專利名稱：一種地西他濱凍干粉針劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種地西他濱凍干粉針劑，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
地西他濱是一類低甲基化試劑，具有獨特的作用機制，地西他濱經磷酸化后，直接與DNA結合抑制DNA甲基轉移酶，使DNA甲基化，導致細胞分化或凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細胞內能引發(fā)低甲基化，具有維持基因的相關細胞分化和增殖控制功能，非增殖細胞對該藥相對不敏感。地西他濱的主要雜質為α型構型地西他濱，在合成制備過程中產生，并且由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水分對其5-雜氮胞嘧啶環(huán)進行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為α型無活性同分異構體。因此，在地西他濱制劑的制備工藝中保證地西他濱的穩(wěn)定性顯得尤為重要。為解決地西他濱在水溶液中的降解問題，美國專利US20060128653公開了將地西他濱和環(huán)糊精結合成化合物，利用包合技術避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解。然而，環(huán)糊精本身有一定的腎毒性，注射進入體內，存在安全性隱患。另有研究將地西他濱制成無水注射液，利用甘油、丙二醇或聚乙二醇作為注射劑的溶劑，從而避免地西他濱與水接觸。但有機溶劑作為注射劑注入血液中，無疑增加了毒副作用。專利CN101361718A將地西他濱均勻分散于有機溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機溶劑二甲基亞砜中的至少一種，再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調節(jié)劑的注射用水混溶，過濾，凍干制備地西他濱注射劑，同樣采用了有機溶劑，并最終控制有機溶劑殘余量在1 %以內，但是殘存的有機溶劑也必然會對人體造成傷害。專利CN101584670A公開了在配置過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶齊U，再進行過濾凍干制備地西他濱粉針，同樣采用了有機溶劑叔丁醇，存在安全性隱患。專利CN101623^7A公開了一種地西他濱注射用無菌粉末，采用無菌分裝技術，存在問題有無菌分裝產品的復溶效果要比凍干產品差，因為凍干產品性狀為疏松塊狀物，比表面積較大，更易于溶解；無菌分裝如果單獨裝原料，僅有50mg，裝量太少，難以保證車間批量生產中的裝量合格。如果與輔料特別是PH調節(jié)劑混勻后分裝，其混合均勻度又是問題，其結果是復溶后藥液PH很難保證，而地西他濱僅在中性水溶液中短時間穩(wěn)定，過高或過低的PH均易造成地西他濱的降解。專利CN101637458公開了一種地西他濱粉針劑的制備方法，采用低溫灌裝實現最大限度降低地西他濱的水解，但是并未對PH調節(jié)劑的種類和用量進行優(yōu)化和篩選。西安楊森制藥有限公司在中國上市注射用地西他濱，商品名為“達珂”，每瓶中含地西他濱、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉分別為50mg、68mg、ll. 6mg，注冊證號H20080M8。地西他濱容易在水中降解，如果能克服或最大限度的抑制地西他濱的水解，研究人員仍會選擇凍干制劑，因為凍干后產品為疏松塊狀物，復溶好，并且由于凍干前為溶液狀態(tài)，地西他濱與PH調節(jié)劑均溶解在水溶液中，灌裝時裝量穩(wěn)定，凍干后地西他濱與pH調節(jié)劑含量確切，均勻性好，保證了復溶后藥液的PH值。因此，如果能夠采用注射劑中常用的輔料，且用量盡量少，同時不添加叔丁醇等有機溶劑和環(huán)糊精等安全性無法保證的輔料，這是本領域人員和患者更易于接受的。

發(fā)明內容
