專利名稱：毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的奎寧環(huán)衍生物、藥物組合物、及其在治療毒蕈堿性乙酰膽堿受體 介導(dǎo)的呼吸道疾病中的用途。
背景技術(shù)：
由外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿通過(guò)與兩種 主要類型的乙酰膽堿受體-煙堿和毒蕈堿性乙酰膽堿受體相互作用而影響多種不同的生 物過(guò)程。毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)屬于具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶聯(lián)受體 的超家族。存在被稱作M1-M5的五種mAChRs亞型，它們各自是不同基因的產(chǎn)物。這五種亞 型中的每一個(gè)都表現(xiàn)出獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)。毒蕈堿性乙酰膽堿受體廣泛分布在脊椎動(dòng)物 器官中，在那里它們介導(dǎo)很多生命機(jī)能。毒蕈堿性受體可以介導(dǎo)抑制性和刺激性作用。例 如，在可見于氣道的平滑肌中，M3 mAChRs介導(dǎo)收縮反應(yīng)。有關(guān)綜述請(qǐng)參見Caulfield(1993 Pharmac. Ther. 58 319-79)。在肺部，mAChRs集中分布在氣管和支氣管的平滑肌、粘膜下腺、以及副交感神經(jīng) 節(jié)中。毒蕈堿性受體密度在副交感神經(jīng)節(jié)中為最高，然后密度從粘膜下腺逐漸降低至氣管 平滑肌，其次是支氣管平滑肌。肺泡中幾乎不存在毒蕈堿性受體。有關(guān)mAChR在肺部的表 達(dá)和功能的綜述請(qǐng)參見 Fryer 和 Jacoby (1998Am J Respir Crit Care Med 158(5,pt 3) S 154-60)。在肺部，有三種mAChRs亞型M^M2和M3HiAChRs被鑒定為是重要的。M3HiAChRs位于 氣道平滑肌，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)肌收縮。對(duì)M3HiAChRs的刺激通過(guò)結(jié)合刺激性G蛋白Gq/11 (Gs)可以 激活酶磷脂酶C，從而釋放出磷脂?；〈糭4，5- 二磷酸酯，導(dǎo)致收縮蛋白被磷酸化。在肺 部粘膜下腺也發(fā)現(xiàn)M3HiAChRs。刺激M3HiAChRs的這個(gè)種群可以引起粘液分泌。M2HiAChRs占?xì)獾榔交∧憠A能受體總量的大約50-80%。盡管對(duì)其精確的功能 尚不清楚，但是已知它們通過(guò)抑制cAMP的產(chǎn)生來(lái)抑制氣道平滑肌的兒茶酚胺能舒張。神 經(jīng)元M2HiAChRs位于神經(jīng)節(jié)后副交感神經(jīng)。在正常的生理?xiàng)l件下，神經(jīng)元M2HiAChRs可以 緊密地控制從副交感神經(jīng)中釋出乙酰膽堿。另外還證實(shí)在某些物種肺部的交感神經(jīng)上 存在抑制性M2mAChRs。這些受體抑制去甲腎上腺素的釋放，從而減少對(duì)肺部的交感輸入 (sympatheticinput)0在肺部副交感神經(jīng)節(jié)可以發(fā)現(xiàn)M1HiAChRs,在那里它們具有加強(qiáng)神經(jīng)傳遞的功能。 另外還發(fā)現(xiàn)這些受體位于外周肺實(shí)質(zhì)，但是它們?cè)谕庵芊螌?shí)質(zhì)中的功能尚不清楚。在肺部毒蕈堿性乙酰膽堿受體功能障礙表現(xiàn)為各種不同的病理生理狀態(tài)。具體地 說(shuō)，在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中，炎性病癥導(dǎo)致對(duì)于供應(yīng)肺部平滑肌的副交感神經(jīng) 的抑制性M2毒蕈堿性乙酰膽堿自身受體功能降低，使得在刺激迷走神經(jīng)(vagal nerve)之 后，乙酰膽堿的釋出增加(Fryer等人.1999 Life Sci 64(6-7)449-55)。上述mAChR功能障礙導(dǎo)致由增加對(duì)M3HiAChRs的刺激而介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性和高應(yīng)答性。因此，這證明有效 的mAChR拮抗劑可用作這些由mAChR介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的治療劑。COPD作為一個(gè)并不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)語(yǔ)，其包括多種進(jìn)行性健康問(wèn)題，包括慢性支氣管炎、 慢性細(xì)支氣管炎和肺氣腫，并且它是全球死亡率和發(fā)病率的主要原因。吸煙是COPD惡化的 主要危險(xiǎn)因素；僅在美國(guó)就有接近50百萬(wàn)人口吸煙，并且估計(jì)每天有3，000人染上這種陋 習(xí)。因此，預(yù)期COPD到2020年可以名列全球健康負(fù)擔(dān)中的前五位。吸入抗膽堿能藥物治 療目前被認(rèn)為是COPD —線治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”(Pauwels等人.2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 1256-1276)。盡管有大量的證據(jù)支持使用抗膽堿能藥來(lái)治療氣道反應(yīng)過(guò)度疾病，但是在臨床中 目前仍然僅有相對(duì)很少的抗膽堿能化合物可用于肺部適應(yīng)癥。更具體地說(shuō)，在美國(guó)目前只 有異丙托溴銨( Atrovent◎；和Combivent◎,與沙丁胺醇聯(lián)用)被作為吸入抗膽堿能藥上 市，用于治療氣道反應(yīng)過(guò)度疾病。盡管該化合物是有效的抗毒蕈堿性劑，但是其作用時(shí)間 短，因而為了緩解COPD患者，必須每天服用多達(dá)四次。在歐洲和亞洲，長(zhǎng)效抗膽堿能藥噻托 溴銨(Spiriva )最近被獲得許可，然而目前在美國(guó)不能獲得該產(chǎn)品。因此，仍然存在對(duì)新化 合物的需求，該化合物能夠在mAChRs引起阻斷，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，并且它們可以每天給藥 一次以治療氣道反應(yīng)過(guò)度疾病例如哮喘和C0PD。

由于mAChRs廣泛分布在整個(gè)身體內(nèi)，因此能對(duì)呼吸道定位和/或局部地施用抗膽 堿能藥是尤其有利的，這是因?yàn)檫@樣可以使用更低劑量的藥物。此外，如果能夠設(shè)計(jì)出具有 較長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間、特別是滯留在受體上或者肺部中的局部活性藥物，還可以避免因全身 性使用膽堿能藥而引起的不良副作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療由毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChR)介導(dǎo)的其中乙酰膽堿與 mAChR結(jié)合的疾病的方法，所述方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及在有該需要的哺乳動(dòng)物中抑制乙酰膽堿與其受體結(jié)合的方法，所述 方法包括向前述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還提供了新穎的式(I)化合物、以及含有式(I)化合物、和藥用載體或稀釋 劑的藥物組合物。用于本發(fā)明中的式(I)化合物如下述結(jié)構(gòu)所示
權(quán)利要求
1.如下所示的式(I)化合物
2.
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自1-(2-{[(3_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-(2_{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮馀二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_{羥基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1_氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-{3-[(3_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_{羥基[雙(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2_ [(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[雙(3-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-{3-[(3_氯苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮翰二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮If 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物l-{3-[(4-溴苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鐓二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4-[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮馀二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物1-{3-[(4_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_{羥基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_{羥基[雙(4-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1_氮鍺二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[3-(2-萘氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙基]-1-氮 錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(2-萘基甲基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_[雙(3-氟苯基)(羥基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛 烷溴化物4_ [羥基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_(羥基{雙[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮 錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-{3-[(4-硝基苯基)氧基]丙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-{3-[(2_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基 (二苯基)甲基]-1-{3-[(3-硝基苯基)氧基]丙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4-[羥基(二苯基)甲基]-l-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1_氮镥二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-l-[(5-硝基-2-呋喃基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-1-氮鐓二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物1-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{3-[(2-甲基苯基)氧基]丙基}-1_氮餚二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(苯基甲基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)-1_氮镥二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{3-[(苯基甲基)氧基]丙基}-1_氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[4-(苯氧基)丁基]-1-氮績(jī)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-(1，3_ 二氧雜環(huán)戊-2-基甲基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮銪二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-{3-[(2-羥基苯基)氧基]丙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-己基_4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物 4_ [羥基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-[3-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}氧基)丙基]-1-氮 鐓..