專利名稱：一種青黛飲片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種青黛飲片以及該飲片的制備方法，屬于藥物領域。
技術背景
青黛是爵床科植物馬藍Bapicacanthus cusia (Nees) Bremek.、蓼科植物蓼藍 Polygonum tinctorium Ait.或十字花科植物菘藍，Isatis indigotica Fort.的葉或莖葉經加工制得的干燥粉末或團塊，性味咸，寒，歸肝經，具有清熱解毒、涼血止血、清肝瀉火之功 效。用于溫病熱盛、斑疹、吐血、咯血、小兒驚癇，瘡腫、濕疹。近年來，對青黛研 究發(fā)現(xiàn)，青黛的藥理作用主要有抗菌，抗腫瘤和改善實驗性腎小球腎炎。臨床上主要用 于鼻衄，上消化道出血，口瘡，膿包瘡，流行性的腮腺炎，中耳炎，骨折所致張力性水 泡，癲癇，銀屑病，慢性粒細胞白血病等。
現(xiàn)代研究表明，青黛是由10%左右的有機成分和90%左右的無機成分組成的。 其中，有機成分主要為靛藍(indigo)C16HltlN2O2，、靛玉紅(indirabin)q6HlclN202、色氨酮 (tryptanthrin) C15H8N2O2、異靛藍(isoindigo) C16HltlN2O2、靛紅(istain) C8H5NO2、N-苯基 萘胺(N-PHenyl-2-napHthylamine) C16H13N^ 十九烷 C19H4tl、α -谷甾醇、β -谷甾醇等，目前研究認為靛藍和靛玉紅為青黛最主要的兩種有效成分，青黛的法定質量標準也以這 兩種成分做含量要求。無機成分70%以上的碳酸鈣包括[F&(C03)3、Al2(CO3)3等]、約 10%的二氧化硅、約3% 5%的水分。以上成分均難溶于水。正是由于青黛的水不溶 性，傳統(tǒng)使用青黛的方法主要還是入丸散服用，正如在《本草蒙筌》中對青黛的記載 合丸制散隨宜?！扒圜觳灰巳霚珓┑目甲C”，閔志強，等，四川中醫(yī)，第觀卷第1期， 第52-M頁，2010年，筆者對傳統(tǒng)及現(xiàn)代應用統(tǒng)計后認為，青黛正確的臨床用法應為 內服時宜入丸散，或直接以湯劑沖服；含有青黛的制劑入藥時應直接以粉末入藥或經有 機溶劑提取后入藥。
當前，在內服使用青黛時，多是將青黛以湯劑沖服，或者將青黛直接制備成丸 劑、散劑或者膠囊劑等制劑使用。但是，青黛中的靛藍、靛玉紅等有效成分在水、醇中 溶解性差，導致了現(xiàn)有青黛飲片及制劑中藥物的溶出度低，難以吸收，使得藥物的吸收 率較差；并且，青黛傳統(tǒng)飲片呈粉末狀，不利于直接吞服，且其質輕，以湯劑沖服時容 易浮在湯汁表面，不方便患者飲用，特別是不適用于兒童、老人及吞咽困難的病人。
為了解決使用青黛時存在的問題，亟需一種服用方便、溶出度及吸收率高的新 型青黛飲片。
有文獻報道了利用固體分散技術來改善青黛脂溶性提取物的溶解性(“青黛脂溶 性提取物固體分散體制備及溶解性研究”，周海云等，時珍國醫(yī)國藥，第18卷11期，第 2756-2758頁，2007年)，首先用醇提的方法對青黛脂溶性成分進行提取純化，采用超細 共研磨法、共沉淀法和普通研磨法將青黛95%醇提物制備成分散體系，比較了三種方法 對靛玉紅的表觀溶解度的影響，實驗表明，制備得到的超細共研磨物和共沉淀物中，靛 玉紅的表觀溶解度明顯高于普通研磨混合物。其中，共研磨法需要持久的超細粉碎，生產成本較高；而普通研磨法，相對于共研磨法省去了超細粉碎，操作工序相對簡便，但 該方法不能改善靛玉紅的溶解度；共沉淀法中所使用的PVP類材料，價格為PEG的3-5 倍，且該方法中需要使用大量有機溶劑，生產完成后，還需將這些溶劑揮發(fā)完全，否則 會危害人體健康，還會降低藥物的分散度，該方法操作復雜，生產成本高。并且，以上 三種方法均需要對青黛脂溶性成分進行提取，進一步加大了生產成本。
目前，還沒有將青黛原粉以分散片的形式制備成飲片的報道，也沒有將青黛原 粉制成固體分散體的相關報道。發(fā)明內容
本發(fā)明的技術方案是提供了 一種青黛飲片。本發(fā)明的另一技術方案是提供了 一 種青黛飲片的制備方法。
本發(fā)明提供了一種青黛飲片，它是由下述重量配比的原料藥及輔料制備而成
