專利名稱：一種脂溶性維生素凍干針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種脂溶性維生素凍干針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
脂溶性維生素作為人體必需的營(yíng)養(yǎng)素，臨床上危重病人需要補(bǔ)充，以維持每天的正常代謝。由于脂溶性維生素均不溶于水，口服給藥生物利用度低，因此一般制備為注射劑。脂溶性維生素包括維生素A、維生素D2、維生素E、維生素Kl，除維生素E相對(duì)穩(wěn)定夕卜，其他三種成分均對(duì)光、熱和空氣不穩(wěn)定，很容易降解，因此在其制劑的制備和貯存過(guò)程中均存在穩(wěn)定性問(wèn)題。在貯存和運(yùn)輸方面，凍干制劑更具優(yōu)勢(shì)；其次，由于存在滅菌的高溫過(guò)程，水針會(huì)產(chǎn)生一定程度的降解，即使加入足夠量的穩(wěn)定劑，使其能耐受滅菌，但在臨床使用中仍會(huì)增加質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，安全性難以得到保障；所以，上市產(chǎn)品以脂溶性維生素凍干針劑更為看好。上市脂溶性維生素凍干針劑處方如下維生素A棕櫚酸酯 330萬(wàn)單位維生素& 20萬(wàn)單位維生素E 9. Ig維生素K1 150mg吐溫-8050g甘露醇50g_制成1000 支已上市的脂溶性維生素凍干針劑存在澄清度不好，穩(wěn)定性差，制備過(guò)程復(fù)雜，批間差異大的技術(shù)問(wèn)題。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1903207A公開了一種脂溶性維生素凍干針劑，該申請(qǐng)技術(shù)方案中除活性成分外，僅含有增溶劑聚山梨酯80和甘露醇兩種輔料。增溶劑用量不夠，易導(dǎo)致脂溶性維生素分散不好，澄清度不好。中國(guó)專利申請(qǐng)CN101366712A公開了一種脂溶性維生素凍干針劑，該申請(qǐng)?jiān)谳o料中增加了抗氧化劑鹽酸半胱氨酸、亞硫酸氫鈉。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種脂溶性維生素凍干針齊U。發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)摸索，對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化，解決了普遍存在的澄清度問(wèn)題，同時(shí)改善了制劑的穩(wěn)定性，簡(jiǎn)化了制備工藝，使其成功完成工業(yè)化，并控制了產(chǎn)品批次差異。本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種脂溶性維生素凍干針劑，其特征在于，該凍干針劑含維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。作為優(yōu)選，本發(fā)明的脂溶性維生素凍干針劑不含有抗氧化劑。
優(yōu)選地，作為本發(fā)明的脂溶性維生素凍干針劑，其單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯1485 1980IU維生素D290 120IU維生素Kl67. 5 90 μ g維生素 E4. 095 5. 005mg乙醇2 20 μ 1聚山梨酯8040 IOOmg吐溫-20200 500 μ g甘露醇110 150mg氫氧化鈉(IM)調(diào)pH至7. 0 8. 0作為進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明的脂溶性維生素凍干針劑，其單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯1650IU維生素D2100IU維生素Kl75 μ g維生素 E4. 55mg乙醇10 μ 1聚山梨酯8O50mg吐溫-20300 μ g甘露醇130mg氫氧化鈉(IM)調(diào)pH至7. 0 8. 0作為本發(fā)明的另一個(gè)目的，本發(fā)明提供了所述脂溶性維生素凍干針劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1、維生素D2，加入聚山梨酯80、吐溫-20、乙醇，攪拌均勻；(2)稱取處方量甘露醇，加入總配制量50% 80%的注射用水?dāng)嚢枞芙?，冷卻至室溫，攪拌下將甘露醇溶液緩慢加入步驟(1)得到的維生素溶液中，混合均勻，得澄清液；(3)加入0. 的針用活性炭(w/v)，攪拌10 20min后脫炭濾過(guò)，用IM氫氧化鈉調(diào)整pH至7. 0 8. 0，加注射用水至配制體積，攪拌均勻；(4) 0. 22 μ m濾芯濾過(guò)，中間體經(jīng)可見異物檢查合格后轉(zhuǎn)移至灌裝工序；(5)按規(guī)定量灌裝于西林瓶中，半加塞，進(jìn)凍干機(jī)前箱預(yù)凍；(6)隔板降溫至_35°C以下，保溫1 2h，后箱降溫至_50°C以下，抽真空至20 以下，開啟有限量泄漏，釙升溫至-10°c保溫Mi，4h升溫至10°C，保溫至制品溫度在0°C以上，3h升溫至35°C，保溫1 2h至制品溫度到25°C以上，關(guān)閉有限量泄漏，保溫2h ；(7)真空壓塞，出箱軋蓋。下面就發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的研究做進(jìn)一步描述一、增溶劑的優(yōu)化現(xiàn)有技術(shù)中脂溶性維生素凍干針劑澄清度不好的主要原因是增溶劑組成不匹配及用量不夠，直接造成脂溶性維生素分散不好，形成的膠束體系粒徑過(guò)大，從而產(chǎn)生乳光。 本發(fā)明在國(guó)家規(guī)定的輔料用量范圍內(nèi)，適當(dāng)增加了聚山梨酯80用量，并加入少量吐溫-20 形成雙表面活性劑聯(lián)合增溶，以增強(qiáng)聚山梨酯80對(duì)脂溶性維生素的增溶效果。具體試驗(yàn)結(jié)果見表1 (在本發(fā)明處方范圍內(nèi)，活性成分不變的情況下，調(diào)整聚山梨酯80和吐溫-20的用量)表 1
增溶劑組成及用量配制溶液澄清度凍千品復(fù)溶溶液澄清度
處方1聚山梨酯80: 30mg超過(guò)號(hào)濁度，不超過(guò)2號(hào)濁度超過(guò)1號(hào)濁度，不超過(guò)2號(hào)濁度
