專利名稱：一種藥物-環(huán)糊精納米顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種藥物_環(huán)糊精納米顆粒及其制備 方法。
背景技術(shù)：
如何提高水難溶藥物的生物利用度一直是制藥界面臨的一個(gè)主要問題，也是藥 物輸送體系領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，超過60%的研發(fā)中的化學(xué)原研藥為水難溶性化合 物。因在水中溶解度小，溶出速率低，這些藥物難以被機(jī)體吸收，因此起效緩慢，生物 利用度低且變化不定，并常常伴隨有食物對(duì)吸收的影響等。藥物的水難溶性還會(huì)將問題 擴(kuò)展到其他方面，如藥效顯現(xiàn)滯后、毒副作用增加(因?yàn)樗幬飫┝考哟?、研發(fā)成本提 高(傳統(tǒng)的制劑和生產(chǎn)方法不能發(fā)揮作用)、產(chǎn)品被推遲上市甚至整個(gè)上市計(jì)劃的被迫 取消等。在過去的20年中，制藥界的科學(xué)家們?cè)谔岣咚y溶藥物的生物利用度上做了大 量工作，并在許多相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域獲得長(zhǎng)足進(jìn)步降低藥物顆粒(指納米化技術(shù))，環(huán) 糊精包合，微乳體系，脂質(zhì)體，固體分散體系，聚合物膠束等。從大的方面來看，這些 新技術(shù)對(duì)提高水難溶性藥物的溶出速率和生物利用度，以及對(duì)新產(chǎn)品的研發(fā)和上市起到 了積極的推進(jìn)作用；但在具體的層面上，這些技術(shù)在很多藥物上的應(yīng)用尤其是有效性、 安全性、是否適合生產(chǎn)制造(即可放大性)以及生產(chǎn)成本控制等諸方面，尚有許多亟待 解決的問題和難題。下面對(duì)其中的與本發(fā)明有關(guān)的納米技術(shù)和環(huán)糊精包合技術(shù)的原理、生產(chǎn)和應(yīng)用 做一簡(jiǎn)要概述
1)納米技術(shù)納米技術(shù)指的是通過各種物理手段降低原料藥的顆粒粒徑從通常 的10-200微米加工至粒徑在1微米(即1,000納米)以下，或最佳在400納米以下的納 米顆粒。在某種意義上，納米化是超微粉化技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。極微小的顆粒具有巨大 的體表面積，因此可以大幅度提高藥物的溶出速率，增進(jìn)藥物的吸收。從文獻(xiàn)和專利來 看，納米制造方法有球研磨法(包括濕磨和干磨)，高壓均質(zhì)法，噴霧干燥法，溶劑 沉淀法，超臨界流體法等。但由于納米顆粒過于細(xì)小，顆粒有團(tuán)聚的潛能而使藥物納米 化的努力前功盡棄。因此納米制造的一個(gè)關(guān)鍵就是在獲得較窄且均勻的粒度分布的納米 顆粒的同時(shí)，減少或消除這些顆粒的團(tuán)聚現(xiàn)象，以保證藥物產(chǎn)品的有效、安全和穩(wěn)定。 值得指出的是，納米技術(shù)在制藥界的應(yīng)用畢竟還只是一個(gè)開始。在上述技術(shù)中，球研磨 法中的濕磨由于其在納米制造、穩(wěn)定性以及生產(chǎn)可放大性等各方面的特點(diǎn)而引人注目。 但總體而言，很多技術(shù)尚不成熟有的在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上可以取得良好結(jié)果，但是在放大 生產(chǎn)上，技術(shù)以及設(shè)備都還有欠缺，如超臨界流體法等。美國(guó)伊蘭(Elan)制藥公司研發(fā)的納米晶(NanoCrystal )技術(shù)即是在濕磨的基礎(chǔ)上建立起來的。其核心是利用高交聯(lián)聚合物制成的極細(xì)小研磨介質(zhì)(研磨珠， 通常在Imm以下)在特殊制造的研磨缸內(nèi)對(duì)混懸液里的藥物顆粒進(jìn)行研磨，再配上經(jīng) 仔細(xì)選擇的表面活性劑和聚合物，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的、粒徑在400納米以下的藥物納米顆 粒。目前，在美國(guó)的市場(chǎng)上已有5個(gè)含該項(xiàng)技術(shù)的納米藥物產(chǎn)品，包括TricCor 片劑 (含降血脂藥物非諾貝特Fenofibrate)和Rapamune 片劑(含免疫抑制劑藥物西羅莫斯 Sirolimus)，且均獲得巨大的商業(yè)成功。Elan公司的納米晶技術(shù)的應(yīng)用需特殊設(shè)備，研 磨時(shí)間長(zhǎng)并需處理大量的水溶液，因此生產(chǎn)制造的門檻和成本均較高。2)環(huán)糊精包合技術(shù)環(huán)糊精類是由葡萄糖苷鍵連結(jié)成的環(huán)狀化合物。