148.16-296.:34 份青黨、148.16496.；34 份聚乙二醇-6000、16.66-2370.72 份親水 性載體、0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉、19.99-40.01份崩解劑；其中，所述的崩解劑為 羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或二種以上的混 合；親水性載體為聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素。
進一步地，它是由下述重量配比的原料藥及輔料制備而成
148.16-296. 份青黨、148.16_四6.；34 份聚乙二醇-6000、16.66-59 J68 份親水性 載體、0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉、19.99-40.01份崩解劑；所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮，所述的親水性載體為羥丙基甲基纖維素。
進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥及輔料制備而成的飲片
222.25份青黛、222.25份聚乙二醇-6000、25份羥丙基甲基纖維素、0.5份十二 烷基硫酸鈉、30份交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明還提供了一種制備上述青黛飲片的方法，它包括如下制備步驟
(1)稱取148.16-296.34青黛和148.16-296.34份聚乙二醇-6000,制備固體分散 中間體；
(2)將固體分散中間體過篩后，加入16.66-2370.72份親水性載體、19.99-40.01 份崩解劑及0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉，混勻，制粒，過篩，低溫干燥，取出，整粒， 壓制成片，即得。
進一步地，它包括如下制備步驟
(1)稱取148.16-296.34青黛和148.16-296.34份聚乙二醇-6000,制備固體分散 中間體；
( 將固體分散中間體過篩后，加入16.66-59.268份親水性載體、19.99_40.01份 崩解劑及0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉，混勻，制粒，過篩，低溫干燥，取出，整粒，壓 制成片，即得。
進一步優(yōu)選地，它包括如下制備步驟
(1)取222.25份過200目的青黛，222.25份聚乙二醇-6000，混勻，加熱至聚乙 二醇-6000呈熔融狀態(tài)，攪拌，然后立即置于0°C環(huán)境中驟冷至固化，粉碎，得固體分散 中間體；4
(2)將固體分散中間體過3號篩，加入25份羥丙基甲基纖維素、0.5份十二烷基 硫酸鈉、30份交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，用30-95% V/V濃度的乙醇水溶液濕法制粒，過40 目篩，45°C下干燥，取出，整粒，壓制成片，即得。
其中，所述乙醇水溶液的濃度為50% V/V。
本發(fā)明青黛飲片直接將青黛原粉制備成分散片，青黛不需提取、純化；將青黛 原粉制備固體分散體，避免了對有效部位的提取過程，且生產方法簡便，對生產設備無 特殊要求，極大地節(jié)約了生產成本；本發(fā)明青黛飲片是由青黛原粉與PEG6000均勻分散 后，與輔料混合制備而得，通過在輔料方面的優(yōu)化，能夠極大的改善靛藍和靛玉紅的溶 出度，取得了意料不到的技術效果；臨床服用更方便，可直接替代青黛傳統(tǒng)飲片，能夠 含于口中吮服或吞服，或者加水分散后口服，適用于各類患者服用；具有較高的分散性 和溶出度，在胃、十二指腸中的吸收效果更好，并且同等劑量的本發(fā)明青黛飲片能夠更 好地降低四氯化碳所致小鼠急性肝臟損傷模型動物ALT、AST,為臨床提供了一種新的 用藥選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不 脫離本發(fā)明的上述基本技術思想前提下，還可以作出其它多種形式的修改、替換和變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細 說明。但不應該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上 述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。


