專利名稱：一種曲安奈德眼用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼 用制劑，具體涉及一種治療眼科疾病的含有曲安奈德的眼用 制劑，本發(fā)明還涉及該眼用制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
眼睛是人類心靈的窗戶，是極其敏感的器官。視力不僅關(guān)系著每一個人的學(xué) 習(xí)、工作與生活，而且已成為現(xiàn)代社會及家庭特別關(guān)注的話題。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國 高發(fā)病率的眼科疾病主要是近視、沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變等，眼 科藥物使用率已經(jīng)達(dá)到32%，視疲勞人數(shù)達(dá)1.5億之多，在感覺器官藥品市場上占據(jù)了 70%以上的份額。來自美國的一份研究報告表明在新制劑的帶動下，預(yù)計2010年的 全球眼科用藥市場將達(dá)到150多億美元的規(guī)模。過去三年，我國眼科疾病兩周發(fā)病率為 2.5%左右，每半個月，全國求醫(yī)的眼疾患者就有近300萬人次，隨著人口的增長、現(xiàn)代 化工具的普及和老齡化社會的到來，感覺器官藥品市場有了長足發(fā)展。眼科作為醫(yī)學(xué)中自然形成的獨立體系，治療藥物也具有一定的特殊性，在劑型 方面，基礎(chǔ)性藥物主要由滴眼液和眼膏劑構(gòu)成。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明截至目前，我國研究 開發(fā)獲得生產(chǎn)批文的眼科藥物共有150多個品種，以主營渠道進(jìn)入醫(yī)院市場的藥物已近 90多個，占據(jù)了 80%以上；SFDA頒發(fā)的生產(chǎn)批文已有1400多個，這些產(chǎn)品已成為眼科 市場的中流砥柱。曲安奈德(triamcinolone acetonide, ΤΑ)是一種長效腎上腺糖皮質(zhì)激素，又稱去
炎松、安縮松、康寧克通一 A等，最初主要應(yīng)用于呼吸道及皮膚系統(tǒng)的各種變態(tài)反應(yīng)性 疾病和風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。自20世紀(jì)80年代應(yīng)用于眼科，此后廣泛應(yīng)用于玻璃 體視網(wǎng)膜疾病。TA作為激素的一類，其具有以下主要藥理作用能抑制細(xì)胞免疫，減輕 炎癥及早期毛細(xì)血管的擴(kuò)張，維持毛細(xì)血管的通透性，穩(wěn)定血房水屏障；并且能夠限制 纖維蛋白的滲出，抑制成纖維細(xì)胞分化、色素上皮細(xì)胞的增殖；同時，通過抑制血管外 基質(zhì)的轉(zhuǎn)換而誘導(dǎo)血管上皮細(xì)胞功能改變或死亡，或間接促進(jìn)炎癥細(xì)胞形成抗血管生成 的刺激因子，并阻止巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的移行，抑制肝素、生長因子等，促血管形成 相關(guān)因子的活性，從而防止新生血管的形成。由于曲安奈德的這些特性，臨床常采用曲 安奈德玻璃體腔內(nèi)注射，以控制視網(wǎng)膜、葡萄膜和視神經(jīng)的炎癥，抑制增生性玻璃體視 網(wǎng)膜病變和視舊膜、脈絡(luò)膜、虹膜的新生血管形成，并治療各種病變所致的黃斑水腫。增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是孔源性視網(wǎng) 膜脫離復(fù)位手術(shù)失敗的主要原因，其發(fā)病機(jī)制是視網(wǎng)膜表面和玻璃體后面廣泛纖維增殖 膜收縮、牽拉而引起的視網(wǎng)膜脫離。據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)生率為10%左右。