專(zhuān)利名稱(chēng)：一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑及 其制備方法。
背景技術(shù)：
匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)，化學(xué)名稱(chēng)為雙{(3R，5S，6E) _7-[2_ 環(huán)丙 基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯}鈣鹽，是由日產(chǎn)化學(xué)公 司和興和株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，于1999年11月在日本 注冊(cè)，并于2003年7月17日首次在日本批準(zhǔn)上市，上市劑型為片劑。匹伐他汀鈣屬第三代 他汀類(lèi)藥物，與其他他汀類(lèi)藥物比較，具有能有效降低LDL-C、TG水平，藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)優(yōu)異，半 衰期長(zhǎng)，藥物相互作用潛力低，安全性好等特點(diǎn)，被稱(chēng)為超級(jí)他汀。匹伐他汀鈣對(duì)膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶呈拮抗作用，從而抑制肝臟膽 固醇的合成。此外，匹伐他汀鈣可促進(jìn)肝臟LDL受體生成，促進(jìn)肝臟對(duì)血液中LDL的攝取， 從而使血漿總膽固醇降低。另外，肝臟持續(xù)的膽固醇合成抑制后，血液中VLDL分泌減少，血 漿甘油三酯降低。國(guó)外進(jìn)行的大量臨床研究表明匹伐他汀鈣對(duì)改善治療高膽固醇血癥患 者，包括家族性高脂血癥患者，雜合型家族性高膽固醇血癥患者，及伴有非胰島素依賴(lài)型糖 尿病的高脂血癥患者和高甘油三酯血癥患者的血脂狀況是安全有效的，對(duì)高齡患者及肝功 能障礙的患者也具有同樣的作用。長(zhǎng)期使用療效穩(wěn)定，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及死亡現(xiàn)象的 發(fā)生。目前匹伐他汀鈣由于在較低的pH環(huán)境中易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定性差，臨床上主要 使用普通片，通常在服用0. 5 池后，血藥濃度達(dá)到峰值，然后迅速消失，然而由于膽固醇 在生物體內(nèi)的合成在深夜至早晨進(jìn)行，因此，有效成分在血中的濃度與膽固醇生物合成的 時(shí)間段不一致。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑及其制備方法，可以解決現(xiàn)有技 術(shù)存在的如下問(wèn)題(1)匹伐他汀鈣在胃液較低的PH環(huán)境中易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定性差；(2)普通片劑釋放過(guò)快導(dǎo)致其有效成分得不到充分發(fā)揮其降低膽固醇的作用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑，所述微丸制劑由內(nèi)到外依次為含藥丸心、隔 離層、緩釋層和腸溶層，所述含藥丸心包括匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述藥用輔料由淀粉、 乳糖、微晶纖維素、糊精、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、磷酸鉀、檸檬酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸氫鈉、預(yù) 交化淀粉、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種制成。本發(fā)明的目的主要是對(duì)該品種現(xiàn)有緩釋制劑的空缺，提供一種簡(jiǎn)單可行、易于工 業(yè)化生產(chǎn)的腸溶緩釋微丸制劑及其制備方法，從而使臨床上劑型的選擇更多樣化。
優(yōu)選的，所述藥用輔料優(yōu)選檸檬酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素中的一種或幾種。進(jìn)一步地，所述隔離層由低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或兩 種組成。在含藥丸心與緩釋層之間包一層隔離層，是為了防止藥物的擴(kuò)散遷移，防止藥物受 到緩釋材料的影響，提高藥物的穩(wěn)定性。進(jìn)一步地，所述緩釋層包括緩釋成分、致孔劑和增塑劑，所述緩釋成分選用醋酸纖 維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷中的一種或幾 種組成；所述緩釋層中的致孔劑為PEG類(lèi)，PVA、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽水溶性物質(zhì)中 的一種或幾種；所述緩釋層中的增塑劑為苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁 酯、聚乙二醇類(lèi)中的一種或幾種；對(duì)于緩釋層，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，不同包衣厚度的緩釋層的釋藥速率隨緩釋材料的增加 而變慢，此外致孔劑用量的多少由于影響到包衣膜微孔的數(shù)量并使孔徑和孔面積變大，從 而使匹伐他汀鈣釋放速率增快，故要嚴(yán)格控制緩釋材料與致孔劑的比例來(lái)控制匹伐他汀鈣 的緩慢平穩(wěn)釋放。