專利名稱：一種脈血康腸溶片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脈血康腸溶片劑及其制備方法，屬于藥物制劑的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
當(dāng)今心血管疾病已成為危害人類健康的頭號(hào)大敵，水蛭自古以來就是防栓抗凝 逐瘀之良藥，其中主要有效成分為天然水蛭素，由于其來源有限，使其不能廣泛應(yīng)用。 自從1986年重組水蛭素問世以來，開始了大規(guī)模的臨床應(yīng)用研究，可用于抗凝抗栓，治 療不穩(wěn)定性心絞痛，急性心肌梗塞，血管成形術(shù)后血栓形成，血液透析，體外循環(huán)，彌 散性血管內(nèi)凝血等等，其效果明顯優(yōu)于肝素等，而又無肝素誘導(dǎo)的血小板減小癥和血栓 復(fù)形成、腎衰等后遺癥。水蛭素又無毒性，無明顯抗原性，在合理劑量內(nèi)，沒有引起出 血的危險(xiǎn)，因此它將成為防治血栓類疾病的新一類藥物，具有很大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效 益。脈血康中藥制劑是以中藥水蛭為原料加工制成的，目前臨床上是現(xiàn)在知道的最強(qiáng)的 凝血酶特異性抑制劑，由于該中藥制劑是由活體動(dòng)物水蛭為原料經(jīng)加工制成，所以目前 臨床上是以膠囊劑為主，由于其有效成分為大量的氨基酸組成，所以膠囊劑的穩(wěn)定性是 需要解決的問題。專利號(hào)為200410049773.5的發(fā)明專利(名稱為“一種以水蛭粉為單 一活性成分的活血通脈薄膜包衣片劑”)，公開了一種以水蛭粉為原料的薄膜衣片的制備 方法專利，而現(xiàn)代藥理研究表明，我們已經(jīng)知道水蛭素并非是一種純凈物，而是一個(gè)具 有同源結(jié)構(gòu)的多肽化合物家族，至少有這一家族中至少有3種分子，而其中的水蛭素可 以與凝血酶以非共價(jià)的形式緊密結(jié)合成可逆復(fù)合物，從而阻止凝血酶催化的止血反應(yīng)及 凝血酶誘導(dǎo)的血小板激活反應(yīng)，達(dá)到抗凝血的目的，正是由于多肽結(jié)構(gòu)的影響，通過胃 吸收，胃液破壞其抗凝血酶的活性物質(zhì)，大大的影響其抗凝血的活性，所以其薄膜衣片 臨床上是不現(xiàn)實(shí)的。所以，為臨床提供一種穩(wěn)定性好、療效可靠的脈血康片劑是具有十 分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種穩(wěn)定性好、療效可靠的脈血康腸溶片劑。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的該制劑是以以下組份組成水蛭粉為螞蝗、水蛭、柳葉螞蝗、菲牛蛭、鼻蛭、 日本山蛭、森林山蛭藥材的一種或/和幾種加工成的細(xì)粉；黏合劑為低取代羥丙基纖維 素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或/和幾種；崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或/和幾種；填充劑糊精、淀粉、蔗糖、微晶 纖維素中的一種或/和幾種；潤滑劑硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠中的一種或/和幾種； 腸溶包衣材料為CAP類、II號(hào)或者/和III丙烯酸樹脂。上述制劑選用以下原、輔料，水蛭粉為水蛭藥材直接加工成的細(xì)粉；黏合劑為 低取代羥丙基纖維素或/和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑為交聯(lián)聚維酮或/和低取代羥丙基 纖維素；填充劑為淀粉或/和微晶纖維素；潤滑劑為微粉硅膠或/和滑石粉；腸溶包衣材料為II號(hào)或者/和III丙烯酸樹脂。上述制劑選用以下重量配比的原、輔料組成水蛭粉200-300份，聚乙烯基吡 咯烷酮5-15份，交聯(lián)聚維酮5-15份，淀粉50-100份，滑石粉0.5-5份，II號(hào)和III丙烯酸 樹脂0.5-2份。上述制劑以以下重量配比的原、輔料通過常規(guī)工藝制成，水蛭粉250份、聚乙 烯基吡咯烷酮10份、交聯(lián)聚維酮10份、淀粉75份、滑石粉4份、II號(hào)和III丙烯酸樹脂 1份。