黃斑水 腫是眼科界公認(rèn)的難治性疾病，是指眼底視網(wǎng)膜的對光線最敏感部位黃斑區(qū)發(fā)生炎性反 應(yīng)、液體滲入，形成水腫，造成視力嚴(yán)重下降。是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎等多種眼病的眼部表現(xiàn)。通常由糖尿 病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、白內(nèi)障人工晶體術(shù)后等原因引起，是引起視力減退的 重要原因之一。曲安奈德為其主要的治療藥物。通過專利文庫資料搜索，已有專利《曲安奈德和醋酸阿奈可他注射用制劑》， 專利號為200480026439.6，其公開可注射的曲安奈德或醋酸阿奈可他組合物，這些組 合物特別適用于注射到眼睛的后段中來治療眼科疾病。專利《用于眼部的局部治療、 并優(yōu)選包括有曲安奈德及透明質(zhì)酸的組合物》，專利號200580002777.0，提供了組合物 及使用所述組合物的方法，用于注射至人或動物眼部的后節(jié)。所述組合物包括溶解性較 差的治療劑的小顆粒，所述顆粒促進(jìn)治療劑在眼部視網(wǎng)膜色素上皮形成較濃的治療劑區(qū) 域。所述顆粒通過將治療劑與眼用聚合物成分結(jié)合而形成。所述顆粒的尺寸小于約3000 納米，并且在某些情況下，小于約200納米。組合物的一個實例包括尺寸小于約3000納 米的曲安奈德及透明質(zhì)酸的顆粒。這些發(fā)明專利的制劑給藥方法均為注射眼后節(jié)。本發(fā)明基于曲安奈德這樣的臨床用途，提供一種可局部給藥的眼用制劑，該眼 用制劑具有合適的黏度，生物利用度高，刺激性少等特點，可用于治療眼部疾病及病癥 如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有曲安奈德的滴眼劑組方，該滴眼劑具有合適的黏 度，生物利用度高，對眼部刺激性少等優(yōu)點。本發(fā)明含曲安奈德的滴眼劑主要組成為
a)曲安奈德0.05 0.5%
b)氯化鈉0.1 0.9%
C)羥丙基甲基纖維素 1.0 5.0%
d)聚山梨酯800.05 0.2%
e)乙酸/乙酸鈉緩沖適量，余量為無菌純水。 本發(fā)明含曲安奈德的滴眼劑主要組成優(yōu)選為
a)曲安奈德0.1 0.2%
b)氯化鈉0.4 0.5%
C)羥丙基甲基纖維素 2.0 3.0%
d)聚山梨酯800.1 0.12%
e)乙酸/乙酸鈉緩沖適量，余量為無菌純水。 該滴眼液的PH值為4.5 士0.5.
本發(fā)明滴眼劑中的活性成分為曲安奈德，曲安奈德成分在本發(fā)明滴眼劑中約占 0.05 0.5%，而其優(yōu)選量為0.1 0.2%。除了活性成分外，本發(fā)明滴眼劑中還含有氯化鈉作為離子性補(bǔ)強(qiáng)劑，為使滴眼 劑具有約250 350m0sm的重量摩爾滲透壓，本發(fā)明的滴眼劑中，氯化鈉的合適用量為 0.1 0.9%，優(yōu)選為 0.4 0.5%。本發(fā)明選用羥丙基甲基 纖維素作為調(diào)節(jié)滴眼劑黏度的非離子聚合物，其用量占 滴眼劑總量的1.0 5.0%。優(yōu)選的用量為2.0 3.0%，這個濃度可以保證滴眼劑的黏度達(dá)到約5.0cPa · s左右，可以使滴眼劑達(dá)到更好的療效。聚山梨酯80作為本發(fā)明的非離子表面活性劑，其用量為0.05 0.2%，優(yōu)選為 0.1 0.12%。本發(fā)明的滴 眼劑中還可以包括有防腐劑，所述的防腐劑可以是苯扎溴銨、苯甲 氯銨或乙二銨四乙酸二鈉、乙二銨四乙酸鈣鈉，或其他眼用防腐劑，以及以上防腐劑的 組合。例如選擇苯扎溴銨的適宜濃度為0.001 0.1%，優(yōu)選為0.01 0.02%。本發(fā)明的制劑中還含有0.1 1.5%的硼酸。本發(fā)明滴眼劑的pH值為5 7，最佳為6士0.5.pH值可以通過NaOH/HCl進(jìn)行 調(diào)節(jié)，并以緩沖溶液進(jìn)行緩沖，用于本方明的滴眼劑的緩沖溶液優(yōu)選為乙酸/乙酸鈉組 合。本發(fā)明乙酸的濃度為0.02 0.08%，乙酸鈉的濃度為0.015 0.06%。本發(fā)明制劑中的活性成分曲安奈德在水中極微溶解，可以使用球磨、微流化和 聲處理分級等技術(shù)對其進(jìn)行粉碎，從而使其粒度范圍g 10 μ m，可以避免對眼部造成刺 激或不適。本發(fā)明的滴眼劑中，除上述所包括含量的活性成分和輔助制劑外，剩余部分用 無菌純水補(bǔ)足到100%。本發(fā)明還包括含曲安奈德的滴眼液的制備方法如下