壞[2. 2. 2]辛烷溴化物1-[(3_溴苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二-2-萘基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[2-(甲氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_(羥基{雙[4-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮 餘..壞[2. 2. 2]辛烷溴化物1-{3-[(4-氰基苯基)氧基]丙基}-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鐓二環(huán)[2.2. 2] 辛烷溴化物1-[2-(1_苯并呋喃-2-基)-2_氧代乙基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1- M繳..壞 [2. 2. 2]辛烷溴化物1-[2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)乙基]-4-[羥基(二苯基)甲 基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛 烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1_氮镎二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-壬基-1-氮馀二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_ [羥基(二-2-萘基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-[(4_氟苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-[(4_溴苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-[(2_氟苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-(5-己烯-1-基)-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-(3_環(huán)己基丙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1-氮鏞二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-[2-(1，3_ 二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]_4_[羥基(二苯基)甲 基]-1-氮翰二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-(2-苯基乙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-乙基_4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[ (4-甲基苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1- 丁基_4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-l-[2-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)乙基]-1-氮鏞二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_(羥基{M [4-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷溴化物1-[3-(3-聯(lián)苯氧基)丙基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1_[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1-氮 錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-丙基-1-氮錫V二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物l-{3-[(2-溴苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鐓二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-[(3_氟苯基) 甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-[(3，4_ 二氯苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-[(2_氟-3-甲基苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{4-[(苯基甲基)氧基]丁基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-[(4_氰基苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_(羥基IM [3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷溴化物1-(3_{[3-( 二乙基氨基)苯基]氧基}丙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-(2-丙烯-1-基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-{[4-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]甲基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(3-苯基丙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-[2-({[2-(苯氧基)-3_吡啶基]羰基}氨基)乙基]-1-氮 錯(cuò)..壞[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二-2-噻吩基)甲基]-l-(2-苯基乙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-(3-溴丙基)-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò).二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-l-(2-羥基乙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-[(3_氰基苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-[2-({[(2，4_二氯苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮 錯(cuò)，..壞[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-(4-戊烯-1-基)-1_氮鏞二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 1-{2-[(2，4_二溴苯基)氧基]乙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷溴化物1-[(2，4_ 二氟苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4-[羥基(二苯基)甲基]-1-[3-(甲氧基)丙基]_1-氮1錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-l-[3-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}氧基)丙基]-1-氮 錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物[1-(2_氨基乙基) -1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛-4-基](二苯基)甲醇三氟乙酸鹽 4_[羥基(二-2-噻吩基)甲基]-l-(3-苯基丙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物 4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1_氮镥二環(huán)[2.2.2]辛 烷溴化物1-[(2，3_ 二氟苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-[2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代乙基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[2-氧代-2-(4-戊基苯基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷溴化物1-(2-{[(2，4-二氯苯基)羰基]氨基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(3-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-[(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4_哌啶基)甲基]-1-氮 鍺..壞[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-[2-(2-萘基)-2_氧代乙基]-1-氮馀二環(huán)[2.2.2]辛 烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[ (4-硝基苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1- 丁基_4-[羥基(二 -3-噻吩基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基)甲基]-l-(2-氧代-2-苯基乙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-[(3，4_ 二氟苯基)甲基]-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鐓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴 化物；和1_(環(huán)丙基甲基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮,錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。 