圖1空白溶劑HPLC圖譜
圖2靛藍專屬性考察圖譜
圖3靛玉紅專屬性考察圖譜
圖4青黛飲片專屬性考察圖譜
圖5靛藍標準曲線
圖6靛玉紅標準曲線
圖7四氯化碳致小鼠急性肝損傷試驗肝臟HE染色(空白對照組)，100X
圖8四氯化碳致小鼠急性肝損傷試驗肝臟HE染色(模型組)，100X
圖9四氯化碳致小鼠急性肝損傷試驗肝臟HE染色(青黛原劑型組)，100X
圖10四氯化碳致小鼠急性肝損傷試驗肝臟HE染色(本發(fā)明青黛飲片組)，100X
圖11人工胃液HPLC圖譜
圖12胃灌注實驗中靛藍、靛玉紅混合對照品的專屬性考察圖譜
圖13原劑型胃灌注液(灌注前)靛藍、靛玉紅的專屬性考察圖譜
圖14本發(fā)明青黛飲片胃灌注液(灌注前)靛藍、靛玉紅的專屬性考察圖譜
圖15原位灌注實驗中靛藍標準曲線
圖16原位灌注實驗中靛玉紅標準曲線
圖17人工十二指腸液HPLC圖譜
圖18十二指腸灌注實驗中靛藍、靛玉紅混合對照品甲醇溶液專屬性考察圖譜
圖19原劑型十二指腸灌注液(灌注前)靛藍、靛玉紅的專屬性考察圖譜
圖20本發(fā)明青黛飲片十二指腸灌注液(灌注前)靛藍、靛玉紅的專屬性考察圖 譜具體實施方式
實施例1本發(fā)明青黛飲片的制備
取PEG6000 222.25g，青黛(過 200 目)222.25g，混勻，加熱到 85°C，PEG6000 熔融后，于0°C環(huán)境中冷卻30η ι，粉碎，過3號篩，加入30gPVPP，25g HPMC, 0.5g十二烷基硫酸鈉，以50%乙醇為粘合劑濕法制粒，過40目篩，45°C干燥5h，取出，整 粒，壓制成1000片，即得。
本發(fā)明中所有的乙醇均為乙醇水溶液，其百分含量均為體積含量。
實施例2本發(fā)明青黛飲片的制備
取PEG6000 148.16g，青黛(過 200 目)296.34g，混勻，加熱至 PEG6000 熔融 后，驟冷至固化，粉碎，過3號篩，加入19.^gPVPP，16.66g HPMC, 0.3 十二烷基硫酸鈉，以30%乙醇為粘合劑濕法制粒，過40目篩，45°C干燥5h，取出，整粒，壓制成 1000片，即得。
實施例3本發(fā)明青黛飲片的制備
取PEG6000 296.34g，青黛(過 200 目)148.16g，混勻，加熱至 PEG6000 熔融 后，驟冷至固化，粉碎，過3號篩，加入40.01gPVPP，2370.72g HPMC, 3.3 十二烷基硫酸鈉，以95%乙醇為粘合劑濕法制粒，過40目篩，45°C干燥5h，取出，整粒，壓制成 1000片，即得。
實施例4本發(fā)明青黛飲片的制備
取PEG6000 296.34g，青黛(過 200 目)148.16g，混勻，加熱至 PEG6000 熔融 后，驟冷至固化，粉碎，過3號篩，加入40.01g PVPP，59.268g HPMC, 3.34g十二烷基硫酸鈉，以70%乙醇為粘合劑濕法制粒，過40目篩，45°C干燥5h，取出，整粒，壓制成 1000片，即得。
實施例5本發(fā)明青黛飲片制備工藝的考察
1、崩解劑的篩選
實驗方法將青黛分別加入PVPP、CCMC-Na、CMS_Na三種崩解劑，混合均勻，崩解劑含量為片重的6%，以5% PVP乙醇(50% )溶液為粘合劑，濕法制粒(40 目)。60°C烘箱中干燥5個小時，取出，整粒。制成飲片，片劑硬度控制在4Kg · mm2, 使每片含青黛藥粉0.2g，片重0.5g。
崩解時間測定方法將1片飲片放置在20 士 1°C的100ml水中。振搖，計算崩 解時間。
分散均勻性測定方法將崩解后的藥液，過2號篩以測定分散均勻性(《中華 人民共和國藥典》2005版二部附錄X C)。
實驗結果結果見表1，從表1可看出三種崩解劑壓片后均得到外觀平整、 光潔的飲片，且都能在20士 1°C的IOOml水中迅速崩解，，但崩解后未能形成均勻的混懸 液，溶液底部有部分沉淀，崩解快慢為PVPP > CCMC-Na > CMS-Na。所以崩解劑暫定為PVPP。
表1不同崩解劑對飲片分散效果的影響
權利要求