1)取配比量并已滅菌(180°C下2小時)的曲安奈德和聚山梨酯80混勻，加適量無 菌純水，制成混懸液。2)取配比量的氯化鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、苯扎溴銨、乙酸、乙酸鈉、硼酸，
加無菌純水適量溶解。3)取配比量的羥丙基甲基纖維素，加無菌純水適量，加熱溶解。4)將1)與2)混勻，100°C滅菌，再與3)混勻，加無菌純水至需要體積的 90%。5)檢測懸浮液的pH值，根據(jù)需要，用無菌NaOH或HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5 7，用無菌純水稀釋至制定體積即得。本發(fā)明的優(yōu)點在于該滴眼劑具有合適的黏度，生物利用度高，對眼部刺激性 少，可以直接用于眼部等優(yōu)點。
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，這些實施例僅用來說明本發(fā)明， 并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1
曲安奈德IOg
氯化鈉40g
羥丙基甲基纖維素200g
聚山梨酯80IOg
乙酸4.5g
乙酸鈉4.2g
乙二胺四乙酸鈣鈉Ig硼酸60g
苯扎溴銨Ig
無菌純水至IOOOOml
制成1000瓶
(1)取已滅菌(180°C下2小時)的曲安 奈德IOg和聚山梨酯80IOg混勻，加無菌 純水800ml，制成混懸液a ；
(2)取氯化鈉40g、乙二胺四乙酸鈣鈉lg、苯扎溴銨lg、乙酸4.5g、乙酸鈉4.2g、 硼酸60g混合在一起，加無菌純水3500ml溶解得溶液b ；
(3)取羥丙基甲基纖維素200g，加入無菌純水4000ml中，加熱溶解得溶液c；
(4)將a與b混勻，100°C滅菌，再與c混勻，加無菌純水至9000ml；
(5)根據(jù)需要，用無菌NaOH或HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5 7，最后用無菌純水稀 釋至10000ml，分裝到1000個小瓶，得到產(chǎn)品。 實施例2
曲安奈德30g
氯化鈉65g
羥丙基甲基纖維素400g
聚山梨酯8020g
乙酸7g
乙酸鈉5g
乙二胺四乙酸鈣鈉Ig
硼酸80g
苯扎溴銨Ig
無菌純水至10000ml
制成1000瓶
制備方法同實施例1。
實施例3
曲安奈德20g
氯化鈉50g
羥丙基甲基纖維素300g
聚山梨酯8012g
乙酸4g
乙酸鈉3.9g
乙二胺四乙酸鈣鈉Ig
硼酸60g
苯扎溴銨Ig無菌純水至IOOOOml
制成1000瓶
制備方法同實施例1。
實施例4
曲安奈德IOg
氯化鈉43g
羥丙基甲基纖維素200g
聚山梨酯805g
乙酸4g
乙酸鈉3.9g
乙二胺四乙酸鈣鈉Ig
硼酸60g
苯扎溴銨Ig 無菌純水 至10000ml
制成1000瓶
制備方法同實施例1。
實施例5
曲安奈德IOg
氯化鈉43g
羥丙基甲基纖維素200g
聚山梨酯805g
乙酸2g
乙酸鈉1.9g
乙二胺四乙酸鈣鈉Ig
硼酸60g
苯扎溴銨Ig 無菌純水 至10000ml
制成1000瓶
制備方法同實施例1。實驗例1局部用藥刺激性試驗
實驗動物新西蘭兔，體重2.5kg左右，雌雄各半。1.本發(fā)明滴眼劑單次給藥對家兔眼 刺激性試驗