這是一 類在歐美尤其是日本等國(guó)的醫(yī)藥、食品及日用化妝品領(lǐng)域里廣泛應(yīng)用的輔料。按單體的 化學(xué)結(jié)構(gòu)分，環(huán)糊精有α、β、Y (分別含6、7、8個(gè)葡萄糖單體)等種類以及這些種 類的多種衍生物，如羥丙基_ β _環(huán)糊精(hydroxypropyl- β -cyclodextrin)和β -環(huán)糊精 璜丁基醚(sulfobutylether-β-cyclodextrin)等。從整體上看，環(huán)糊精呈一圓筒狀分子囊 結(jié)構(gòu)，外為親水區(qū)，易溶于水；內(nèi)為疏水區(qū)，可容納形狀和大小合適的水溶性低(即疏 水)的藥物分子或分子的一部分，并形成藥物-環(huán)糊精包合物(又稱包埋物)。由于 包合物比藥物單體的溶解度超出數(shù)百倍至數(shù)千倍，因此其在胃腸道內(nèi)的吸收較快，亦即 通過環(huán)糊精對(duì)水難溶藥物的包裹而增進(jìn)藥物吸收。同時(shí)，包合物使藥物的部分理化性質(zhì) 發(fā)生變化，使之有可能減免某些不良反應(yīng)如胃腸道刺激等。目前，環(huán)糊精及各種衍生物已用于全球30多個(gè)市場(chǎng)產(chǎn)品。在美國(guó)也已有數(shù)種口 服溶液和針劑產(chǎn)品在市場(chǎng)銷售。例如，羥丙基環(huán)糊精應(yīng)用于Sponmox (含藥物伊 曲康唑Itraconazole，口服溶液和靜脈注射劑)，而β -環(huán)糊精璜丁基醚則應(yīng)用于Geodon (含藥物Ziprasidone mesylate,肌肉注射劑)，Vfend (含藥物Voricanazole,靜脈注射劑), 以及Abilify (含藥物阿立哌唑Aripiprazole,靜脈注射劑)。由于多種原因，在美國(guó)尚未 見有含環(huán)糊精的常用固體制劑如片劑和膠囊劑問世。環(huán)糊精在生產(chǎn)上的應(yīng)用很大程度上取決于兩個(gè)因素一是藥物和環(huán)糊精的包合 效率；二是該方法是否能成功地應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。包合效率在很大程度上取決于藥物 分子結(jié)構(gòu)和所選用的環(huán)糊精，因此可以通過篩選來優(yōu)化。“藥物-環(huán)糊精”包合物的制 造方法有多種，包括飽和水溶液法，噴霧干燥法，冷凍干燥法，研磨法等。飽和水溶液法又稱共沉淀法，系在飽和溶液里通過溫差產(chǎn)生沉淀來獲得“藥 物-環(huán)糊精”包合物。這是一個(gè)傳統(tǒng)的制造方法。由于包合效率高，該方法廣泛應(yīng)用于 實(shí)驗(yàn)室里的小量制造。但該方法需時(shí)長(zhǎng)，可控性差，且涉及處理大量的水溶液及過濾步 驟來收集包合物，因此產(chǎn)量低，被普遍認(rèn)為不適合大規(guī)模生產(chǎn)。冷凍干燥法該方法系將藥物與環(huán)糊精溶于水或水與有機(jī)溶媒(以幫助溶解藥 物)的混合溶液，然后冷凍減壓干燥以除去水及溶媒而獲得。從生產(chǎn)包合物的角度看， 該方法效果良好，尤適合加熱條件下不穩(wěn)定的藥物。缺點(diǎn)是，該方法生產(chǎn)效率較低且成 本昂貴。噴霧干燥法該方法系將藥物與環(huán)糊精溶于水或水與有機(jī)溶媒(以幫助溶解藥 物)的混合溶液，然后用壓力將該溶液打入含熱空氣的玻璃罐中，從而引致溶液迅速蒸 發(fā)，而“藥物-環(huán)糊精”包合物則沉淀，收集后再經(jīng)干燥可得。該方法具有良好的可應(yīng) 用于大生產(chǎn)的能力，且已在制藥界確立地位。缺點(diǎn)是，該制造方法的生產(chǎn)效率(產(chǎn)能)較低，成本則相對(duì)較高。在某些情況時(shí)，有機(jī)溶媒如乙醇等的引進(jìn)還會(huì)帶來安全方面的 問題。研缽研磨法這是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室常見的制備方法將藥物和環(huán)糊精置于研缽內(nèi)， 加入少量水溶液，然后研磨使充分混和，再干燥除水可得。該方法的好處是簡(jiǎn)單可行； 其產(chǎn)生的包合物雖然不及上述各方法有效，但尚在可接受的范圍內(nèi)。缺點(diǎn)也是明顯的， 即這只是一實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)易方法，不適用于大規(guī)模的生產(chǎn)制造。從上述可見，各種方法均有一定限制。這也可以用來解釋為何環(huán)糊精雖然在藥 物制劑領(lǐng)域應(yīng)用多年，但口服固體制劑的藥物產(chǎn)品并不多。一個(gè)根本的問題是缺乏實(shí)用 有效、可用于大生產(chǎn)的制造方法。簡(jiǎn)言之，技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、成本、產(chǎn)量等均是重要的 考量因素。3)藥物-環(huán)糊精納米顆粒
