專利名稱：含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地涉及含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物及其制 備方法。本發(fā)明的藥物組合物可配制成干混懸劑，具有口服時無苦味，且藥物的釋放不受影 響的優(yōu)點。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素?？诜笤隗w內(nèi)迅速被水解為有 抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬(糞鏈球菌除外)、ΙΜ:球 菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、ffi直奈瑟菌有很強(qiáng)的抗菌活性， 尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌 活性明顯。對細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣原 體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。雖然鹽酸頭孢他美酯的抗菌性很好，但是它微臭，并且味極苦，在甲醇中極易溶 解，在乙醇中易溶，在水或乙醚中幾乎不溶，是具有很強(qiáng)異味及苦味的藥物。藥物味道是影響病人服藥順應(yīng)性的重要因素，現(xiàn)階段有些藥物如克拉霉素、鹽酸 頭孢他美酯做成干混懸劑(特別是兒童劑型)存在味極苦，難以服用，甚至嘔吐現(xiàn)象產(chǎn)生， 使藥物治療方案無法實施，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的使用，所以對于任何制劑處方，特別是對于兒科 用藥，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)口味優(yōu)良的產(chǎn)品。要改善鹽酸頭孢他美酯干混懸劑的口感，通常采用掩味技術(shù)?，F(xiàn)階段關(guān)于口服藥 物的掩味技術(shù)，常有粉末包衣、離子交換法、固體分散體法、包合法、噴霧干燥包衣、做成藥 物復(fù)合物、藥物微囊化等。然而，現(xiàn)有的掩味工藝尚無法制備口感令人滿意的鹽酸頭孢他美 酯干混懸劑。鹽酸頭孢他美酯的常見干混懸劑規(guī)格為250mg和125mg兩種規(guī)格(按鹽酸頭孢他 美酯計，相當(dāng)于頭孢他美181. 3mg和90. 65mg)。主藥占成分很大，對掩味技術(shù)要求很高。此外，作為抗生素，一般要求鹽酸頭孢他美酯的先期釋放要快。然而，掩味通常導(dǎo) 致延緩藥物的釋放或?qū)е滤幬锊会尫呕蚝苌籴尫拧Ｒ虼搜谖杜c保持藥物釋放是相矛盾的。目前尚沒有克服苦味的鹽酸頭孢他美酯產(chǎn)品，使其臨床使用受到極大限制。如不 解決苦味問題，該產(chǎn)品只能提早退出市場。綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)既不影響藥物釋放、又能夠有效掩味的工藝，以便 能夠生產(chǎn)(尤其是大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn))服用時無苦味，且藥物的釋放不受影響的鹽酸頭孢 他美酯產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種服用時無苦味，且藥物的釋放不受影響的含有頭孢類 抗生素的一系列藥物固體組合物。本發(fā)明的再一個目的是提供所述藥物固體組合物的制備方法。
在本發(fā)明的第一方面提供了一種固體藥物組合物，它包含以下組分(a)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的頭孢類抗生素的藥物活 性成分；(b)占組合物總重量的5-50重量％，優(yōu)選是7-30重量％的掩味劑，它選自季胺基 甲基丙烯酸酯共聚物，優(yōu)選的是優(yōu)選的掩味劑是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的吸附劑；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％ ；所述的頭孢類抗生素的藥物活性成分選自鹽酸頭孢他美酯、頭孢拉定、頭孢泊肟 酯、頭孢氨芐；所述的吸附劑選自淀粉，羥丙基纖維素，蔗糖，微晶纖維素，或它們的組合。所述的固體藥物組合物還可任選地包含一種或多種選自下列的組分(d)選自滑石粉、微粉硅膠或其組合的抗粘劑，其含量為組合物總重量的0. 7-20 重量％，優(yōu)選的是0. 8-10重量％ ；(e)選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，其含 量為組合物總重量的0. 9-20重量％，優(yōu)選的是1-10重量％ ；(f)選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，其含量為組合物總重量的 0. 45-25重量％，優(yōu)選是3-15重量％ ；(g)選自甜味劑、粘合劑、芳香劑、著色劑或其組合的其它組分，其含量為組合物總 重量的40-85重量％，優(yōu)選的是50-80重量％ ；所述的甜味劑優(yōu)選地選自阿斯巴甜、環(huán)拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其 組合，其含量為組分(b)干重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；所述的芳香劑優(yōu)選地為桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合，其含量 為組分(b)干重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；所述的粘合劑優(yōu)選地選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、淀粉、季胺甲基丙 烯酸酯共聚物A型(RLPO)、或其組合，其含量為組分(b)干重的1 4重量％，較佳地為1
3重量％ ；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。本發(fā)明另一方面提供一種固體藥物組合物，它包含(i)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的鹽酸頭孢他美酯；(ii)占組合物總重量的5-50重量％，優(yōu)選是7-30重量％的季胺基甲基丙烯酸酯 共聚物A型；(iii)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的微晶纖維素；(iv)滑石粉，其含量為組合物總重量的0. 7-20重量％，優(yōu)選的是0. 8-10重量％ ；(ν)檸檬酸三乙酯，其含量為組合物總重量的0.9-20重量％，優(yōu)選的是1-10重