選用體重為2.0 2.5kg家兔8只，分為2組，即本發(fā)明滴眼劑組及空白對照組，每 組4只。試驗前24小時內(nèi)對家兔雙眼進(jìn)行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的動物不能用于試驗。每組每只家兔左、右側(cè)雙眼均給藥。本發(fā)明滴眼劑組動物左、右 眼滴入受試藥滴眼劑各0.1ml，然后輕合眼瞼10秒；空白對照組每只家兔左、右眼滴入 注射用生理鹽水各0.1ml。給藥后1、2、4、24、48和72小時用裂隙對家兔眼部進(jìn)行檢 查，觀察角膜、虹膜有無異常；結(jié)膜有無充血、水腫等現(xiàn)象。結(jié)果顯示單次給藥，家兔均未見眼結(jié)膜、角膜、眼險有充血、水腫等現(xiàn)象， 表明本發(fā)明滴眼劑單次給藥，對兔眼未見有刺激性反應(yīng)。2.本發(fā)明滴 劑多次給藥對家兔眼刺激性試驗
選用體重為2.0 2.5kg家兔8只，分為2組，即本發(fā)明滴眼劑組及空白對照組，每組 4只。試驗前24小時內(nèi)對家兔雙眼進(jìn)行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的 動物不能用于試驗。每組每只家兔左、右側(cè)雙眼均給藥。本發(fā)明滴眼劑組動物左、右眼 滴入受試藥各0.1ml，然后輕合眼瞼10秒；空白對照組每只家兔左、右眼滴入注射用生 理鹽水各0.1ml。每天給藥4次，連續(xù)給藥14天。每天給藥前以及最后一次給藥后1、 2、4、24、48和72小時用裂隙對家兔眼部進(jìn)行檢查，觀察角膜、虹膜有無異常；結(jié)膜有 無充血、水腫等現(xiàn)象。結(jié)果顯示多次給予本發(fā)明滴眼劑進(jìn)行滴眼未見有刺激性反應(yīng)，說明其臨床用 藥方法安全。實驗例2對大白兔細(xì)菌性眼結(jié)膜炎與角膜炎的治療作用 實驗動物新西蘭兔，體重2.5kg左右，雌雄各半。細(xì)菌培養(yǎng)金黃色葡萄球菌、肺炎球菌均由中山醫(yī)科大學(xué)實驗教學(xué)中心提供。 于實驗前3d將上述細(xì)菌接種于瓊脂培養(yǎng)基上，37°C培養(yǎng)18h后，再取適量細(xì)菌接種于普 通液體培養(yǎng)基內(nèi)，37°C繼續(xù)培養(yǎng)24h，實驗前用生理鹽水稀釋菌液到一定濃度，備用。動物模型及給藥方法參照文獻(xiàn)方法建立兔細(xì)菌性結(jié)膜炎和角膜炎模型。向大 白兔眼滴人金黃色葡萄球菌、肺炎球菌各3X10 CFU · ml"1,細(xì)菌滴入量均為30 μ 1/ 目艮，連續(xù)滴2滴。5d后取大白兔眼分泌物作細(xì)菌培養(yǎng)，并編號記錄，將細(xì)菌感染結(jié)果為 陽性的大白兔隨機(jī)分為3組，每組感染細(xì)菌的兔眼數(shù)不少于10只眼，分別給予本發(fā)明滴 眼劑(試驗組)與鹽酸左氧氟沙星滴眼液(對照組)，每日4次，每次2滴，連續(xù)7d，停 藥后繼續(xù)觀察5d，空白組不給予任何藥液。觀察指標(biāo)與結(jié)果于給藥第5、第7天、停藥后第3天取兔眼分泌物進(jìn)行涂驗和 細(xì)菌培養(yǎng)鑒定，由此計算細(xì)菌清除率，清除率=清除1率/感染眼數(shù)。本發(fā)明滴眼劑對 兔眼細(xì)菌感染的清除效果與鹽酸左氧氟沙星滴眼液相當(dāng)，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析(檢驗)，結(jié)果顯 示試驗組和陽性對照組的總清除率無統(tǒng)計學(xué)差異。表1本發(fā)明滴眼劑對兔結(jié)膜細(xì)菌感染的清除作用......................................................................................■■■—jg 驅(qū)芙
權(quán)利要求