4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由下列組成 用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括1-(2-{[(3_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鏞二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_{羥基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物 1-(2-{[(4_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1_氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-{3-[(3_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_{羥基[雙(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2_ [(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{3-[(甲磺?；?氨基]丙基}-1_氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[雙(3-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮If 二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-{3-[(3_氯苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮镎二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-{3-[(4_溴苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛 烷溴化物1-{3-[(4_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1_氮镥二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4-[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1_氮銪二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4_{羥基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_{羥基[雙(4-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}丙基)-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[3-(2-萘氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化 物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)乙基]-1-氮 錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-(2-萘基甲基)-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4-[雙(3-氟苯基)(羥基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物4_[羥基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[2-(苯氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_(羥基{雙[3-(甲氧基)苯基]}甲基)-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮 錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-{3-[(4-硝基苯基)氧基]丙基}-1_氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物；和1-{3-[(2_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物。
4.
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其選自用于本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物包括1-(2-{[(3_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鍺二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-(2_{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮輸二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鉻二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_{羥 基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮If 二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮輸二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1_氮镎二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-{3-[(3_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_{羥基[雙(4-甲基苯基)]甲基}-1-{2_ [(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{3-[(甲磺?；?氨基]丙基}-1_氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[雙(3-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-{3-[(3_氯苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二-2-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮餚二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物1-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[羥基(二苯基)甲基]-1-氮輸二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-{3-[(4_溴苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮镥二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4-[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮鏞二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷溴化物1-{3-[(4_氟苯基)氧基]丙基}-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(1-甲基-1-苯基乙基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物4_ [羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(2-萘基甲基)氧基]乙基}-1_氮鏞二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物4_ [羥基(二-3-噻吩基)甲基]-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷 溴化物4-[羥基(二苯基)甲基]-1- [2-(苯氧基)乙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物；禾口4_{羥基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-[3-(苯氧基)丙基]-1-氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其選自用于本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物包括1-(2-{[(3_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鎮(zhèn)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮銪二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物1-(2_{[(4-溴苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮鍺二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_[雙(4-氟苯基)(羥基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鏡二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物4_{羥基[雙(3-甲基苯基)]甲基}-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鎮(zhèn)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物1-(2-{[(4_氟苯基)甲基]氧基}乙基)-4_[羥基(二苯基)甲基]-1-氮錯(cuò)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷溴化物；和4_[羥基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基羰基)氧基]乙基}-1_氮錯(cuò)二環(huán)[2.2.2] 辛烷溴化物。
7.用于治療毒蕈堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1 的化合物及其可藥用載體。
8.抑制需要的哺乳動(dòng)物中乙酰膽堿與其受體結(jié)合的方法，所述方法包括給藥安全和有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
9.治療由毒蕈堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的其中乙酰膽堿與所述受體結(jié)合的疾病的方法， 所述方法包括給藥安全和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病選自慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、 慢性呼吸阻塞、肺纖維化、肺氣腫以及變應(yīng)性鼻炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中通過(guò)經(jīng)口或鼻吸入給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中給藥是通過(guò)選自貯庫(kù)干粉吸入器、多-劑量干粉吸入 器或或計(jì)量劑量吸入器的藥劑分配器進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明提供了毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗劑和使用它們的方法。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102040602SQ201010558078
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月27日
發(fā)明者克里斯托弗·E·尼普, 布倫特·W·麥克利蘭, 德雷馬尼·I·萊恩, 索尼亞·M·托馬斯, 邁克爾·R·帕洛維奇 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司