-4- (2- (3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-(2-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)環(huán)己基)_5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶_4_基)甲基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)丁醇_2_炔-1-基)-5-甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物在制備調(diào)節(jié)鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、治療心血管疾病、中風(fēng)或癡呆藥物中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癡呆包括阿爾茨海默病或血管性癡呆。
16.一種包含如權(quán)利要求1至12中任一項所述化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。100nmol/L的本發(fā)明所述化合物對L-型鈣通道的抑制率為8.71-35.77％，1000nmol/L的本發(fā)明所述化合物對L-型鈣通道的抑制率為26.43-83.54％，本發(fā)明所述化合物對乙酰膽堿酯酶活性的IC50為16-1470nmol/L，可見，本發(fā)明所述化合物對L-型鈣通道具有有效地阻滯作用，對乙酰膽堿酯酶具有明顯的抑制作用，因此，本發(fā)明還提供所述化合物在制備治療心血管疾病、中風(fēng)或老年性癡呆藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4422GK102464608SQ20101054630
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月15日
發(fā)明者叢欣, 馮林, 劉飛, 李海島, 董情理, 陳榮 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司