專利名稱：一種α晶型伊馬替尼的包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種α晶型伊馬替尼的包合物及其制備方法，尤其是涉及一種采用 環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物包合α晶型伊馬替尼的包合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開發(fā)，其化學(xué)名為4-[(4_甲基-1-哌嗪基)甲 基]-Ν_[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基h苯基]苯甲酰胺甲磺酸酯，結(jié)構(gòu) 式分子式C29H31N7O· CH4O3S,分子量589.71。伊馬替尼于2001年12月FDA批準(zhǔn)作為慢性骨髓性白血病一線用藥，被譽(yù)為近 年“有重大突破”的口服抗癌藥物。2002年2月1日FDA又批準(zhǔn)了伊馬替尼的第2個(gè) 適用癥，用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤的治療，伊馬替尼也是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理 設(shè)計(jì)的藥物，從而使許多患者堅(jiān)定了戰(zhàn)勝病魔的信心。目前，該藥已在世界80多個(gè)國家 和地區(qū)銷售。伊馬替尼在我國于2002年4月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA的生產(chǎn) 批文，同年以商品名“格列衛(wèi)”進(jìn)入醫(yī)院終端。在國際專利申請(qǐng)W09903854中，披露了伊馬替尼α、β等晶型及其制備方法； 并對(duì)伊馬替尼β晶型提出了專利保護(hù)。根據(jù)W09903854公開的披露，伊馬替尼β晶型 比α晶型更適于制備成藥用制劑的優(yōu)勢(shì)是具有更好的加工性，具有更高的穩(wěn)定性，更 宜于貯存和加工。就目前文獻(xiàn)看，尚無報(bào)道穩(wěn)定性更高、更適于臨床藥用的α晶型伊馬替尼的包 合物及其制備方法。本發(fā)明的目的是提供一種α晶型伊馬替尼的包合物，進(jìn)一步的目的是提供α晶 型伊馬替尼的包合物的制備方法。解決α晶型伊馬替尼的穩(wěn)定性問題，使其更適于臨床 藥用。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種α晶型伊馬替尼的包合物，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料制成，其 特征在于所述的α晶型伊馬替尼的重量百分比為0.1-3.0%，環(huán)糊精或其衍生物的重量 百分比為97.0-99.9% ο所述的環(huán)糊精或其衍生物是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊
發(fā)明內(nèi)容精、二羥丙基一β-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚、羥 乙基一β-環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精中的一種或其中幾種的混合 物。上述α晶型伊馬替尼環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，可采用溶劑 法、研磨法。所述的溶劑法，包括如下步驟將環(huán)糊精或其衍生物加入溶劑中，制成濃度范 圍在2-50%的環(huán)糊精溶液；將α晶型伊馬替尼直接加入或用溶劑溶解后加入環(huán)糊精溶 液；攪拌或超聲波振動(dòng)使液體至澄明，即得α晶型伊馬替尼的液體包合物。為了溶解、 包合更充分，所述的將環(huán)糊精或其衍生物加入溶劑中制備環(huán)糊精溶液，及將α晶型伊馬 替尼直接加入或用溶劑溶解后加入環(huán)糊精溶液；是在50_7(TC恒溫水浴條件下進(jìn)行。進(jìn) 一步的，還可將該液體包合物于40-70°C溫度下干燥，得到α晶型伊馬替尼的固體包合 物。所述的研磨法，包括如下步驟將α晶型伊馬替尼及環(huán)糊精或其環(huán)糊精衍生 物置于膠體磨或球磨機(jī)或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，研磨1-3小時(shí)后，于 40-70°C溫度下干燥，得到α晶型伊馬替尼的固體包合物。所述的溶劑是水、ρΗ1-8的緩沖液、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙 二醇、丙三醇、二甲亞砜、丙酮中的一種或其中幾種的混合物。所制成的α晶型伊馬替尼的液體包合物可直接用于制備輸液、注射劑、合劑、 溶液型噴霧劑等液體劑型。所述的固體包合物可制成片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸 劑、滴丸劑、膜劑、微丸、粉針等固體劑型。本發(fā)明的積極效果是，由于采用環(huán)糊精或其環(huán)糊精衍生物包合α晶型伊馬替尼 制備包合物，克服了 α晶型伊馬替尼對(duì)光、溫、熱的敏感性，解決了 α晶型伊馬替尼 的不穩(wěn)定性問題。以該包合物進(jìn)一步制備的液體、半固體或固體制劑，也相應(yīng)提高其制 劑的穩(wěn)定性和操作的方便性。具有工藝簡(jiǎn)單、對(duì)制劑的包裝與貯藏條件無特殊要求的優(yōu) 點(diǎn)。是一種流動(dòng)性更好、穩(wěn)定性更高、吸濕性低、適于臨床藥用的α晶型伊馬替尼新制 劑。以下通過實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1: α晶型伊馬替尼β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取α晶型伊馬替尼O.lg加入5ml無水乙醇使溶解。再稱取β -環(huán)糊精19.9g 用500ml水在50°C恒溫水浴中制成飽和溶液，在50rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加α晶 型伊馬替尼的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)lOmin，停止加熱，繼續(xù)攪拌，即得。所述的是β -環(huán)糊精環(huán)可以用環(huán)糊精或其衍生物如羥丙基-β _環(huán)糊精或二甲 基_ β _環(huán)糊精或二羥丙基一β _環(huán)糊精或麥芽糖環(huán)糊精或麥芽三糖環(huán)糊精或β“環(huán)糊精 磺丁基醚或羥乙基一 β _環(huán)糊精或甲基_ β _環(huán)糊精或葡萄糖基_ β _環(huán)糊精中的一種或其 中幾種的混合物替代。所述的乙醇可以用水、ρΗ1-8的緩沖液、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二