1.一種曲安奈德眼用制劑，其特征在于該眼用制劑主要組成的重量百分含量為 曲安奈德 0.05 0.5%氯化鈉0.1 0.9%羥丙基甲基纖維素1.0 5.0% 聚山梨酯80 0.05-0.2% 緩沖溶液適量 余量為無菌純水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種曲安奈德眼用制劑，其特征在于主要組分的重量百分含 量優(yōu)選曲安奈德 0.1 0.2% 氯化鈉0.4 0.5%羥丙基甲基纖維素2.0 3.0% 聚山梨酯80 0.1 0.12% 緩沖溶液適量 余量為無菌純水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種曲安奈德眼用制劑，其特征在于該眼用制劑還含有防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的曲安奈德眼用制劑，其特征在于所述的防腐劑為苯扎溴 銨、苯甲氯銨、乙二銨四乙酸二鈉、乙二銨四乙酸鈣鈉或其他眼用防腐劑，以及這幾種 防腐劑的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的曲安奈德眼用制劑，其特征在于所述的防腐劑優(yōu)選苯扎溴 銨，其濃度為0.001 0.1%，優(yōu)選為0.01 0.02%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲安奈德眼用制劑，其特征在于該眼用制劑還含有0.1 1.5% 的硼酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲安奈德眼用制劑，其特征在于所述的眼用制劑的pH值為 5-7,最佳為6士0.5，pH通過NaOH/HCl調(diào)節(jié)，以緩沖溶液進(jìn)行緩沖。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的曲安奈德眼用制劑，其特征在于所述的緩沖溶液優(yōu)選乙 酸/乙酸鈉組合，乙酸的濃度為0.02 0.08%，乙酸鈉的濃度為0.015 0.06%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲安奈德眼用制劑，其特征在于所述的曲安奈德使用球磨、 微流化和聲處理分級方法進(jìn)行粉碎，其粒度小于等于10 μ m。
10.一種用于制備權(quán)利要求1所述曲安奈德眼用制劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)取上述配比量并已滅菌的曲安奈德和聚山梨酯80混勻，加適量無菌純水，制 成混懸液a ；(2)取配比量的氯化鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、苯扎溴銨、乙酸、乙酸鈉、硼酸，加 無菌純水適量溶解得溶液b;(3)取配比量的羥丙基甲基纖維素，加無菌純水適量，加熱溶解得溶液C;(4)將a與b混勻，100°C滅菌，再與c混勻，加無菌純水至需要體積的90%；(5)檢測懸浮液的pH值，用無菌NaOH或HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5 7，用無菌純水稀釋至 制定體積即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種曲安奈德眼用制劑及其制備方法，該眼用制劑主要組分為曲安奈德0.05～0.5%，氯化鈉0.1～0.9%，羥丙基甲基纖維素1.0～5.0%，聚山梨酯800.05～0.2%，緩沖溶液適量和無菌純水，取已滅菌的曲安奈德和聚山梨酯80混勻，加適量無菌純水，制成混懸液，將氯化鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、苯扎溴銨、乙酸、乙酸鈉、硼酸，加無菌純水適量溶解得溶液，然后將所得的混懸液和溶液混勻，100℃滅菌，滅菌后的溶液和羥丙基甲基纖維素溶液混勻，加無菌純水至液體體積的90%；最后用無菌NaOH或HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5～7，用無菌純水稀釋定容即得眼用制劑，該滴眼劑具有合適的黏度，生物利用度高，對眼部刺激性少等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/58GK102008488SQ20101055724
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者吳智南, 梁福堯, 陳小堅 申請人:廣州固志醫(yī)藥科技有限公司