專利名稱：一種可部分降解的宮內(nèi)節(jié)育器用復(fù)合材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種宮內(nèi)節(jié)育器材料，具體涉及一種可部分降解的宮內(nèi)節(jié)育器材 料，它在原宮內(nèi)節(jié)育器用銅/低密度聚乙烯(Cu/LDPE)復(fù)合材料中加載有聚乳酸(PLA) 或聚乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料。
背景技術(shù)：
宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine Device,簡稱IUD)是目前世界上應(yīng)用最廣的一種生育 調(diào)節(jié)方法。婦產(chǎn)科領(lǐng)域頂尖刊物Hurmn Reproduction Update及美國著名醫(yī)學(xué)雜志lancet
都力薦其中的含銅宮內(nèi)節(jié)育器(Cu-IUD)，指出其避孕效果可媲美于輸卵管結(jié)扎，但相對 更簡單、安全、廉價(jià)且可逆。在我國2.30億采用各種避孕措施的育齡女性中，IUD使用 者1.14億，其中95%就是Cu-IUD使用者。然而，Cu-IUD自其研制成功以來，一直無法 解決臨床上存在的出血和疼痛等副反應(yīng)問題。研究表明，出血和疼痛已成為導(dǎo)致IUD中 止使用的關(guān)鍵因素，在放置的第一年內(nèi)取出率約為10%、五年內(nèi)累計(jì)取出率超過50%。 2002年的Science雜志就曾尖銳指出，節(jié)育措施的研究在20世紀(jì)50 60年代達(dá)到頂峰， 但在發(fā)明避孕藥丸之后就一直沒有突破性的進(jìn)展。計(jì)劃生育是我們的基本國策，關(guān)系到 民族的生存和發(fā)展，其中婦女的安全節(jié)育和生殖健康是其核心內(nèi)容。因此，急切需要在 長效和安全的基礎(chǔ)上研制能夠解決或減輕副反應(yīng)問題的新型節(jié)育材料及相關(guān)器具。為克服現(xiàn)有含銅IUD引起臨床上出血和疼痛等常見副反應(yīng)的結(jié)構(gòu)缺陷，即裸銅 結(jié)構(gòu)IUD無法克服置入初期銅離子的“爆釋”、金屬銅與子宮內(nèi)膜直接接觸、金屬銅的 有效利用率不高、金屬銅表面會變得越來越粗糙以及沉積大量沉積物并形成堅(jiān)硬結(jié)石等 問題，我們研制開發(fā)了以低密度聚乙烯(LDPE)等醫(yī)用高分子材料為基體、納米銅或微 米銅等活性物質(zhì)為分散顆粒的骨架型IUD用復(fù)合材料及其復(fù)合材料IUD。對比研究業(yè)已 表明，Cu/LDPE復(fù)合材料IUD在保持現(xiàn)有含銅IUD的優(yōu)異避孕效果的同時(shí)，能大幅度減 輕臨床上存在的出血和疼痛等副反應(yīng)。骨架型Cu/LDPE復(fù)合材料IUD在置入宮腔后，宮腔液通過LDPE中的孔隙及 LDPE分子鏈之間的間隙進(jìn)入到復(fù)合材料IUD基體中，基體中的銅粒子遇到宮腔液后馬上 發(fā)生反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)殂~離子而形成內(nèi)高外低的銅離子濃度梯度，銅離子的濃度梯度作為銅離 子在基體擴(kuò)散的動力而促使銅離子從基體內(nèi)部通過其中的孔隙及LDPE分子鏈之間的間 隙擴(kuò)散到宮腔液中。臨床和研究均表明，Cu-IUD在宮腔液中腐蝕所釋放的Cu2+起著非常重要的作 用，Cu2+釋放量過小將達(dá)不到理想的避孕效果，Cu2+釋放量過大又將加重臨床上的出血 和疼痛等副反應(yīng)。國內(nèi)外學(xué)者的研究表明，進(jìn)入宮腔液中的Cu2+濃度20.5 μ g/ml時(shí)就能 確保Cu-IUD的避孕效果；與此同時(shí)，當(dāng)Cu2+濃度27.4 μ g/ml時(shí)細(xì)胞中線粒體的活動性 降低，當(dāng)Cu2+濃度為10.85yg/ml時(shí)細(xì)胞漿膜的完整性顯著下降近90%，當(dāng)Cu2+濃度在 5.67 7.42 μ g/ml之間時(shí)已經(jīng)可檢測到對細(xì)胞中脫氧核糖核酸(DNA)的損害。綜上所 述，在確保Cu-IUD的避孕效果的同時(shí)又能最大限度減輕其副反應(yīng)，要求進(jìn)入宮腔液中的Cu2+濃度最好維持在0.5 5.0 μ g/ml之間。由于含銅IUD釋放出的銅離子有50%將被 子宮內(nèi)膜吸收，且宮腔液的量在Iml以下。因此，Cu/LDPE復(fù)合材料IUD在宮腔液中 最佳的銅離子釋放速率應(yīng)當(dāng)維持在1.0 ΙΟ.Ομ g/day。我們尚未發(fā)表的研究結(jié)果表明， 這個體內(nèi)的銅離子最佳釋放速率約相當(dāng)于在20ml、37士0.5°C的模擬宮腔液中以6.0 60.0 μ g/day的速率進(jìn)行釋放。然而，作為一種骨架型釋藥系統(tǒng)的Cu/LDPE復(fù)合材料IUD (釋放能夠增強(qiáng)避孕 效果的銅離子)，其銅離子的釋放速率將隨著使用時(shí)間的延長而逐漸減小。