鑒于以上情況，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性更好的地西他濱凍干粉針制劑，具體的說，本發(fā)明通過大量的試驗，確定出合適的PH調節(jié)劑的種類和用量，提供了一種以極少量的氫氧化鈉和磷酸二氫鉀為PH調節(jié)劑的地西他濱凍干粉針制劑，該凍干粉針制劑最大限度的抑制了地西他濱的水解，顯著提高了制劑的穩(wěn)定性，獲得了預料不到的效果。具體地，發(fā)明人通過大量試驗篩選，并最終得到了如下實現本發(fā)明目的的技術方案一種地西他濱凍干粉針制劑，其特征在于組成和重量配比如下地西他濱1份pH 調節(jié)劑0. 03-0. 199 份其中所述的pH調節(jié)劑由磷酸二氫鉀和氫氧化鈉組成，磷酸二氫鉀與氫氧化鈉的重量比為68 11.6。優(yōu)選地，上述地西他濱凍干粉針制劑，地西他濱與PH調節(jié)劑重量配比為 1 0.08-0.16。進一步優(yōu)選地，上述的地西他濱凍干粉針制劑，地西他濱與pH調節(jié)劑重量配比為 1 0. 11-0. 13。與現有技術相比，本發(fā)明所設計的產品采用了藥用級別的常規(guī)輔料，并大幅度降低了輔料的用量，結果是本發(fā)明的產品的穩(wěn)定性更優(yōu)于現有技術報道的產品，獲得了預料不到的技術效果。具體表現在以下兩個方面(1)從表2的地西他濱在不同溶液中的穩(wěn)定性考察試驗結果可以看出，采用稀釋 13,50倍后的pH7. 0緩沖鹽溶解地西他濱，藥物的穩(wěn)定性大大提高，這說明地西他濱在極低濃度的PH7. 0緩沖鹽溶液中具有更好的穩(wěn)定性。(2)從表2、3的穩(wěn)定性考察試驗結果可以看出，本發(fā)明的樣品復溶迅速，溶液澄清，有關物質小于對比實施例1，這說明在制備地西他濱凍干粉針制劑的過程中，采用極低濃度的PH調解劑更利于最大限度的抑制地西他濱的水解，其穩(wěn)定性效果更優(yōu)于高濃度pH 調解劑的效果。同時，由于PH調解劑的用量更少，從而使得本發(fā)明的地西他濱凍干粉針制劑的安全性更高。
具體實施例以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術方案做進一步的描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內。有關物質測定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用改良的十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 03mol/L磷酸二氫鉀溶液(用4mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值為6. 8)為流動相，檢測波長為220nm，流速為每分鐘2. 0ml，柱溫為15°C。取地西他濱對照品和2’ -脫氧尿苷各適量，加甲醇溶解并稀釋成每Iml中含地西他濱0. 5mg和2’-脫氧尿苷0. Smg的混合溶液，取 5μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，地西他濱峰與2’ -脫氧尿苷峰的分離度應大于5. 0，理論塔板數按地西他濱峰計算不低于4500。取本品，加甲醇溶解制成每Iml中含地西他濱0. 5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取Iml置IOOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液5 μ 1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的10% 20%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各5μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3. 5倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰(扣除溶劑峰)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2. 0% )。本發(fā)明實施例選用pH7. 0緩沖鹽溶液，配制如下照2010版中國藥典附錄XV D 緩沖液項下方法配制，取磷酸二氫鉀0. 68g，加0. lmol/L氫氧化鈉溶液四.Iml (折合氫氧化鈉1. 16g)，用水稀釋至100ml，即得，將此緩沖液稀釋至100倍，緩沖液pH也能保持基本不變。以下實施例就是按一定倍數稀釋的上述緩沖液，用以驗證本發(fā)明的優(yōu)越性。實施例1地西他濱凍干粉針劑的制備地西他濱(以C8H12N4O4 計) 50g磷酸二氫鉀5. 13g氫氧化鈉0. 87g注射用水加至10000ml_制成 1000 瓶制備工藝1、洗瓶滅菌干燥先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，后經殺菌干燥機 320 0C殺菌干燥，傳至灌裝間備用。2、丁基膠塞處理將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗干凈后，121°C蒸汽熱壓滅菌20 分鐘，干燥備用。