近20年來，國(guó)內(nèi)外公布了很多有關(guān)藥物-環(huán)糊精制備和納米藥物制備的專利?，F(xiàn)就 相關(guān)專利做一簡(jiǎn)述
美國(guó)專利US 5,007,966 “環(huán)糊精包合物的制造方法”公布了一種采用球式研磨方法， 即通過數(shù)個(gè)小球在研磨缸內(nèi)對(duì)環(huán)糊精和客體化合物(通常為藥物)進(jìn)行研磨。該專利的 權(quán)利要求包括在水的存在下，環(huán)糊精和客體化合物之間經(jīng)研磨形成包合物；這其中， 所用水的重量約在客體化合物重量的25-65%之間。該專利并未就研磨球的直徑進(jìn)一步說 明。在該專利的支持案例中，作者使用了一種試驗(yàn)室常用的研磨機(jī)Spex (型號(hào)8000)， 并僅用了三個(gè)研磨球來進(jìn)行研磨；球的直徑分別為6.35，12.7和19.05毫米。因此該研 磨方式實(shí)質(zhì)上是振動(dòng)研磨，即利用小球?qū)ξ锪系呐鲎擦驔_擊力。存在的問題是該法效 率低，無法擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)，因此很難有商業(yè)應(yīng)用的價(jià)值。從專利的權(quán)利要求可知經(jīng)研 磨后的物料須從研磨缸的缸壁上經(jīng)人工取出，而這是大規(guī)模生產(chǎn)所無法接受的。此外， 該專利并未涉及納米及相關(guān)權(quán)利要求。該專利將于2011年到期(1991-2011)。美國(guó)專利US 5,164,380 “吡羅昔康-環(huán)糊精包合物及相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)制備工藝和 產(chǎn)品的藥物組成”公布了一種吡羅昔康_環(huán)糊精包合物的制備方法。具體步驟是將此 兩種物料先在干粉狀態(tài)下預(yù)混和，再通過高能量研磨機(jī)在充滿了飽和水蒸汽的研磨缸里 對(duì)物料進(jìn)行研磨。在所示的案例中研磨是通過離心式高能研磨機(jī)或高速振動(dòng)研磨機(jī)進(jìn) 行的。在研磨過程中，蒸汽的使用是關(guān)鍵之處。該專利方法的缺點(diǎn)是難以放大生產(chǎn)； 大量蒸汽的使用和控制是一個(gè)潛在問題。同時(shí)，蒸汽對(duì)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性很可能會(huì)產(chǎn)生 不利影響。該方法亦明顯不適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。美國(guó)專利US 5,518,187 “藥物研磨方法”公布了一種方法以制備精細(xì)顆粒的藥物 或用于醫(yī)療診斷的顯像劑。這包括通過由聚合物樹脂制成的研磨介質(zhì)來對(duì)藥物或顯像劑 物料進(jìn)行研磨。研磨介質(zhì)的粒徑非常小直徑約在0.1-3.0毫米；或更好，約在0.25-1.0 毫米。這項(xiàng)專利雖言及研磨，但并不涉環(huán)糊精及納米的應(yīng)用和權(quán)利要求。美國(guó)專利US 5,145,684 “藥物納米顆粒及顆粒表面活性改造”可能是藥物納米 顆粒制造(濕磨)領(lǐng)域里最重要的一篇專利了。這也是伊蘭(Elan)制藥公司開發(fā)的 5個(gè)市場(chǎng)產(chǎn)品的技術(shù)核心所在(見前述)。該專利公布了一種十分有效的濕磨技術(shù)以制 造出粒徑在400納米或以下的藥物顆粒，使藥物在溶出速率及生物利用度方面獲得大幅 度的改善。濕磨技術(shù)在研磨過程中所使用的研磨介質(zhì)，其粒徑通常小于1mm。同時(shí)，該技術(shù)使用了可改造顆粒表面性質(zhì)的化合物如表面活性劑及高分子化合物。其作用原理 即是通過將這些化合物吸附在納米顆粒的表面，以減少納米顆粒間極易產(chǎn)生的團(tuán)聚現(xiàn)象 (aggregation)，從而維持納米顆粒的穩(wěn)定性(因?yàn)榧{米顆粒細(xì)小，能量高，容易團(tuán)聚， 使顆粒長(zhǎng)大，而使納米化工作前功盡棄)。該專利亦即將到期(1991-2011)。中國(guó)在藥物-環(huán)糊精包合領(lǐng)域有多項(xiàng)專利，如CN 101627971A “納米結(jié)晶格列 奈口腔崩解片及其制備方法”，CN 101693113A “具有該善的口服吸收性的雙丙戊酸鈉 藥物組合物”，CN101217947A “包含殼聚糖和環(huán)糊精的納米顆?！钡?。在納米制造領(lǐng)域 亦有多項(xiàng)專利，如CN 100518831C “固體納米藥物及其制備方法”，CN1073535C “一 種固相化學(xué)反應(yīng)制備納米材料的方法”，CN 101283982 B “非諾貝特納米混懸劑及其制 備方法”，CN101199737A “治療咳喘的納米級(jí)外用貼劑”等。但這些專利均不言及