量％ ；(vi)選自阿斯巴甜、環(huán)拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其組合的甜味劑，其 含量為組分(ii)干重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；(vii)選自桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合的芳香劑，其含量為 組分(ii)干重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；
(viii)淀粉，其含量為組分(ii)干重的1 4重量％，較佳地為1 3重量％ ；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。在一個技術(shù)方案中，本發(fā)明所述的固體藥物組合物為顆?；蛭⑼栊问剑鏊幬?顆?；蛭⑼璧闹辽?5%的顆?；蛭⑼璧牧綖?0-120目，更佳地為30-100目，最好為 60-80 目，或者 80-100 目。本發(fā)明的再一方面提供一種包衣的藥物顆?；虬碌乃幬镂⑼?，它包括上述的顆 ?；蛭⑼?，以及顆粒或微丸的包衣層；其中，所述的包衣層使所述顆?；蛭⑼璧闹亓吭黾?-82重量％，優(yōu)選的是增加 11-50 重量 ％，所述的包衣層是用組分如下的包衣液形成的掩味劑，含量為所述顆粒或微丸總重量的5-50重量％，優(yōu)選的是7-30重量％，它 選自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，優(yōu)選的是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體；選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，含量為所述掩味劑重量的 10-50 重量 ％ ；選自滑石粉、微粉硅膠或其組合的抗粘劑，含量為所述掩味劑重量的15-40重
量％ ；選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，含量為所 述掩味劑重量的20-50重量％。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的一系列固體藥物組合物是干混懸劑。本發(fā)明的再一方面提供了本發(fā)明固體藥物組合物的制備方法，所述的固體藥物組 合物包含(a)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的頭孢類抗生素的藥物 活性成分；(b)占組合物總重量的5-50重量％，優(yōu)選是7-30重量％的掩味劑，它選自季胺 基甲基丙烯酸酯共聚物，優(yōu)選的是優(yōu)選的掩味劑是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)占 組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的吸附劑；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％ ；所述的方法包括使所述的藥物活性組分(a)、掩味劑(b)和吸附劑(C)進(jìn)行混合， 得到所述的本發(fā)明固體藥物組合物。本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明的顆粒或微丸的制備方法，所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分粉碎，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組 分在選自無水乙醇、水或其組合中的溶液中制成軟材；(B)將步驟(A)得到的軟材制粒；(C)過20目篩，干燥后，再過150目，得到所需的顆?；蛭⑼?。本發(fā)明的再一方面提供本發(fā)明的包衣的藥物顆粒或包衣的藥物微丸的制備方法， 所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分粉碎，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組 分在選自無水乙醇、水或其組合中的溶液中制成軟材；(B)將步驟㈧得到的軟材制粒；(C)過20目篩，干燥后，再過150目，得到所需的顆粒或微丸；(D)制備包衣溶液使所述的疏水劑、所述的抗粘劑和少量水進(jìn)行混合，再加入所述的增塑劑，攪拌后加到所述的掩味劑季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(RL30D) 中，攪拌后得到包衣溶液；(E)用步驟⑶對步驟(C)得到的顆?；蛭⑼柽M(jìn)行包衣；(F)任選地在45_50°C下進(jìn)行固化干燥，過20-150目篩。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具 體描述的各技術(shù)特征可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再
--累述。
具體實施例方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，篩選了大量材料，從而首次制備了服用時無苦 味，且藥物的釋放不受影響的鹽酸頭孢他美酯產(chǎn)品，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明的掩味顆?！薄ⅰ把谖兜乃幬镱w?！焙汀把谖额w?！笨苫Q 使用，都指經(jīng)過本發(fā)明掩味技術(shù)處理后形成的顆粒，在所述掩味顆粒中原藥物粉末或顆粒 的不良口感或味道被掩蓋或基本掩蓋。掩味顆粒包括包衣的和/或未包衣的顆粒。如本文所用，當(dāng)使用術(shù)語“基本掩蓋”時，一般指與未經(jīng)掩味處理的藥物活性成分 相比，包衣或未包衣的掩味顆粒在1分鐘內(nèi)的藥物溶出度小于或等于對照顆粒的5%、4%、 3%、2%、1%或更低。
權(quán)利要求
1.一種固體藥物組合物，其特征在于，它包含以下組分(a)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的頭孢類抗生素的藥物活性成分；(b)占組合物總重量的5-50重量％，優(yōu)選是7-30重量％的掩味劑，它選自季胺基甲基 丙烯酸酯共聚物，優(yōu)選的是優(yōu)選的掩味劑是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的吸附劑； 條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％ ；所述的頭孢類抗生素的藥物活性成分選自鹽酸頭孢他美酯、頭孢拉定、頭孢泊肟酯或 頭孢氨芐；所述的吸附劑選自淀粉，羥丙基纖維素，蔗糖，微晶纖維素，或它們的組合。