3、藥液的配制稱取處方量的磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，加0 5°C的注射用水至配制總量，攪拌、溶解，加入0.1% (g/v)的針用活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過濾，將濾液冷至 0 5°C，加入處方量的地西他濱，超聲溶解，循環(huán)過濾，檢測藥液PH值應在6. 7 7. 3范圍內，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。注整個配藥過程中藥液溫度應控制在0 5 °C。4、灌裝、加塞先將凍干機板層預先降溫至-20°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含地西他濱50mg的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍干機內，凍干。5、鋁塑蓋處理將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘干，取出備用。6、軋蓋樣品凍干結束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機中的真空，取出樣品，外軋
蓋ο7、目檢、包裝剔除軋蓋不良、破瓶等不合格的產品，合格產品貼簽，包裝得成品。
實施例2地西他濱凍干粉針劑的制備地西他濱(以C8H12N4O4 計) 50g磷酸二氫鉀1. 36g氫氧化鈉0. 232g注射用水加至10000ml_制成 1000 瓶制備工藝同實施例1。實施例3地西他濱凍干粉針劑的制備地西他濱(以C8H12N4O4 計) 50g磷酸二氫鉀8. 5g氫氧化鈉1. 4g注射用水加至10000ml_制成 1000 瓶制備工藝同實施例1。對比實施例1 地西他濱(以C8H12N4O4 計) 50g磷酸二氫鉀68g氫氧化鈉11. 6g注射用水加至10000ml_制成 1000 瓶制備工藝同本發(fā)明實施例1。對比實施例2:處方同實施例1，地西他濱與輔料混合后，直接分裝。地西他濱(以C8H12N4O4 計) 50g磷酸二氫鉀5. 13g氫氧化鈉0. 87g_制成 1000 瓶對比實施例3:工藝同本發(fā)明實施例1。地西他濱(以C8H12N4O4 計) 50g磷酸氫二鈉1. 9734g磷酸二氫鉀0. 2245g注射用水加至10000ml_制成 1000 瓶
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磷酸氫二鈉與磷酸二氫鉀緩沖液配制方法照2010版中國藥典附錄XV D緩沖液項下方法配制，取磷酸氫二鈉1. 9734g與磷酸二氫鉀0. 2245g，用水溶解并稀釋至1000ml， 即得，PH約為7. 3。故選用此緩沖體系，用以與磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的緩沖體系(pH約為 7. 0)，進行對比試驗。實施例4地西他濱在不同溶液中的穩(wěn)定性試驗將IOOmg地西他濱分別溶于20ml下表中所述溶液，藥液溫度保持為2V，用高效液相色譜法分別于Oh和池進行有關物質測定，對比考察不同溶液中地西他濱穩(wěn)定性，結果見下表1。表1不同溶液中地西他濱穩(wěn)定性考察
權利要求
1.一種地西他濱凍干粉針劑，其特征在于組成和重量配比如下 地西他濱1份pH調節(jié)劑0. 03-0. 199份所述的PH調節(jié)劑為磷酸二氫鉀和氫氧化鈉，磷酸二氫鉀與氫氧化鈉的重量比為 68 11.6。
2.如權利要求1所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述地西他濱與PH調節(jié)劑重量配比為1 0. 08-0. 16。
3.如權利要求1所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述地西他濱與PH調節(jié)劑重量配比為1 0. 11-0. 13。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種地西他濱凍干粉針制劑，由地西他濱和pH調節(jié)劑組成，且地西他濱和pH調節(jié)劑的重量比為1∶0.03-0.199，其中所述的pH調節(jié)劑由磷酸二氫鉀和氫氧化鈉組成，且磷酸二氫鉀與氫氧化鈉的重量比為68∶11.6。本發(fā)明的凍干粉針制劑最大限度的抑制了地西他濱的水解，顯著提高了制劑的穩(wěn)定性，獲得了預料不到的效果。
文檔編號A61K47/02GK102475687SQ20101057633
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月27日 優(yōu)先權日2010年11月27日
發(fā)明者孫建合, 趙志全, 郝貴周 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司