“藥物-環(huán)糊精”納米顆粒的組成和制造方法。綜上所述，國(guó)內(nèi)國(guó)外均尚未有專利涉及利用外力作用來帶動(dòng)研磨以制成藥 物-環(huán)糊精納米顆粒的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的藥物_環(huán)糊精納米顆粒及其制備方法，以克服 現(xiàn)有藥物-環(huán)糊精產(chǎn)品溶出速率和生物利用度低的問題。更重要的是，本發(fā)明可以克服 現(xiàn)有藥物_環(huán)糊精制備方法效率低以及不能大規(guī)模生產(chǎn)的缺陷。本發(fā)明的基本原理是以外力帶動(dòng)研磨介質(zhì)在有水及其他研磨輔料的存在下，對(duì) 藥物和環(huán)糊精進(jìn)行充分有效的研磨，使在生產(chǎn)出藥物-環(huán)糊精包合物的同時(shí)，藥物本身 的粒徑亦大幅度降低(從通常的微米范圍至納米范圍)，即所謂“藥物_環(huán)糊精納米顆 ?！薄Ｆ浼夹g(shù)特征表現(xiàn)是藥物和環(huán)糊精之間顯現(xiàn)出顯著的包合效應(yīng)(見案例所述)； 同時(shí)，藥物的顆粒粒徑被控制在納米范圍(I-IOOOnm)。其制備方法所采用的技術(shù)方案 如下
將藥物、環(huán)糊精或其衍生物和一種或多種研磨輔料，在水的存在下，經(jīng)外力作用帶 動(dòng)研磨介質(zhì)對(duì)以上物料進(jìn)行充分混合研磨，其后經(jīng)干燥即得所述的藥物_環(huán)糊精納米顆 粒。所述的藥物與環(huán)糊精或其衍生物的物質(zhì)的量比為1 : 0.5至1:5。所述的研磨輔料可選擇下列幾類化合物中的一種或幾種，包括高分子化合 物、單糖/多糖、表面活性劑。研磨輔料加入的量占全部物料重量的10%至90%。本 發(fā)明所言及的物料包括藥物、環(huán)糊精及各類研磨輔料，但不包括研磨介質(zhì)。研磨優(yōu)選先在干粉狀態(tài)下進(jìn)行，物料均勻分布后再加入水或水溶液或水與有機(jī) 溶劑的混合液繼續(xù)研磨。添加的水或水溶液或水與有機(jī)溶液的混合液，既可以是水、緩沖溶液，也可以 是水溶液與一種或多種可與水混溶的有機(jī)溶劑如乙醇等的混合液，其重量為干物料重量 的 1% 至 300%。所述的經(jīng)外力作用帶動(dòng)研磨介質(zhì)進(jìn)行充分混合研磨，實(shí)為在研磨缸內(nèi)利用一個(gè) 或多個(gè)攪拌軸帶動(dòng)研磨介質(zhì)進(jìn)行研磨，即所謂“帶動(dòng)式介質(zhì)研磨”。，其研磨缸的取向 既可以是水平式的，也可以是垂直式的。攪拌軸可以是1、2、3或更多個(gè)，這些攪拌軸
6通常由由下列之一的材料制成碳鋼、不銹鋼、鉻鋼、碳化鎢、玻璃、陶瓷、鋯、氧化 鋯、含鎂的氧化鋯、桂酸鋯、氧化鋁或各種高分子材料。所述的研磨介質(zhì)亦即為研磨小 球，亦由下列之一的材料制成碳鋼、不銹鋼、鉻鋼、碳化鎢、玻璃、陶瓷、鋯、氧化 鋯、含鎂的氧化鋯、桂酸鋯、氧化鋁或各種高分子材料。研磨介質(zhì)的直徑為1-15 mm, 直徑可以相同也可以不同。研磨介質(zhì)加入的重量與全部物料重量之比為3 : 1至30: 1。更為具體的，所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法步驟如下首先將研磨 介質(zhì)置于帶有溫度控制夾層的研磨缸內(nèi)，再將藥物、環(huán)糊精或其衍生物及研磨輔料分別 放入研磨缸內(nèi)；啟動(dòng)缸內(nèi)先前設(shè)置的一個(gè)或多個(gè)攪拌軸以帶動(dòng)研磨介質(zhì)轉(zhuǎn)動(dòng)以對(duì)物料進(jìn) 行研磨；研磨先在干粉狀態(tài)下進(jìn)行，至物料均勻分布后，再加入水溶液或水與有機(jī)溶劑 的混合溶液，并繼續(xù)研磨；研磨缸夾層的溫度控制在16-25°C，總研磨時(shí)間為0.5-24小 時(shí)，研磨完畢后，將研磨好的物料在40-110°C的溫度范圍內(nèi)干燥除水或除有機(jī)溶劑，即 得所述的藥物_環(huán)糊精納米顆粒。所述的環(huán)糊精可以是α -或β-或Y -環(huán)糊精，或任何一種的衍生物。