上述的制劑其制備方法為取活體螞蝗、水蛭或者/和柳葉螞蝗洗凈泥沙，于 低溫冷凍，組織搗碎機(jī)制勻漿，低溫干燥，滅菌、粉碎成細(xì)粉，取水蛭粉加入填充劑、 崩解劑混合后加入黏合劑混合制粒、低溫干燥、整粒，加入潤滑劑總混壓片，選用腸溶 包衣材料包衣即得；上述制劑采用以下方法制成，取活體水蛭洗凈泥沙，于-5 -15°c低溫冷凍， 組織搗碎機(jī)制勻漿，50°C低溫干燥，滅菌、粉碎成100目細(xì)粉，取水蛭粉250g，加入淀 粉75g、交聯(lián)聚維酮-XLlO混合后，加入5%的聚乙烯吡咯烷酮k90的95%乙醇溶液混合 制粒、50°C以下低溫干燥、整粒，加入滑石粉3g總混壓片，用6%的II號(hào)丙稀酸樹脂乙 醇溶液80ml和2丙稀酸樹脂乙醇溶液20ml混合；再加入5%的羥丙甲纖維素為增塑 劑，2%的吐溫-80作為表面活性劑充分混勻后作為腸溶包衣液包衣，即得。工藝成型性研究1、儀器與試藥ZRS24型智能崩解儀(天津大學(xué)無線電廠產(chǎn)品)；78X22型片劑四用測定儀(上 海黃海藥檢儀器廠產(chǎn)品)；ZP219型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械公司產(chǎn)品)； 10萬分之一 BP211D型電子天平(Sartoricms公司產(chǎn)品)；水蛭粉為貴州信邦藥物研究所制 成；交聯(lián)PVP、淀粉、PVP-K90、滑石粉和硬脂酸鎂等輔料均為醫(yī)用級(jí)；乙醇等試劑均 為分析純。2、方法與結(jié)果2.1水蛭粉的制備因水蛭有效成分的復(fù)雜性和不穩(wěn)定性，因此其活體的加工對(duì)藥物有效性和穩(wěn)定 性有著直接的影響，故采用_5 -15°C冷凍，組織搗碎機(jī)制勻漿，50°C以下低溫干燥， 滅菌、粉碎成細(xì)粉。從而保證抗凝血酶的活性。2.2片劑的制備2.2.1輔料篩選由于片劑常用賦形劑多為潤濕劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑，但 是如何合理選擇才能達(dá)到片劑的成型但又不影響藥物的療效是片劑研究的重點(diǎn)，水蛭粉 為動(dòng)物活體經(jīng)加工成的全動(dòng)物粉末，它的性質(zhì)不同于中藥提取物的浸膏，所以其片劑成 型具有一定的難度，黏合劑用量太大會(huì)影響其崩解，所以合理選擇黏合劑、崩解劑、填 充劑是制劑成型的關(guān)鍵。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1，PVP、交聯(lián)PVP、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂 和微粉硅膠對(duì)抗凝血酶效果含量測定無影響。表1片劑賦形劑的選擇_ 賦形劑種類輔料種類
_黏合劑 低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮填充劑 糊精、淀粉、蔗糖、微晶纖維素崩解劑 交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素_結(jié)論根據(jù)以上常用的片劑賦形劑進(jìn)行片劑成型研究，結(jié)果表明，黏合劑的對(duì)片劑成型結(jié)果聚乙烯基吡咯烷酮成型效果較好，其中優(yōu)選聚乙烯基吡咯烷酮K90系列； 其次為低取代羥丙基纖維素何甲基纖維素的組合使用；填充劑對(duì)于成形效果以微晶纖 維素為最佳，其次為蔗糖、淀粉、糊精，但有與考慮靠成型效果和制劑成本，優(yōu)選以淀 粉；崩解劑通過片劑成型和崩解效果和制劑的可行性以及成本總和考慮，優(yōu)選交聯(lián)聚維 酮為崩解劑，其中以交聯(lián)聚維酮XL-10為最佳。所以上述的賦形劑最終確定為聚乙烯 基吡咯烷酮K90 (PVP-K90)、淀粉、交聯(lián)聚維酮XLlO (交聯(lián)PVP-XL10).2.2.2處方研究實(shí)驗(yàn)選擇淀粉作填充劑，交聯(lián)PVP-XLlO (交聯(lián)聚維酮XL10)作 崩解劑，PVP_K90(聚乙烯基吡咯烷酮K90)的95%的乙醇水溶液作黏合劑，滑石粉作潤 滑劑。按正交實(shí)驗(yàn)方法，將影響處方的主要因素淀粉用量(A)、交聯(lián)PVP用量(B)以及 PVP-K90濃度(C)設(shè)計(jì)成三因素三水平方案(表1)，以崩解度、片劑的外觀、以及片劑 的硬度為主要指標(biāo)結(jié)合制備過程中進(jìn)行處方評(píng)價(jià)。表1正交設(shè)計(jì)因素水平表