也就是說，復(fù) 合材料IUD在置入人體宮腔后的銅離子釋放速率是前高后低的。置入初期較高的銅離子 釋放速率可能加重置入初期的疼痛和出血等副反應(yīng)，而后期較小的釋放速率又成為制約 復(fù)合材料IUD使用壽命的關(guān)鍵因素。如果我們在具有致密結(jié)構(gòu)的IUD用Cu/LDPE復(fù)合材 料及其復(fù)合材料IUD的基礎(chǔ)上，引入部分可以完全降解的醫(yī)用生物材料如聚乳酸(PLA) 或聚乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料等，可以起到如下作用在 可降解生物材料發(fā)生降解期間，降解的中間產(chǎn)物可吸附部分銅離子，降解的最終產(chǎn)物水 和二氧化碳等可降低宮腔液中Cu2+濃度，進(jìn)而減少前期的疼痛和出血等副反應(yīng)；在可降 解生物材料完全降解后，將在該復(fù)合材料的基體材料中留下大量的孔隙而成為一種多孔 材料，這樣就可以大幅度提高釋放后期的Cu2+的釋放速率，進(jìn)而在銅含量保持不變的情 況下延長該復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料IUD的使用壽命。基于此種思想，我們擬在具有 致密結(jié)構(gòu)的IUD用Cu/LDPE復(fù)合材料基礎(chǔ)上，研制開發(fā)一種可部分降解的IUD用Cu/ LDPE復(fù)合材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可部分降解的IUD用復(fù)合材料，該IUD用復(fù)合材料能 夠在銅粒子加入量一定的情況下，減小該復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料IUD在釋放初期的 Cu2+釋放速率而提高釋放后期的Cu2+釋放速率，進(jìn)而減輕該復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料 IUD在置入初期所引起的疼痛和出血等副反應(yīng)并有效延長該復(fù)合材料IUD的使用壽命。本發(fā)明提供的一種可部分降解的IUD用復(fù)合材料，包含有銅粒子和低密度聚乙 烯，其特征在于它還包含有可降解的生物材料，可降解生物材料的加入量為該IUD用 復(fù)合材料總重量的0.5-30%，該可降解生物材料為聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)或聚 乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料中的任一種。作為本發(fā)明的優(yōu)化方案，可降解生物材料的添加量的重量百分比為宮內(nèi)節(jié)育器 總重量的5.0-20% ο本發(fā)明在IUD用Cu/LDPE復(fù)合材料中通過添加聚乳酸(PLA)或聚乙交酯(PGA) 或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料來達(dá)到調(diào)控Cu2+釋放速率的目的。所添加的可 降解生物材料在降解發(fā)生期間，降解的中間產(chǎn)物可吸附部分Cu2+，降解的最終產(chǎn)物水和 二氧化碳等可降低宮腔液中Cu2+濃度，進(jìn)而減少置入前期因?qū)m腔液中Cu2+濃度過高導(dǎo)致 的疼痛和出血等副反應(yīng)；所添加的可降解生物材料在完全降解后，將在復(fù)合材料基體中 留下大量的孔隙而成為一種多孔材料，導(dǎo)致釋放后期Cu2+的釋放速率大幅提高，進(jìn)而在 銅含量保持不變的情況下延長該復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料IUD的使用壽命。相對于沒 有添加可降解生物材料的IUD用Cu/LDPE復(fù)合材料及其復(fù)合材料IUD，本發(fā)明提供的一種可部分降解的IUD用Cu/LDPE復(fù)合材料及其復(fù)合材料IUD具有以下獨(dú)特優(yōu)勢在銅粒 子加入量保持不變的情況下，可通過添加部分可降解生物材料來降低置入初期的Cu2+釋 放速率并提高置入后期的Cu2+釋放速率，進(jìn)而減輕該復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料IUD在 置入初期所引起的疼痛和出血等副反應(yīng)并有效延長該復(fù)合材料IUD的使用壽命。