如羥 丙基-β-環(huán)糊精，二甲基-β-環(huán)糊精，二羥丙基-β-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精璜丁基醚， 羥乙基_ β _環(huán)糊精等。環(huán)糊精結(jié)構(gòu)可為無水或含一個(gè)或多個(gè)水分子。所述的研磨輔料里的高分子化合物可選自下列之一聚乙烯吡咯烷酮、聚維 酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基乙基纖維素、淀粉、殼聚 糖、肝素、褐藻多糖酸、卡拉膠、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯樹膠、黃原 膠、聚丙烯酸或其鹽、聚甲基丙烯酸類或其相應(yīng)的鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯 醇、聚乙烯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、共聚物泊洛沙姆等。所述的研磨輔料里的單糖或多糖可選自下列之一葡萄糖，果糖，甘露糖， 半乳糖，無水乳糖，單水乳糖，甘露醇，山梨醇，異麥芽糖，木糖醇，麥芽糖醇，乳糖 醇，赤蘚，蔗糖，麥芽糖，海藻糖，麥芽糊精，糊精，菊糖，聚葡萄糖，淀粉，小麥面 粉，玉米粉，米粉，米淀粉，木薯面粉等。所述的研磨輔料里的表面活性劑可選自下列之一維生素E-α-生育酚琥珀酸 聚乙二醇(Ve-TPGS)，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)系列，包括CremophorRH 40，Cremophor EL ；十二烷基硫酸鈉，十六烷基硫酸鈉；卵磷脂系列；40硬脂酸聚乙 二醇，硬脂酸聚乙二醇100;聚乙二醇(PEG)系列，包括PEG 3000，4000, 6000, 8OOO 等；Brij 系列包括Brij 76，700 等；斯班(Span)系列，包括 Span 20, 40,⑶，8O 等；聚山梨酯(Polysorbate)系列，包括聚山梨酯20，40，60，80等；泊洛沙姆
(Poloxamer)系列，包括泊洛沙姆188,338，407等；聚乙二醇40硬脂酸，硬脂酸聚 乙二醇100 ；各種膽酸及衍生物，包括膽酸，膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，脫氧膽酸，?；?膽酸鈉等。球磨過程有幾個(gè)關(guān)鍵的地方一是球磨的能量強(qiáng)度；二是研磨介質(zhì)(研磨球) 與被研磨物料之間的接觸點(diǎn)數(shù)量。即研磨既需要研磨介質(zhì)盡可能小，以加大接觸點(diǎn)；但 又不致于過小，以影響到球磨的能量強(qiáng)度。本發(fā)明是通過在研磨缸內(nèi)組裝多個(gè)帶臂攪拌 軸在有水或有少量水的存在下帶動(dòng)大量直經(jīng)約在1-15毫米的研磨介質(zhì)轉(zhuǎn)動(dòng)，從而對(duì)物料 進(jìn)行研磨。由于物料和研磨介質(zhì)系通過攪拌軸而高速旋轉(zhuǎn)帶動(dòng)，因此會(huì)使研磨介質(zhì)對(duì)物料產(chǎn)生足夠的碰撞力和剪切力；同時(shí)，由于介質(zhì)相對(duì)較小，因此可保證有充足的藥物和介 質(zhì)的接觸點(diǎn)。這在原理上類似于研缽研磨法或普通的球研磨法，但在藥物粒徑減小和分 散上卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)地充分有效，使該研磨過程不僅制造藥物-環(huán)糊精包合物，同時(shí)亦制造出藥 物本身的納米顆粒。此外，高分子化合物的存在不僅使“藥物-環(huán)糊精”包合物借相互 間的氫鍵聯(lián)系增強(qiáng)了包合效應(yīng)，它同時(shí)也阻擾了納米顆粒間團(tuán)聚效應(yīng)的產(chǎn)生，因而有助 于提高研磨后納米藥物粒徑的穩(wěn)定性。少量的表明活性劑的存在亦可近一步降低納米顆 粒間的團(tuán)聚效應(yīng)。帶動(dòng)式介質(zhì)研磨的相關(guān)設(shè)備可自行設(shè)計(jì)或從市場(chǎng)上已有供應(yīng)的設(shè)備進(jìn)行選擇， 如美國(guó)UnianPr0cess公司的各類研磨機(jī)。這類設(shè)備目前主要應(yīng)用于對(duì)礦物質(zhì)、金屬、化 學(xué)品等的精細(xì)研磨。就生產(chǎn)過程而言，帶動(dòng)式介質(zhì)研磨可以是單批次(一次性)的，也可以是連續(xù) 性的。單批次生產(chǎn)已如上所述。連續(xù)性生產(chǎn)過程可簡(jiǎn)述如下物料從頂部經(jīng)特制的進(jìn)料 口進(jìn)入研磨缸；研磨后，物料從底部經(jīng)傳動(dòng)載體帶出，然后不斷有新物料進(jìn)入研磨缸， 再經(jīng)研磨后從底部出料。