經(jīng)研究試驗(yàn)確定本發(fā)明緩釋成分占整個(gè)腸溶緩釋微丸的重量比為5% 20%，致孔劑占整個(gè)腸溶緩釋微丸的重量比為 9%，增塑劑占整個(gè)腸溶緩釋微丸的重 量比為 12%。所述緩釋層中的緩釋成分與致孔劑的重量比為20 1 2 1，優(yōu)選6 1 2 I0其中控制藥物釋放的緩釋層采用微孔膜包衣技術(shù)，即在藥物丸芯上包上水不溶性 材料與水溶性致孔劑混合物。微丸進(jìn)入胃腸道后包衣膜中水溶性致孔劑被胃腸道體液溶解 而形成微孔，胃腸道體液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使藥物溶解，被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋 放。藥物釋放速度可通過(guò)緩釋包衣材料和致孔劑的用量來(lái)調(diào)節(jié)。本發(fā)明緩釋層與胃腸液接觸時(shí)，膜上存在的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在包衣 膜上形成無(wú)數(shù)肉眼不可見(jiàn)的微孔或彎曲小道，使衣膜具有通透性。此種緩控釋微丸較之滲 透泵片無(wú)需激光打孔，利用常規(guī)的生產(chǎn)工藝即可投產(chǎn)，易于推廣。進(jìn)一步地，所述腸溶層選用聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)(Eudragit L，EudragitQ、鄰苯二甲 酸羥丙甲纖維素酯中的一種或幾種。其中，所述腸溶層還含有增塑劑和抗黏劑，所述增塑劑選用鄰苯二甲酸二甲酯、乙 酰基枸櫞酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一種或幾種；所述抗黏劑為滑石粉、微粉硅膠中的一 種或兩種。又進(jìn)一步地，所述隔離層的重量是含藥丸心的 20%，所述緩釋層的重量是 含藥丸心的10% 70%，所述腸溶層的重量是含藥丸心的20% 100%。優(yōu)選地，所述隔離層的重量是含藥丸心的2% 10%，所述緩釋層的重量是含藥 丸心的25% 40%，所述腸溶層的重量是含藥丸心的40% 55%。進(jìn)一步地，所述微丸直徑為0. 5 2mm。微丸特點(diǎn)是劑量分散型制劑，即一個(gè)劑量由分散的多個(gè)單元組成，與普通片劑相 比，微丸在胃腸道表面分布面積增大，提高了藥物生物利用度；與緩釋片劑相比，因其釋藥 行為是各個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸在制備上的失誤或缺陷不致對(duì)整體制劑的釋藥 行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性等方面都優(yōu)于緩釋片劑。
本發(fā)明制得的微丸可按需要制成膠囊或片劑，能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間的降低膽固醇作 用，血藥濃度平穩(wěn)，不良反應(yīng)少。一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑的制備方法，包括如下步驟首先制備含藥丸心，采用下述三種方法中的一種1)將匹伐他汀鈣和藥用輔料混合均勻后加入粘合劑后制成濕料，置擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng) 螺旋推進(jìn)或碾滾擠壓方式將濕料通過(guò)16-30目篩孔，擠壓成圓柱形條狀擠出物，再將上述 擠出物置于滾圓機(jī)上滾圓即得含藥丸心；2)將匹伐他汀鈣和藥用輔料置于離心造粒機(jī)或流化床旋轉(zhuǎn)造粒機(jī)中，并通過(guò)噴槍 噴入粘合劑，進(jìn)行混合、起母、成丸，制得圓整度很高的含藥丸心；3)將16 30目的空白小丸置于流化床或包衣鍋中，直接將匹伐他汀鈣和藥用輔 料混合物噴灑到空白小丸上，或者先將匹伐他汀鈣和藥用輔料溶于粘合劑中再?lài)娡康娇瞻?小丸上制得含藥丸心；其中空白小丸即不含匹伐他汀鈣的小丸，選用16 30目的蔗糖、微晶纖維素、淀 粉空白小丸均可；然后在所述含藥丸心的基礎(chǔ)上采用鍋包衣法或流化床法，將包衣材料溶于水或乙 醇中依次包隔離層、緩釋層和腸溶層；這里的包衣材料即是隔離層、緩釋層和腸溶層材料溶 于水或乙醇中得到的溶液。所述粘合劑為PVP乙醇溶液或糖漿。PVP乙醇溶液即是PVP溶于乙醇中形成的溶 液，重量百分比濃度為2-10% ；糖漿作為粘合劑通常是重量百分比濃度為60%。對(duì)本發(fā)明所得緩釋微丸進(jìn)行釋放度的測(cè)定，按照2010版藥典附錄》)釋放度測(cè)定 法第二法的方法一進(jìn)行測(cè)定，并繪制釋放度曲線，從曲線上可以看出匹伐他汀鈣的釋放規(guī) 律，在胃內(nèi)幾乎不釋放，在緩沖液中緩慢釋放，16小時(shí)基本釋放完全。釋放曲線見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附 圖。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是本發(fā)明提供的匹伐他汀鈣的腸溶緩釋微丸，不僅避免了胃液中低pH的環(huán)境，使匹 伐他汀鈣構(gòu)型穩(wěn)定，又能使匹伐他汀鈣長(zhǎng)時(shí)間維持其優(yōu)異的降低膽固醇的作用。本發(fā)明制 得的匹伐他汀鈣緩釋微丸生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單且無(wú)需激光打孔，從其體外釋放度上可以看出釋藥 更穩(wěn)定更安全，提高了用藥的安全性和有效性。