2.如權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其特征在于，它還包含一種或多種選自下列 的組分(d)選自滑石粉、微粉硅膠或其組合的抗粘劑，其含量為組合物總重量的0.7-20重 量％，優(yōu)選的是0. 8-10重量％ ；(e)選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，其含量為 組合物總重量的0. 9-20重量％，優(yōu)選的是1-10重量％ ；(f)選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，其含量為組合物總重量的 0. 45-25重量％，優(yōu)選的是3-15重量％ ；(g)選自甜味劑、粘合劑、芳香劑、著色劑或其組合的其它組分，其含量為組合物總重量 的40-85重量％，優(yōu)選的是50-80重量％ ；所述的甜味劑優(yōu)選地選自阿斯巴甜、環(huán)拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其組合， 其含量為組分(b)干重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；所述的芳香劑優(yōu)選地為桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合，其含量為組 分(b)干重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；所述的粘合劑優(yōu)選地選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、淀粉、季胺甲基丙烯酸 酯共聚物A型(RLPO)、或其組合，其含量為組分(b)干重的1 4重量％，較佳地為1 3 重量％ ；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。
3.如權(quán)利要求2所述的固體藥物組合物，它包含(i)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的鹽酸頭孢他美酯； ( )占組合物總重量的5-50重量％，優(yōu)選是7-30重量％的季胺基甲基丙烯酸酯共聚 物A型；(iii)占組合物總重量的1-30重量％，優(yōu)選是5-15重量％的微晶纖維素；(iv)滑石粉，其含量為組合物總重量的0.7-20重量％，優(yōu)選的是0. 8-10重量％ ； (ν)檸檬酸三乙酯，其含量為組合物總重量的0. 9-20重量％，優(yōu)選的是1-10重量％ ；(vi)選自阿斯巴甜、環(huán)拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其組合的甜味劑，其含量 為組分(ii)干重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；(vii)選自桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合的芳香劑，其含量為組分 (ii)干重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；(viii)淀粉，其含量為組分(ii)干重的1 4重量％，較佳地為1 3重量％；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述的固體藥物組合物 為顆?；蛭⑼栊问?，所述藥物顆?；蛭⑼璧闹辽?5%的顆?；蛭⑼璧牧綖?0-120目，更 佳地為30-100目。
5.一種包衣的藥物顆粒或包衣的藥物微丸，其特征在于，它包括權(quán)利要求4所述的固 體藥物組合物以及包裹所述固體藥物組合物的包衣層；其中，所述的包衣層使所述固體藥物組合物重量增加的8-82重量％，優(yōu)選的是11-50重量％，所述的包衣層是用由下列組分構(gòu)成的包衣液形成的掩味劑，含量為所述固體藥物組合物總重量的5-50重量％，優(yōu)選的是7-30重量％，它 選自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，優(yōu)選的是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體； 選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，含量為所述掩味劑重量的10-50重量％ ；選自滑石粉、微粉硅膠或其組合的抗粘劑，含量為所述掩味劑重量的15-40重量％ ； 選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，含量為所述掩 味劑重量的20-50重量％。
6.如權(quán)利要求4所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述的固體藥物組合物是干混 懸劑。
7.如權(quán)利要求5所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述的固體藥物組合物是干混 懸劑。
8.如權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括使 組分(a)、(b)和(c)進(jìn)行混合，得到權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物。
9.如權(quán)利要求4所述的固體藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分粉碎，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組分在 選自無水乙醇、水或其組合中的溶液中制成軟材；(B)將步驟(A)得到的軟材制粒；(C)過20目篩，干燥后，再過150目，得到所需的顆?；蛭⑼琛?br> 10.如權(quán)利要求5所述的包衣的藥物顆?；虬碌乃幬镂⑼璧闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟?， 所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組分在選自 無水乙醇、水或其組合中的溶液中制成軟材；(B)將步驟(A)得到的軟材制粒；(C)過20目篩，干燥后，再過150目，得到所需的顆?；蛭⑼?；優(yōu)選地對所得的顆粒或 微丸進(jìn)行烘干；(D)制備包衣溶液使所述的疏水劑、所述的抗粘劑和少量水進(jìn)行混合，再加入所述的 增塑劑，攪拌后加到所述的掩味劑季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(RL30D)中，攪 拌后得到包衣溶液；(E)用步驟(D)對步驟(C)得到的顆?；蛭⑼柽M(jìn)行包衣；(F)任選地在45-50°C下進(jìn)行固化干燥，過20-150目篩。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物，它含有藥物活性成分、作為掩味劑的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、吸附劑，任選地還含有選自抗粘劑、增塑劑、疏水劑、芳香劑、甜味劑等組分中的一種或多種，所述的固體組合物可為顆?；蛭⑼栊问剑铱杀话谖秳?、增塑劑、疏水劑、抗粘劑等組分的包衣物質(zhì)進(jìn)行包衣。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述產(chǎn)品的制備方法。本發(fā)明的藥物顆粒具有口服時無苦味，且藥物的釋放不受影響的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/16GK102106810SQ20101056155
公開日2011年6月29日 申請日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月25日
發(fā)明者俞建生, 宋逸婷, 張 育, 林政 , 林誼, 沈斌彬, 賀燕娜, 阮霞琴, 韓海嶺 申請人:浙江震元制藥有限公司