專利名稱：一種硝酸益康唑陰道避孕溫敏凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種硝酸益康唑的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物及含有其的陰道避孕溫敏凝膠劑和制備方法。
背景技術(shù)：
目前國內(nèi)外最廣泛使用的外用避孕藥物主要是壬苯醇醚-9 (NP-9)，其傳統(tǒng)制劑有栓劑、凝膠劑、膜劑和陰道片等。壬苯醇醚-9的避孕作用在臨床上已得到充分的肯定，該藥物自上世紀(jì)六十年代問世后為世界計(jì)劃生育事業(yè)起了重大的作用。壬苯醇醚-9是一種強(qiáng)效非離子表面活性劑，其避孕機(jī)理是通過降低精子細(xì)胞膜的表面張力，改變精子的細(xì)胞滲透壓，從而殺死精子或固定精子，以達(dá)到避孕目的。壬苯醇醚-9也是一種強(qiáng)細(xì)胞毒性劑，它能無特異性地破壞細(xì)胞膜。臨床研究證實(shí)，在通常的陰道避孕藥物制劑中的濃度下(通常大于3%的壬苯醇醚-9)，可能導(dǎo)致陰道和宮頸上皮會破裂，給病源微生物入侵創(chuàng)造機(jī)會。壬苯醇醚-9還能破壞陰道正常菌群。而這些菌群能為陰道提供一種保護(hù)機(jī)制，其機(jī)理是通過維持陰道的低PH值，防止病原微生物的侵入。壬苯醇醚-9還部分溶解或除去陰道中所含的保護(hù)糖蛋白層等。綜上所述，壬苯醇醚-9的細(xì)胞毒性、菌群破壞性和糖蛋白去除作用，可能使正常陰道環(huán)境瓦解，增加病原性微生物(如淋病雙球菌、皰疹、衣原體或HIV等)感染的危險(xiǎn)。以上問題，是亟需重視和解決的。我國是世界人口最大的國家，計(jì)劃生育是我國既定國策。計(jì)劃生育不單是關(guān)系到有效控制世界人口的數(shù)量的措施，而且關(guān)系到優(yōu)生優(yōu)育，影響子孫萬代生命質(zhì)量的問題。鑒此，美國疾病控制中心，世界衛(wèi)生組織已就上述問題提出警告。美國醫(yī)學(xué)中心在中國的發(fā)明專利(CN 01809090. 7)提供了一種抗微生物和避孕的組合物及其制備方法。該組合物包括基質(zhì)形成劑、緩沖劑、生物粘附劑、濕潤劑和防腐劑。 這種組合物涂在陰道內(nèi)，基質(zhì)形成劑(主要是海藻酸)與精液中的二價(jià)離子接觸后形成半固體基質(zhì)，從而捕獲精子和病原微生物；緩沖劑在精液存在下，維持PH值小于約5的酸性陰道酸堿度，不損傷陰道內(nèi)的正常微生物平衡；生物粘附劑在陰道和宮頸表面形成薄膜，防止病原微生物與下生殖道壁接觸，進(jìn)一步增強(qiáng)對病原微生物感染的預(yù)防，該制劑目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而這項(xiàng)發(fā)明中作為基質(zhì)形成劑主要材料的海藻酸，在緩沖劑維持的酸性 pH(3.3 3.6)條件下基本不溶解，沉淀于制劑底層。在生物粘附劑(黃原膠、羥丙基纖維素等)加入后，制劑粘度顯著增加，致使海藻酸難以在陰道表面分布均勻。上述問題直接影響該組合物作為有效避孕手段的效果，也影響產(chǎn)品上市使用的可行性。美國專利(US 20010031251)提出以聚卡波菲(polycarbophil)和卡波普 (carbomer)為水相，以氫化棕櫚油和液狀石蠟為混合油相，制成W/0的乳膠劑。聚卡波菲和卡波普在水中溶脹形成有緩沖能力的凝膠，既有粘附性，能在陰道表面形成保護(hù)薄膜，又可以維持陰道正常PH條件，可以用于預(yù)防早產(chǎn)、流產(chǎn)和細(xì)菌性陰道炎。美國FDA目前已批準(zhǔn)該制劑用作房事的陰道潤滑劑。作為陰道避孕制劑，正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)之中。但聚卡波菲和卡波普在制劑中用量約為3%，制劑粘度較大，加工過程中容易混入氣泡，使產(chǎn)品存在潛在的安全隱患，而且灌裝使用均存在困難。至于該乳劑是否有避孕作用，專利中沒有提及。避孕用陰道用凝膠劑具有溫度敏感性，是一種相變凝膠，其在體外時(shí)為液體，噴涂在陰道內(nèi)即因溫度變化，而成半固體，該凝膠可黏附精子有望用作陰道外用避孕制劑。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海計(jì)劃生育研究所等兩單位研究了上述凝膠作為新型陰道外用避孕制劑的可能性，并且申請了中國發(fā)明專利(一種陰道用避孕凝膠組合物及其制備方法和應(yīng)用。申請?zhí)?00810036216. 8)。由于該凝膠不含避孕藥物(如壬苯醇醚_9)，不致引起如上述藥物可能引起的對陰道細(xì)胞及正常菌群的不良作用；其具有與陰道環(huán)境相似的PH值， 可維持陰道自然屏障作用，從而殺死，避免或減少外來微生物對機(jī)體的威脅。該溫敏避孕凝膠，應(yīng)用方便，涂布均勻，避孕趨勢顯著，但其藥效和安全性等工作還有待考察。作為理想的陰道外用避孕制劑的條件一要高效，安全，二要?dú)⒕饔每焖伲褂梅奖愣也挥绊懶陨钯|(zhì)量。探討其他類型的溫敏凝膠，如采用含有既能達(dá)到可靠的殺精效果，又不致導(dǎo)致NP-9對陰道粘膜的破壞作用的含藥凝膠，是另一很好的思路。硝酸益康唑在臨床上原用于皮膚真菌感染的治療，其安全性是臨床已經(jīng)確認(rèn)的。硝酸益康唑，英文名稱Econazole nitrate ；化學(xué)名稱1_[2，4_ 二氯-2-(4-氯芐氧基)苯乙基]咪唑硝酸鹽；分子式=C18H15C13N2OHNO3 ；分子量=444. 70 ；熔點(diǎn)162°C ；水溶性 < 0. lg/IOOmL at 19°C。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種硝酸益康唑的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物，所述的水溶性環(huán)糊精類衍生物選白輕丙基- β -環(huán)糊精和磺丁基醚- β -環(huán)糊精中的一種或兩種。