1.一種青黛飲片，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥及輔料制備而成 148.16-296.34 份青黛、148.16-296.34 份聚乙二醇-6000、16.66-2370.72 份親水性載體、0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉、19.99-40.01份崩解劑；其中，所述的崩解劑為羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或二種以上的混合；親 水性載體為聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素。
2.根據(jù)權利要求1所述的青黛飲片，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥及 輔料制備而成148.16-296.34 份青黛、148.16-296.34 份聚乙二醇-6000、16.66-59.268 份親水性載 體、0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉、19.99-40.01份崩解劑；所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮，所述的親水性載體為羥丙基甲基纖維素。
3.根據(jù)權利要求2所述的青黛飲片，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥及 輔料制備而成222.25份青黛、222.25份聚乙二醇-6000、25份羥丙基甲基纖維素、0.5份十二烷基 硫酸鈉、30份交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
4.權利要求1-2任意一項所述的青黛飲片的制備方法，其特征在于它包括如下制 備步驟(1)稱取148.16-296.34青黛和148.16_296.34份聚乙二醇-6000,制備固體分散中間體；(2)將固體分散中間體過篩后，加入16.66-2370.72份親水性載體、19.99_40.01份崩 解劑及0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉，混勻，制粒，過篩，低溫干燥，取出，整粒，壓制 成片，即得。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于它包括如下制備步驟(1)稱取148.16-296.34青黛和148.16_296.34份聚乙二醇-6000,制備固體分散中間體；(2)將固體分散中間體過篩后，加入16.66-59.268份親水性載體、19.99_40.01份崩解 劑及0.33-3.34份十二烷基硫酸鈉，混勻，制粒，過篩，低溫干燥，取出，整粒，壓制成 片，即得。
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于它包括如下制備步驟(1)取222.25份過200目的青黛，222.25份聚乙二醇-6000，混勻，加熱至聚乙二 醇-6000呈熔融狀態(tài)，攪拌，立即置于0°C環(huán)境中驟冷至固化，粉碎，得固體分散中間 體；(2)將固體分散中間體過3號篩，加入25份羥丙基甲基纖維素、0.5份十二烷基硫酸 鈉、30份交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，用30-95% V/V乙醇水溶液濕法制粒，過40目篩，45°C 下干燥，取出，整粒，壓制成片，即得。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的乙醇水溶液的濃度為50% V/V。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種青黛飲片以及該飲片的制備方法。本發(fā)明青黛飲片服用方便，定量可控，具有較高的分散性和溶出度，與青黛傳統(tǒng)飲片相比，本發(fā)明青黛飲片在胃、十二指腸中的吸收效果更好，并且同等劑量的本發(fā)明青黛飲片能夠更好地降低四氯化碳所致小鼠急性肝臟損傷模型動物ALT、AST。
文檔編號A61P31/14GK102018736SQ20101055108
公開日2011年4月20日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權日2010年11月19日
發(fā)明者張廷模, 閔志強 申請人:成都中醫(yī)藥大學