這樣周而復(fù)始，以成連續(xù)生產(chǎn)過程。同理，物料亦可從低部經(jīng) 特制的進(jìn)料口進(jìn)入研磨缸，經(jīng)研磨后再從頂部出料，并形成連續(xù)生產(chǎn)過程。經(jīng)上述方法所得到的藥物-環(huán)糊精納米顆?？膳c其他藥用輔料混合或經(jīng)制粒以 制成常用藥物制劑如口服的片劑、膠囊劑和散劑等。所涉的藥用輔料包括填充劑、粘合 劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑以及助流劑等。水難溶藥物經(jīng)上述制造方法而制成的制劑，藥物的溶出速率預(yù)計(jì)將得到顯著提 高。在藥代動(dòng)力學(xué)上，這意味著下述的可能性藥物抵達(dá)最高血藥濃度的時(shí)間(Tmax) 會(huì)降低，最高血藥濃度最高(Cmax)會(huì)增加；藥物的生物利用度會(huì)隨之顯著提高，生物 利用度在群體間的差異性亦會(huì)降低。此外，食物對(duì)藥物吸收的影響可能會(huì)減小至消除。本發(fā)明可以應(yīng)用到多種藥物，如非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、降血脂/降膽固醇藥、 骨骼肌松馳藥、心血管藥物、抗哮喘類藥、抗偏頭疼類藥、抗肥胖藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興 奮劑、類胡蘿卜素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、抗嘔吐藥、驅(qū)蟲藥、抗心律失常 藥、抗生素、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗膽堿藥物、 抗結(jié)核藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗焦慮藥、α-腎上腺素受體阻斷劑、腎上腺 素受體阻斷劑、止咳藥、利尿藥、抗帕金森病藥、止血?jiǎng)?、降鈣素、前列腺素、放射藥 品、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥等。對(duì)各不同藥物，具體的研磨過程和條件、所用的物料包括環(huán)糊精、各研磨輔 料、水溶液及含量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)需要經(jīng)常規(guī)試驗(yàn)來確定并優(yōu)化。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在其集納米制造和環(huán)糊精包合技術(shù)于 一體，適用于水難溶藥物的制劑研發(fā)和生產(chǎn)。從企業(yè)的角度出發(fā)，該方法高效安全，成 本合理，且可連續(xù)操作，尤適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面以三個(gè)實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于 此。實(shí)施例1和2系為前期小規(guī)模試驗(yàn)，以獲得帶動(dòng)式介質(zhì)研磨所需要的基本試驗(yàn)條件。 實(shí)施例3以“吡咯昔康環(huán)糊精”納米顆粒為例，描述了帶動(dòng)式介質(zhì)研磨的具體操作步驟。實(shí)施例1
利用研缽法確定藥物與環(huán)糊精的分子比例。如前所述，研缽法雖不能放大生產(chǎn)，但 該法簡(jiǎn)單易行，其在研究包合物尤其是藥物與環(huán)糊精包合物的分子比時(shí)有其獨(dú)到之處。 通過該法可對(duì)藥物和β-環(huán)糊精的不同分子比例進(jìn)行研究，如1:1,1: 2,1:3等。這些藥 物可包括尼美舒利、吡咯昔康、美洛昔康、氯諾昔康和吲哚美辛。通過差示熱分析法等 檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些藥物與環(huán)糊精在分子重量比為1:1至1:1.5時(shí)，其特征吸熱峰 (即熔點(diǎn)峰)會(huì)發(fā)生顯著變化包括峰位移動(dòng)、峰形變寬或變小及至吸熱峰全部消失。如 吡咯昔康與β-環(huán)糊精在分子重量比為1:1時(shí)，該藥物在199-202°C的特征吸熱峰下移至 190°C,同時(shí)峰形變寬、峰高降低顯示出吡咯昔康與環(huán)糊精在合適的分子比例時(shí)可形 成包合物。研缽研磨的具體方法如下將環(huán)糊精置于玻璃研缽內(nèi)，加入適量的水(約為物 料總重的40-60%)，使其略成糊狀，加入藥物，以手工研磨約1小時(shí)，隨后于50°C溫度 下減壓干燥4-6小時(shí)(至恒重)，得到藥物與環(huán)糊精的呈粉末狀的固體包合物。實(shí)施例2