權(quán)利要求
1.一種脈血康腸溶片劑及其制備方法，其特征由下組份組成水蛭粉為螞蝗、水 蛭、柳葉螞蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭藥材的一種或幾種加工成的細(xì)粉； 黏合劑為低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種；崩解 劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；填充劑為糊 精、淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種或幾種；潤滑劑硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠中 的一種或幾種；腸溶包衣材料為苯二甲醋酸纖維素、II號(hào)或者/和III丙烯酸樹脂中的一 種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，特征在于所述的水蛭粉為水蛭或/和螞蝗或/和柳 葉螞蝗藥材全體加工成的細(xì)粉；所述的黏合劑為低取代羥丙基纖維素或/和聚乙烯基吡 咯烷酮；崩解劑為交聯(lián)聚維酮或/和低取代羥丙基纖維素；填充劑為淀粉或/和微晶纖 維素；潤滑劑為微粉硅膠或/和滑石粉；腸溶包衣材料為II號(hào)或者/和III丙烯酸樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的片劑，特征在于由下述重量配比組成水蛭粉200-300 份，聚乙烯基吡咯烷酮5-15份，交聯(lián)聚維酮5-15份，淀粉50-100份，滑石粉0.5-5份， II號(hào)和III丙烯酸樹脂0.5-2份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的片劑，特征在于水蛭粉250份、聚乙烯基吡咯烷 酮10份、交聯(lián)聚維酮10份、淀粉75份、滑石粉4份、II號(hào)和III丙烯酸樹脂1份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其制備方法為取活體螞蝗、水蛭或者/和柳葉螞蝗 洗凈泥沙，于低溫冷凍，組織搗碎機(jī)制勻漿，低溫干燥，滅菌、粉碎成細(xì)粉，取水蛭粉 加入填充劑、崩解劑混合后加入黏合劑混合制粒、低溫干燥、整粒，加入潤滑劑總混壓 片，選用腸溶包衣材料包衣即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的片劑制備，其具體制備方法為取活體水蛭洗凈泥沙， 于-5 -15°C低溫冷凍，組織搗碎機(jī)制勻漿，50°C以下低溫干燥，滅菌、粉碎成100目細(xì) 粉，取水蛭粉250g，加入淀粉75g、交聯(lián)聚維酮-XLlO混合后，加入5%的聚乙烯吡咯烷 酮k90的95%乙醇溶液混合制粒、50°C以下低溫干燥、整粒，加入滑石粉3g總混壓片， 用6%的II號(hào)丙稀酸樹脂乙醇溶液80ml和2%III丙稀酸樹脂乙醇溶液20ml混合；再加入 5%的羥丙甲纖維素為增塑劑，2%的吐溫-80作為表面活性劑充分混勻后作為腸溶包衣 液包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種脈血康腸溶片劑的制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。該腸溶片劑是以活體螞蝗、水蛭、柳葉螞蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭為原料加工制成，采用以下方法制備取活體水蛭洗凈泥沙，冷凍，組織搗碎機(jī)制勻漿，低溫干燥，滅菌、粉碎成細(xì)粉，黏合劑選用纖維素類衍生物或/和聚乙烯基吡咯烷酮類，崩解劑選用低取代羥丙基纖維素或/和交聯(lián)聚維酮XL-10，制粒制粒、50℃以下低溫干燥，加入適量滑石粉總混壓片，包腸溶衣即得。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102008509SQ20101056713
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者張觀福 申請(qǐng)人:貴州信邦制藥股份有限公司