醇、丙三醇、二甲亞砜、丙酮中的一種或其中幾種的混合物替代。
實(shí)施例2: α晶型伊馬替尼羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取α晶型伊馬替尼3g加入5ml無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基_環(huán)糊 精97g用500ml水在70°C恒溫水浴中制成飽和溶液，在IOOrpm攪拌(或超聲)下緩緩滴 加α晶型伊馬替尼的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)30min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏 24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。實(shí)施例3 研磨法制備α晶型伊馬替尼羥丙基_ β _環(huán)糊精固體包合物將α晶型伊馬替尼6g及環(huán)糊精或其環(huán)糊精衍生物194g置于膠體磨或球磨機(jī)或 研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，研磨1-3小時(shí)后，于40-70°C溫度下干燥，得到 α晶型伊馬替尼的固體包合物。實(shí)施例4: α晶型伊馬替尼β-環(huán)糊精固體包合物片劑的制備稱取α晶型伊馬替尼β-環(huán)糊精固體包合物20g，再與微晶纖維素30g、乳糖適 量混勻，直接壓片即得。實(shí)施例5 α晶型伊馬替尼片劑常規(guī)制備方法稱取α晶型伊馬替尼O.lg，再與微晶纖維素30g、乳糖與預(yù)膠化淀粉適量混 勻，直接壓片即得。 包合物制劑穩(wěn)定性對(duì)比檢測(cè)在常規(guī)條件(正常實(shí)驗(yàn)室的溫濕度條件且不采取避光措施)下分別制備實(shí)施例4 與實(shí)施例5的樣品，并將所得樣品分別置于高濕60°C、高溫92.5%和光照三個(gè)加速條件 下，放置10天后，檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)變化情況。對(duì)比檢測(cè)結(jié)果如下實(shí)施例4與實(shí)施例5有關(guān)物質(zhì)測(cè)定表
權(quán)利要求
1.一種α晶型伊馬替尼的包合物，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料制成，其特 征在于所述的α晶型伊馬替尼的重量百分比為0.1-3.0%，環(huán)糊精或其衍生物的重量百 分比為 97.0-99.9% ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α晶型伊馬替尼的包合物，其特征在于所述的環(huán)糊精或 其衍生物是β “環(huán)糊精或羥丙基_β _環(huán)糊精或二甲基_β _環(huán)糊精或二羥丙基一β _環(huán)糊 精或麥芽糖環(huán)糊精或麥芽三糖環(huán)糊精或β“環(huán)糊精磺丁基醚或羥乙基一β _環(huán)糊精或甲 基- β -環(huán)糊精或葡萄糖基- β _環(huán)糊精中的一種或其中幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α晶型伊馬替尼的包合物的制備方法，采用溶劑法；包 括如下步驟將環(huán)糊精或其衍生物加入溶劑中，所述的溶劑是水、ρΗ1-8的緩沖液、乙 醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亞砜、丙酮中的一種或其中 幾種的混合物；制成濃度范圍在2-50% g/ml的環(huán)糊精溶液；將α晶型伊馬替尼直接加 入或用溶劑溶解后加入環(huán)糊精溶液；攪拌或超聲波振動(dòng)使液體至澄明，即得α晶型伊馬 替尼的液體包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的α晶型伊馬替尼的包合物的制備方法，其特征在于還包 括將該液體包合物于40-70°C溫度下干燥，得到α晶型伊馬替尼的固體包合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α晶型伊馬替尼的包合物的制備方法，采用研磨法；包 括如下步驟將α晶型伊馬替尼及環(huán)糊精或其環(huán)糊精衍生物置于膠體磨或球磨機(jī)或研缽 中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，研磨1-3小時(shí)后，于40-70°C溫度下干燥，得到α晶 型伊馬替尼的固體包合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的α晶型伊馬替尼的包合物的制備方法，其特征在于 所述的溶劑是水或ρΗ1-8的緩沖液或乙醇或甲醇或丙醇或異丙醇或乙二醇或丙二醇或丙 三醇或二甲亞砜或丙酮中的一種或其中幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的α晶型伊馬替尼的包合物的制備方法，其特征在于所述 的將環(huán)糊精或其衍生物加入溶劑中制備環(huán)糊精溶液，及將α晶型伊馬替尼直接加入或用 溶劑溶解后加入環(huán)糊精溶液；是在50-70°C恒溫水浴條件下進(jìn)行。
全文摘要
一種α晶型伊馬替尼的包合物，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料制成，其特征在于所述的α晶型伊馬替尼的重量百分比為0.1-3.0％，環(huán)糊精或其衍生物的重量百分比為97.0-99.9％。包合物的制備可采用溶劑法、研磨法。由于采用環(huán)糊精或其環(huán)糊精衍生物包合α晶型伊馬替尼制備包合物，克服了α晶型伊馬替尼對(duì)光、溫、熱的敏感性，解決了α晶型伊馬替尼的不穩(wěn)定性問題。以該包合物進(jìn)一步制備的液體、半固體或固體制劑，也相應(yīng)提高其制劑的穩(wěn)定性和操作的方便性。具有工藝簡(jiǎn)單、對(duì)制劑的包裝與貯藏條件無特殊要求的優(yōu)點(diǎn)。是一種流動(dòng)性更好、穩(wěn)定性更高、吸濕性低、適于臨床藥用的α晶型伊馬替尼新制劑。
文檔編號(hào)A61K31/506GK102008734SQ20101057025
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月2日
發(fā)明者嚴(yán)啟新, 馮漢林, 葉勤, 唐田, 朱丹, 王兵, 王志國, 陳紅, 黃傳貴 申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司