圖1為本發(fā)明方法制備的一種可部分降解的IUD用復(fù)合材料在降解前的材料橫 斷面結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為本發(fā)明方法制備的一種可部分降解的IUD用復(fù)合材料在降解后的材料橫 斷面結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為未添加可降解生物材料、納米銅含量為IUD用復(fù)合材料與表面 積同為480mm2的、添加10wt%聚乙丙交酯(PLGA)、納米銅含量同為IUD用 復(fù)合材料在20ml、37士0.5°C的模擬宮腔液中的銅離子釋放速率曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供的一種可部分降解的IUD用復(fù)合材料，該材料是在銅粒子加入量保 持不變的情況下，在IUD用Cu/LDPE復(fù)合材料中添加有一定含量的聚乳酸(PLA)或聚 乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料。所添加的聚乳酸(PLA)或聚 乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料的重量百分比為該IUD用復(fù)合材 料總重量的0.5-30%。按上述要求將低密度聚乙烯、銅顆粒、可降解生物材料混合后，采用注塑等常 規(guī)的熱塑性塑料加工方法一次加工成型，即得到采用本發(fā)明方法提供的可部分降解的 IUD用復(fù)合材料。采用本發(fā)明方法制備的可部分降解的IUD用復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所 示，圖1中的聚合物L(fēng)DPE基體11與銅粒子12及可降解的生物材料13構(gòu)成可部分降解 的IUD用復(fù)合材料。該可部分降解的IUD用復(fù)合材料在可降解生物材料完全降解后的 復(fù)合材料結(jié)構(gòu)示意圖如圖2所示，圖2中21為聚合物L(fēng)DPE基體、22為分散在聚合物基 體中的銅粒子以及23為可降解生物材料完全降解后留下的孔隙。取尺寸相同且表面積同 為480mm2、納米銅含量同為25wt%的未添加可降解生物材料的IUD用復(fù)合材料與添加 10wt%聚乙丙交酯(PLGA)的IUD用復(fù)合材料試樣各一個，分別在20ml、37士0.5°C的模 擬宮腔液中定期測量各自的銅離子釋放速率，兩者的銅離子釋放速率曲線分別如圖3中 的曲線31和曲線32所示。由圖3可見，本發(fā)明提供的一種可部分降解的IUD用復(fù)合材 料，確實(shí)能夠在銅粒子加入量保持不變的情況下，通過所添加的可降解生物材料的降解 來降低置入初期的Cu2+釋放速率并提高置入后期的Cu2+釋放速率。下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例中所涉及的低密度聚乙烯為市 售醫(yī)用級、聚乳酸(PLA)或聚乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料均 為市售醫(yī)用級、納米銅顆粒為實(shí)驗(yàn)室自己制備、微米銅顆粒為售化學(xué)試劑級。實(shí)施例1稱取25g納米銅顆粒、75g醫(yī)用級低密度聚乙烯(LDPE)，采用預(yù)混、共混、壓
5注或注塑等方法，制備出沒有添加可降解生物材料的Cu/LDPE復(fù)合材料。實(shí)施例2稱取25g微米銅顆粒、72.5g醫(yī)用級低密度聚乙烯(LDPE)、2.5g聚乳酸(PLA)，
采用預(yù)混、共混、壓注或注塑等方法，制備出添加有聚乳酸(PLA)的Cu/LDPE復(fù)合材 料。實(shí)施例3-18均采用與實(shí)施例1和實(shí)施例2類似的方法制備，其中所制備的可部 分降解的IUD用Cu/LDPE復(fù)合材料的組成成分如表1所示。表1各實(shí)施例中IUD用復(fù)合材料的組成成分
權(quán)利要求
1.一種可部分降解的宮內(nèi)節(jié)育器用復(fù)合材料，包含有銅粒子和低密度聚乙烯，其特 征在于它還包含有可降解生物材料，可降解生物材料的添加量為該種宮內(nèi)節(jié)育器用復(fù) 合材料總重量的0.5-30%，該可降解生物材料為聚乳酸PLA、聚乙交酯PGA和聚乙丙交 酯PLGA三者中的任一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的宮內(nèi)節(jié)育器材料，其特征在于所述可降解生物材料的添 加量為該種宮內(nèi)節(jié)育器用復(fù)合材料總重量的5.0-20%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可部分降解的宮內(nèi)節(jié)育器用復(fù)合材料，包含有銅粒子、低密度聚乙烯和可降解生物材料，可降解生物材料的重量百分比為宮內(nèi)節(jié)育器復(fù)合材料總重量的0.5-30%(優(yōu)選值為5.0-20%)，該可降解生物材料為聚乳酸、聚乙交酯和聚乙丙交酯三者中的任一種。這種宮內(nèi)節(jié)育器用復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料IUD，在其中銅粒子含量保持不變的情況下，既可降低置入初期的Cu2+釋放速率，又可提高置入后期的Cu2+釋放速率，進(jìn)而減輕該復(fù)合材料所制備的復(fù)合材料IUD在置入初期所引起的疼痛和出血等副反應(yīng)并能有效延長該復(fù)合材料IUD的使用壽命。
文檔編號A61L31/14GK102018997SQ201010581168
公開日2011年4月20日 申請日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者夏先平, 田寬, 蔡水洲, 謝長生 申請人:華中科技大學(xué)