在上述實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，通過利用小型高能球式研磨(又稱振動(dòng)式研磨)來大致 確定下一步的帶動(dòng)式介質(zhì)研磨是否可行以及基本試驗(yàn)條件?？墒褂迷囼?yàn)室規(guī)模的Retsch MM301、Spex 8000M等試驗(yàn)裝置。以Retsch MM301裝置為例于不銹鋼研磨瓶?jī)?nèi)，加 入藥物吡咯昔康、β-環(huán)糊精及其它相應(yīng)研磨輔料包括單水乳糖，聚維酮Κ-30，十二烷 基硫酸鈉，再加入研磨介質(zhì)不銹鋼小球；其直徑為9.525 mm。全部物料的總重約3_5g， 研磨介質(zhì)約為4-6個(gè)。設(shè)置振動(dòng)頻率為30-40赫茲。先在干粉狀態(tài)下研磨約3-5分鐘，隨 即加入適量水(約為物料總重的30-40%)，再繼續(xù)研磨。于不同時(shí)間段取出物料(0.5 小時(shí),1小時(shí),1.5小時(shí),2小時(shí),4小時(shí))。研磨完畢，將樣品置于50°C溫度下減壓干燥6小 時(shí)至恒重，得到藥物與環(huán)糊精的呈粉末狀的固體包合物。檢測(cè)方法包括差示熱分析法、 粒徑測(cè)量?jī)x等。研磨2小時(shí)后，藥物的粒徑(D5tl)可降到900nm以下；持續(xù)研磨至4 小時(shí)，藥物的粒徑(D5tl)則降至600nm以下。實(shí)施例3
在上述實(shí)施例1和2的基礎(chǔ)上，用帶動(dòng)式介質(zhì)研磨機(jī)生產(chǎn)約450 g “吡咯昔康-β-環(huán) 糊精”納米顆粒，研磨機(jī)可選用美國(guó)Union Process公司的Attritor SD-I。稱量分別如下吡咯昔康50 g，β -環(huán)糊精200 g，單水乳糖160 g，聚維酮K_30 30 g，十二烷基硫酸鈉10 g。這其中，吡咯昔康與β-環(huán)糊精的分子重量比為1:1.2。此 外，稱9 kg研磨介質(zhì)不銹鋼小球，小球直徑9.525 mm。研磨的具體步驟如下首先將不銹鋼研磨介質(zhì)加到研磨缸內(nèi)，再將上述各物料 逐一加入該研磨缸內(nèi)。啟動(dòng)缸內(nèi)帶臂的攪拌軸，以帶動(dòng)研磨介質(zhì)對(duì)物料進(jìn)行研磨。研磨 缸夾層的溫度通過冷卻水控制在約20°C。初時(shí)在干粉狀態(tài)下，開動(dòng)攪拌軸以300轉(zhuǎn)/分 的轉(zhuǎn)速研磨約10分鐘，使物料分布均勻；隨后，降低轉(zhuǎn)速至50轉(zhuǎn)/分，并通過噴霧泵以 20 ml/分的速率，噴入80 ml水和乙醇的混合溶液(水/乙醇體積比為2/1)。提高轉(zhuǎn)速 至300轉(zhuǎn)/分繼續(xù)研磨，并收集不同研磨時(shí)間段的樣品0.1小時(shí)，0.5小時(shí)，1小時(shí)，1.5 小時(shí),2小時(shí)，3小時(shí)。將收集的物料置于65°C的熱風(fēng)循環(huán)烘箱機(jī)中2.5-4小時(shí)烘干至恒
對(duì)上述不同研磨時(shí)段的物料進(jìn)行檢測(cè)，包括粒徑、藥物-環(huán)糊精包合以及藥物 的溶出速率，可確定試驗(yàn)操作上的最佳研磨時(shí)段。具體表現(xiàn)則是藥物顆粒的粒徑被控制 到納米范圍，以及藥物的特征吸熱峰呈現(xiàn)出因包合效應(yīng)而產(chǎn)生的顯著變化。溶出速率可通過下面的方法檢測(cè)將各研磨時(shí)間段的物料分裝于明膠膠囊。以 吡咯昔康膠囊標(biāo)示量為20 mg計(jì)算，單個(gè)膠囊的物料總裝量實(shí)為180 mg。測(cè)定膠囊的藥 物溶出速率(％)可依據(jù)美國(guó)藥典“溶出速率”中的“漿法；溶液則可用為pH 1.2的模 擬胃液?！斑量┪艨?環(huán)糊精納米顆?！钡娜艹鏊俾试诟餮心r(shí)間段的樣品，以1小時(shí) 為最佳，1.5小時(shí)次之，2小時(shí)再次之，3小時(shí)更次之，而0.5小時(shí)則最差。研磨1小時(shí)的 溶出速率分別如下55.3% (5分鐘)；87.9% (15分鐘)；98.2% (30分鐘)，98.7 % (60分鐘)。同時(shí)被檢測(cè)的另有含未經(jīng)研磨并具相同組成的藥物、β-環(huán)糊精及全部 其它輔料的明膠膠囊。其溶出速率在各時(shí)間段則分別如下2.5% (5分鐘)；8% (15 分鐘)；11% (30分鐘)，16.5% (60分鐘)。這些從不同研磨條件或不同藥物組分 所獲得的溶出速率，可為藥物制劑的組分選擇和研磨生產(chǎn)條件的優(yōu)化提供重要的參考數(shù) 據(jù)。
權(quán)利要求