圖1是匹伐他汀鈣緩釋微丸釋放度曲線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述微丸制劑由內(nèi)到外依次為 含藥丸心、隔離層、緩釋層和腸溶層，所述含藥丸心包括匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述藥用 輔料由淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、磷酸鉀、檸檬酸鈣、磷酸氫鈣、 碳酸氫鈉、預(yù)交化淀粉、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一種或 幾種制成。
實(shí)施例1 一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑，其配方如下含藥丸心匹伐他汀鈣Ig淀粉30g碳酸氫鈉20g5% PVP 乙醇溶液 50g(5% PVP乙醇溶液是PVP溶解在乙醇中形成的溶液，其重量百分含量為5% )；隔離層低取代羥丙纖維素Ig2% HPMC 乙醇溶液50g(2% HPMC乙醇溶液是HPMC溶解在乙醇中，其重量百分含量為2% )；緩釋層乙基纖維素8gPVP2g檸檬酸三乙酯5g%%乙醇(作為溶劑)8Og腸溶層Eudragit L24g葵二酸二丁酯2g微粉硅膠0. 5g%%乙醇(作為溶劑)IOOg制備方法取匹伐他汀鈣原料藥微粉化，加入淀粉、碳酸氫鈉充分混勻，將混勻的物料加入 5% PVP乙醇溶液制成軟材，將軟材置擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)螺旋推進(jìn)或碾滾等擠壓方式將軟材通過(guò) 30目的篩孔，轉(zhuǎn)速為20r/min，擠出物加到800r/min的滾圓機(jī)內(nèi)滾10分鐘即得丸心。將Ig低取代羥丙纖維素加入2% HPMC乙醇溶液中，攪拌均勻，將丸心置于包衣鍋 或流化床中包隔離層。將醋酸纖維素溶于乙醇中，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和檸檬酸三乙酯，攪拌均 勻，再將包好隔離層的微丸置于流化床或包衣鍋中包緩釋層，調(diào)整鍋內(nèi)溫度保持在30 35°C。將緩釋層包衣液噴涂于微丸上。將Eudragit L溶于95%乙醇中，加入葵二酸二丁酯和微粉硅膠，攪拌均勻，噴涂 于緩釋包衣小丸上包腸溶衣。所制得的腸溶緩釋微丸體外釋放曲線見(jiàn)圖1。實(shí)施例2 匹伐他汀鈣2g磷酸氫鈣15g蔗糖32g60%糖漿(重量百分含量)IOg
取顆粒狀蔗糖過(guò)篩，收集40 60目的糖芯作為種核，稱(chēng)重后置多功能包衣制粒鍋 中，以糖漿為粘合劑，撒入匹伐他汀鈣原料和磷酸氫鈣的細(xì)粉，制成含藥丸心，干燥。配置好 各層包衣液(包衣液即隔離層、緩釋層和腸溶層)，按照實(shí)施例1的處方將包衣液逐層包到 微九上，控制噴速和噴量，使小丸表面保持潤(rùn)濕但不粘結(jié)為度，吹熱風(fēng)干燥，反復(fù)操作，得粒 度為Imm左右的控釋微丸。實(shí)施例3 淀粉空白小丸IOOg匹伐他汀鈣Ig檸檬酸鈣5g2% PVP 乙醇溶液120g(2% PVP乙醇溶液)是PVP溶解在乙醇溶液中，其重量百分含量為2% )；隔離層羥丙甲纖維素2.5g95%乙醇溶液(作為溶劑)50g緩釋層丙烯酸樹(shù)脂NE30D18gPEG15006g滑石粉3g水IOOg腸溶層聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L 45g鄰苯二甲酸二甲酯2g滑石粉2g%%乙醇(作為溶劑)I2Og制備工藝將18 M目的空白小丸置于流化床中，將匹伐他汀鈣和檸檬酸鈣溶 于PVP乙醇溶液中溶解后噴入流化床中。再將羥丙甲纖維素溶于95%乙醇中，噴入流化床 中包隔離層。將丙烯酸樹(shù)脂NE30D和水混勻，加入PEG 4000和滑石粉，高速攪拌勻化配成 緩釋包衣液。將含藥小丸加入流化床中，采用底噴式微型流化床設(shè)備包緩釋層，包衣溫度 25°C-30°C。將Eudragit L溶于95%乙醇中，加入鄰苯二甲酸二甲酯和滑石粉攪拌均勻。 將緩釋小丸置于流化床或包衣鍋中，將上述混懸液噴入包衣鍋中用流化床或包衣鍋包腸溶 衣。包衣結(jié)束后，干燥4小時(shí)即得。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等 效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所 作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述微丸制劑由內(nèi)到外依次為含 藥丸心、隔離層、緩釋層和腸溶層，所述含藥丸心包括匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述藥用輔 料由淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、磷酸鉀、檸檬酸鈣、磷酸氫鈣、碳 酸氫鈉、預(yù)交化淀粉、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一種或幾 種制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述藥用輔料優(yōu)選檸檬酸 鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述隔離層由低取代 羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述緩釋層包括緩 釋成分、致孔劑和增塑劑，所述緩釋成分選用醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、乙 烯-醋酸乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷中的一種或幾種組成；所述緩釋層中的致孔劑為PEG類(lèi)，PVA、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽水溶性物質(zhì)中的一 種或幾種；所述緩釋層中的增塑劑為苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、 聚乙二醇類(lèi)中的一種或幾種；所述緩釋層中的緩釋成分占整個(gè)腸溶緩釋微丸的重量比為5% 20%，所述致孔劑 占整個(gè)腸溶緩釋微丸的重量比為 9%，所述增塑劑占整個(gè)腸溶緩釋微丸的重量比為 12% ；所述緩釋層中的緩釋成分與致孔劑的重量比為20 1 2 1，優(yōu)選6 1 2 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述腸溶層選用聚丙 烯酸樹(shù)脂類(lèi)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述腸溶層還含有增塑劑 和抗黏劑，所述增塑劑選用鄰苯二甲酸二甲酯、乙酰基枸櫞酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一 種或幾種；所述抗黏劑為滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種。
7.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1或2所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述隔離層的重量 是含藥丸心的1 % 20 %，所述緩釋層的重量是含藥丸心的10 % 70 %，所述腸溶層的重 量是含藥丸心的20% 100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)7所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述隔離層的重量是含 藥丸心的2% 10%，所述緩釋層的重量是含藥丸心的25% 40%，所述腸溶層的重量是 含藥丸心的40% 55%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于所述微丸直徑為0.5 2mm ο
10.一種權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑的制備方法，其特征在于包 括如下步驟首先制備含藥丸心，采用下述三種方法中的一種1)將匹伐他汀鈣和藥用輔料混合均勻后加入粘合劑后制成濕料，置擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)螺旋 推進(jìn)或碾滾擠壓方式將濕料通過(guò)16-30目篩孔，擠壓成圓柱形條狀擠出物，再將上述擠出 物置于滾圓機(jī)上滾圓即得含藥丸心；2)將匹伐他汀鈣和藥用輔料置于離心造粒機(jī)或流化床旋轉(zhuǎn)造粒機(jī)中，并通過(guò)噴槍噴入粘合劑，進(jìn)行混合、起母、成丸，制得含藥丸心；3)將16 30目的空白小丸置于流化床或包衣鍋中，直接將匹伐他汀鈣和藥用輔料混 合物噴灑到空白小丸上，或者先將匹伐他汀鈣和藥用輔料溶于粘合劑中再?lài)娡康娇瞻仔⊥?上制得含藥丸心；然后在所述含藥丸心的基礎(chǔ)上采用鍋包衣法或流化床法，將包衣材料溶于水或乙醇中 依次包隔離層、緩釋層和腸溶層；所述粘合劑為PVP乙醇溶液或糖漿。
全文摘要
本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑及其制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的如下問(wèn)題(1)匹伐他汀鈣在胃液較低的pH環(huán)境中易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定性差；(2)普通片劑釋放過(guò)快導(dǎo)致其有效成分得不到充分發(fā)揮其降低膽固醇的作用。技術(shù)方案一種匹伐他汀鈣腸溶緩釋微丸制劑，所述微丸制劑由內(nèi)到外依次為含藥丸心、隔離層、緩釋層和腸溶層，所述含藥丸心包括匹伐他汀鈣和藥用輔料。本發(fā)明還提供了上述微丸制劑的制備方法。本發(fā)明所制得微丸在胃液中不釋放，避免了藥物暴露在酸性環(huán)境中，采用微孔膜包衣技術(shù)可以使藥物從丸心中緩慢釋放，保持血藥濃度平穩(wěn)，減少服藥次數(shù)，增加患者順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102048701SQ20101058141
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者徐曉琳, 曹瑞山, 李振霞, 牛佰慧, 王芳 申請(qǐng)人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司