處方2聚山梨醇80: 40mg;和1號(hào)濁度相當(dāng)和1號(hào)濁度相當(dāng)
聚山梨醇80: 40mg；
處方3超過(guò)0.5號(hào)濁度，不超過(guò)1號(hào)濁度超過(guò)0.5號(hào)濁度，不超過(guò)1號(hào)濁度
葉溫-20: 200μ^
聚山梨醇80: 50mg；
處方4和0.5號(hào)濁度相當(dāng)和0.5號(hào)濁度相當(dāng)
吐溫-20: 300ng
聚山梨醇80: IOOmg;
處方5和0.5號(hào)濁度相當(dāng)和0.5號(hào)濁度相當(dāng)
吐溫-20: 500pg
備注中國(guó)藥典澄清度檢査法規(guī)定品種項(xiàng)下規(guī)定的“澄清”，指不超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液?！皫譚澄潔” 一般指
不得過(guò)丨號(hào)濁度?！?br> 木試驗(yàn)中乙醇用量為5μ|/瓶。通過(guò)表1可見，添加一定量吐溫-20可顯著改善聚山梨酯80對(duì)脂溶性維生素凍干針劑的增溶效果。吐溫-20作為注射劑輔料，有一定的溶血性，因此需嚴(yán)格控制其用量。 發(fā)明人經(jīng)研究，發(fā)現(xiàn)單位劑量中聚山梨酯80用量在40 lOOmg，吐溫-20用量在200 500 μ g,既提高了制劑的澄清度，澄清度從原大規(guī)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的1號(hào)濁度提高到0. 5號(hào)濁度，又將吐溫-20的溶血風(fēng)險(xiǎn)控制在安全限度以內(nèi)，創(chuàng)造性地解決了目前脂溶性維生素凍干針劑普遍存在的澄清度不好的問(wèn)題。二、潛溶劑的選擇發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在脂溶性維生素凍干針劑中加入適量乙醇作為潛溶劑，可以降低體系粘度，方便脂溶性成分在配制過(guò)程中的轉(zhuǎn)移，減少損失；同時(shí)增加了脂溶性維生素、增溶劑和水的親合力，解決了相轉(zhuǎn)變時(shí)粘度過(guò)大、難攪拌分散而導(dǎo)致澄清度不好的問(wèn)題。根據(jù)表 1的優(yōu)選處方4，比較乙醇用量對(duì)配液過(guò)程及復(fù)溶后澄清度的影響，具體試驗(yàn)結(jié)果見表2 表 2
權(quán)利要求
1.一種脂溶性維生素凍干針劑，其特征在于，該凍干針劑含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脂溶性維生素凍干針劑，其特征在于，該凍干針劑不含有抗氧化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 2任一項(xiàng)所述的一種脂溶性維生素凍干針劑，其特征在于，單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯 1485 1980IU 維生素D290 120IU維生素Kl67. 5 90 μ g維生素 E4. 095 5. 005mg乙醇2 20 μ 1聚山梨酯8040 IOOmg吐溫-20200 500 μ g甘露醇110 150mg氫氧化鈉(IM)調(diào)pH至7.0 8.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脂溶性維生素凍干針劑，其特征在于，單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯1650IU維生素D2100IU維生素Kl75 μ g維生素E4. 55mg乙醇10 μ 1聚山梨酯8050mg吐溫-20300 μ g甘露醇130mg氫氧化鈉(IM)調(diào)pH至7.0 8.0。
5.權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的一種脂溶性維生素凍干針劑的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟(1)按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1、維生素D2，加入處方量聚山梨酯80、吐溫-20、乙醇，攪拌均勻；(2)稱取處方量甘露醇，加入總配制量50% 80%的注射用水?dāng)嚢枞芙?，冷卻至室溫， 攪拌下將甘露醇溶液緩慢加入步驟(1)得到的維生素溶液中，混合均勻，得澄清液；(3)加入0.1 %的針用活性炭(w/v)，攪拌10 20min后脫炭濾過(guò)，用IM氫氧化鈉調(diào)整 pH至7. 0 8. 0，加注射用水至配制體積，攪拌均勻；(4)0.22 μ m濾芯濾過(guò)，中間體經(jīng)可見異物檢查合格后轉(zhuǎn)移至灌裝工序；(5)按規(guī)定量灌裝于西林瓶中，半加塞，進(jìn)凍干機(jī)前箱預(yù)凍；(6)隔板降溫至_35°C以下，保溫1 濁，后箱降溫至-50°C以下，抽真空至20 以下， 開啟有限量泄漏，釙升溫至-10°C保溫Mi，4h升溫至10°C，保溫至制品溫度在0°C以上，3h 升溫至35°C，保溫1 濁至制品溫度到25°C以上，關(guān)閉有限量泄漏，保溫濁；(7)真空壓塞，出箱軋蓋。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，為解決現(xiàn)有技術(shù)中注射用脂溶性維生素的澄清度、穩(wěn)定性問(wèn)題，本發(fā)明公開了一種脂溶性維生素凍干針劑及其制備方法。該凍干針劑含維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。本發(fā)明的脂溶性維生素凍干針劑澄清度、穩(wěn)定性得到了極大提高，并減少了用藥風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/355GK102526075SQ20101057571
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月7日
發(fā)明者楊平, 莫毅 申請(qǐng)人:四川海思科制藥有限公司, 西藏海思科藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 遼寧海思科制藥有限公司