2.一種含有權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物的藥物組合物。
3.一種硝酸益康唑陰道避孕溫敏凝膠劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的硝酸益康唑的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物、溫敏凝膠骨架材料和酸性緩沖液；其中，硝酸益康唑的含量占凝膠劑總質(zhì)量的0. ；水溶性環(huán)糊精類衍生物的含量占凝膠劑總質(zhì)量的 3. 5 17% ；溫敏凝膠骨架材料的含量占凝膠劑總質(zhì)量的22 沈％，所述的溫敏凝膠骨架材料選自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一種或兩種；酸性緩沖液的含量占凝膠劑總質(zhì)量的65 73%，所述的酸性緩沖液的ρΗ值為3. 3 4. 5。
4.如權(quán)利要求3所述的陰道避孕溫敏凝膠劑，其特征在于，所述的陰道避孕溫敏凝膠劑包括硝酸益康唑0.2 0.6% ； 磺丁基醚-β-環(huán)糊精3. 5 8.5% ； 泊洛沙姆407 16. 5 18% ； 泊洛沙姆188 2. 5 8% ；和 PH值為3. 3 4. 5的酸性緩沖液66 73% ； 所述的百分比是占凝膠劑總質(zhì)量的質(zhì)量百分比。
5.如權(quán)利要求3所述的陰道避孕溫敏凝膠劑，其特征在于，所述的陰道避孕溫敏凝膠劑包括硝酸益康唑0.2% 0.5% ；羥丙基-β-環(huán)糊精12 17% ；泊洛沙姆407 17% 18% ；和PH值為3. 3 4. 5的酸性緩沖液65 70% ；所述的百分比是占凝膠劑總質(zhì)量的質(zhì)量百分比。
6.如權(quán)利要求3所述的陰道避孕溫敏凝膠劑，其特征在于，所述的陰道避孕溫敏凝膠劑包括硝酸益康唑0.9 ；羥丙基-β-環(huán)糊精8 9% ；泊洛沙姆407 18 19% ；泊洛沙姆188 5 6% ；和PH值為3. 3 4. 5的酸性緩沖液63 67% ；所述的百分比是占凝膠劑總質(zhì)量的質(zhì)量百分比。
7.如權(quán)利要求3所述的陰道避孕溫敏凝膠劑，其特征在于，所述的酸性緩沖液的是單組緩沖對溶液或兩組或兩組以上的混合緩沖液組成，所述的緩沖對溶液選自如下醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、苯甲酸-檸檬酸-乳酸-磷酸氫二鈉-氫氧化鈉等組成的復(fù)方緩沖液、甘氨酸-鹽酸緩沖液、鄰苯二甲酸-鹽酸緩沖液、磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液和檸檬酸鹽緩沖液。
8.如權(quán)利要求3所述的陰道避孕溫敏凝膠劑，其特征在于，所述的陰道避孕溫敏凝膠劑在室溫下pH值3. 0 5. 5，相轉(zhuǎn)變溫度30 37°C。
9. 一種如權(quán)利要求3 8任一項(xiàng)所述的陰道避孕溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于， 為以下兩種方法中的任何一種(1)固相包合法包括先用溶媒溶解硝酸益康唑和水溶性環(huán)糊精類衍生物，然后采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法驅(qū)除溶媒，即得包合物，再將包合物和由溫敏凝膠材料在酸性緩沖液中溶脹所得的空白凝膠基質(zhì)混合均勻，即制成溫敏凝膠；(2)液中包合法包括將硝酸益康唑和水溶性環(huán)糊精類衍生物加入酸性緩沖液中，使藥物初步溶解，然后加入溫敏凝膠材料攪拌初步溶脹后低溫靜置使其成為均相的液體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種硝酸益康唑的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物及含有其的陰道避孕溫敏凝膠劑和制備方法。本發(fā)明用水溶性環(huán)糊精類衍生物將極難溶于水的硝酸益康唑包合，使其在水中溶解度提高，從而可以作為外用避孕藥的殺精活性成分，制成了陰道用溫敏凝膠劑，其是一種新型的外用避孕制劑，包括所述的硝酸益康唑的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物、溫敏凝膠骨架材料和酸性緩沖液。其在體外為液體，能很快且均勻的涂布在陰道表面，進(jìn)入體內(nèi)很快變成半固體的凝膠，固定捕捉精子，直至將精子殺滅。該硝酸益康唑避孕溫敏凝膠劑使用方便，作用迅速，可靠，安全性好。該新劑型，容易制備，材料成本低，有利于我國這樣的世界人口大國的計(jì)劃生育工作。
文檔編號A61P15/18GK102475675SQ20101056715
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者包泳初, 張春霞, 房超, 曹霖, 朱焰, 李然然, 潘峰, 謝淑武, 陳慶華, 韓蕾 申請人:上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所, 上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司