1.一種藥物-環(huán)糊精納米顆粒，其特征在于，其由藥物、環(huán)糊精或其衍生物、一種 或多種研磨輔料經(jīng)由外力作用混合研磨而成；藥物本身的粒徑則在納米范圍，即1-1000 nmD
2.如權(quán)利要求1所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒，其特征在于，所述的納米顆粒經(jīng)與藥 用輔料混和或再經(jīng)制粒，制成藥劑學(xué)上可接受的各種劑型。
3.藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，將藥物、環(huán)糊精或其衍生物和一 種或多種研磨輔料，在水的存在下，經(jīng)外力作用帶動(dòng)研磨介質(zhì)對(duì)以上物料進(jìn)行充分混合 研磨，其后經(jīng)干燥即得所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述的經(jīng)外 力作用帶動(dòng)研磨介質(zhì)進(jìn)行充分混合研磨，實(shí)為利用一個(gè)或多個(gè)攪拌軸帶動(dòng)研磨介質(zhì)進(jìn)行 研磨。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，研磨先在干 粉狀態(tài)下進(jìn)行，物料均勻分布后再加入水或水溶液或水與有機(jī)溶劑的混合液繼續(xù)研磨。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，添加的水或 水溶液或水與有機(jī)溶液的混合液的重量為干物料重量的1%至300%。
7.如權(quán)利要求3所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述的藥物 與環(huán)糊精或其衍生物的物質(zhì)的量比為1 : 0.5至1:5。
8.如權(quán)利要求3所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述的研磨 輔料選擇下列幾類化合物中的一種或幾種高分子化合物、單糖/多糖、表面活性劑， 研磨輔料加入的重量占全部物料重量的10%至90%。
9.如權(quán)利要求3所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述的研 磨介質(zhì)的材料為碳鋼、不銹鋼、鉻鋼、碳化鎢、玻璃、陶瓷、鋯、氧化鋯、含鎂的氧化 鋯、桂酸鋯、氧化鋁或各類高分子材料；研磨介質(zhì)的直徑為1-15 mm，研磨介質(zhì)加入的 重量與全部物料重量之比為3 1至30: 1。
10.如權(quán)利要求3-9之一所述的藥物-環(huán)糊精納米顆粒的制備方法，其特征在于，首 先將研磨介質(zhì)置于帶有溫度控制夾層的研磨缸內(nèi)，再將藥物、環(huán)糊精或其衍生物及研磨 輔料分別放入研磨缸內(nèi)；啟動(dòng)缸內(nèi)先前設(shè)置的一個(gè)或多個(gè)攪拌軸以帶動(dòng)研磨介質(zhì)轉(zhuǎn)動(dòng)以 對(duì)物料進(jìn)行研磨；研磨先在干粉狀態(tài)下進(jìn)行，至物料均勻分布后，再加入水溶液或水與 有機(jī)溶劑的混合溶液，并繼續(xù)研磨；研磨缸夾層的溫度控制在16-25°C，總研磨時(shí)間為 0.5-24小時(shí)，研磨完畢后，將研磨好的物料在40-110°C范圍內(nèi)干燥除水或除有機(jī)溶劑， 即得所述的藥物_環(huán)糊精納米顆粒。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種藥物-環(huán)糊精納米顆粒及其制備方法。所述藥物-環(huán)糊精納米顆粒系由藥物、環(huán)糊精及其它一種或多種研磨輔料組成。其制造過程為在有水的情況下，經(jīng)外力作用帶動(dòng)研磨介質(zhì)對(duì)上述物料充分混合研磨，使在生產(chǎn)出“藥物-環(huán)糊精”包合物的同時(shí)，藥物本身的粒徑亦大幅降低即從通常的微米范圍至納米范圍。本發(fā)明所述的方法系集環(huán)糊精包合和納米制造技術(shù)為一體，在現(xiàn)代藥劑制備技術(shù)上，系國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)。從生產(chǎn)制造的角度出發(fā)，其有高效、安全、成本合理、且適合大規(guī)模生產(chǎn)的特點(diǎn)。利用本方法制成的口服制劑能顯著提高水難溶藥物的溶出速率和生物利用度。
文檔編號(hào)A61J3/00GK102008450SQ20101058257
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者趙履偉 申請(qǐng)人:趙履偉