專利名稱：可吸收的止血物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種止血物。
背景技術：
出血的控制、以及空氣和各種體液的封閉，對于外科手術操作中使失血最小化、封 閉(seal)組織和器官結構、減少外科手術后并發(fā)癥以及縮短手術室中手術的持續(xù)時間是 很必要和關鍵的。在提供具有增強的止血和組織封閉和粘附性能的敷料的努力中，曾將包括但不 限于凝血酶、纖維蛋白和纖維蛋白原的治療劑與敷料載體或底物(包括明膠基載體、多 糖基載體、乙醇酸或乳酸基載體和膠原蛋白基質)相結合。這類敷料的實例公開于USP 6，762，336、USP6, 733，774 和 PCT 公開 W02004/064878 Al。由于其生物降解性和其殺菌、組織封閉、組織修復、藥物輸送和止血性能，利用已 經氧化成含羧酸部分(moieties)的纖維素(以下簡稱羧基_氧化纖維素)作為各種外科 手術操作中局部用的輔料是合乎需要的，所述外科手術操作包括神經外科、腹部外科、心血 管外科、胸外科、頭部和頸外科、盆腔外科以及皮膚和皮下組織的外科手術操作。然而，當羧基-氧化纖維素與凝血酶和纖維蛋白原結合時，可存在于纖維素中的 酸性部分使凝血酶和纖維蛋白原喪失活性。因此，理想的是保護凝血酶和纖維蛋白原避開 這類酸部分以維持它們的止血活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種止血物，其包含可吸收的泡沫體、可吸收的機織或針織織物、凝血 酶和纖維蛋白原。
具體實施例方式本文中描述的止血物當施用于需要止血的傷口時能提供和維持有效的止血。如本 文中所用的，有效的止血，是在有效時間之內控制和/或減少毛細管、靜脈或小動脈出血的 能力，如止血領域的技術人員所認識的。有效止血的其它指標可由政府管理標準等提供。在某些實施方案中，本發(fā)明的止血物能在嚴重或快速(brisk)出血的情況下有效 地提供和維持止血。如本文中所用的，嚴重的出血指包括相對高體積的血以相對高的速率 失去的那些情況。嚴重出血的實例非限制性地包括由于動脈穿刺、肝切除、肝部鈍器創(chuàng)傷、 脾部鈍器創(chuàng)傷、主動脈瘤引起的出血、患者由于過度抗凝導致的出血、或患者由于凝血病如 血友病引起的出血。止血物通常包括可吸收的泡沫體和加固織物(reinforcement fabric)。加固織物
3提供泡沫體可直接或間接附著的敷層，其中凝血酶和纖維蛋白原基本上均勻地分散于整個 泡沫體中和/或置于泡沫體的表面上。加固織物為止血物提供一定的強度，足以允許使用 者在傷口上或傷口內、或直接在需要止血、或組織封閉和粘附的患者的組織上放置和處置 止血物。除作為凝血酶和纖維蛋白原的載體之外，泡沫體還用來保護凝血酶和纖維蛋白原 避開加固織物中可能存在的酸性部分，如羧基-氧化纖維素用作加固織物的情形。泡沫體可以是生物相容的、水溶性的或可水膨脹的聚合物和起泡劑/表面活性 劑。優(yōu)選的用于制造泡沫體的生物相容的、水溶性的或可水膨脹的聚合物包括多糖。這類多 糖非限制性地包括纖維素、烷基纖維素(例如甲基纖維素)、烷基羥烷基纖維素、羥烷基纖 維素、硫酸纖維素、羧甲基纖維素的鹽、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素。另外還可以使用白 蛋白、殼多糖、羧甲基殼多糖、透明質酸、透明質酸的鹽、藻酸鹽、藻酸、藻酸丙二醇酯、糖原、 右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、凝膠多糖、果膠、芽霉菌糖、黃原膠、軟骨素、硫酸軟骨素、羧甲基 右旋糖酐、羧甲基殼聚糖、殼聚糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、 硫酸角質素、角叉菜膠、殼聚糖、淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚-N-葡糖胺、聚甘露糖醛酸、 聚葡萄糖醛酸聚古洛糖醛酸以及上述任何聚合物的衍生物。更優(yōu)選地，生物相容的、水溶 性的或可水膨脹的聚合物為羧甲基纖維素的堿金屬或堿土金屬鹽，最優(yōu)選羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)。起泡劑/表面活性劑可以是陽離子、陰離子、兩性、兩性離子或非離子表面活性 劑、或天然或改性蛋白質，非限制性地包括白蛋白、月桂基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚硫酸 鈉或月桂基硫酸銨。優(yōu)選的起泡劑/表面活性劑為白蛋白，更優(yōu)選人血清白蛋白(HSA)。加固織物為可吸收的機織或針織物且包含氧化多糖，尤其是氧化纖維素及其中和 的衍生物。例如，纖維素可以是羧基氧化的或醛氧化的纖維素。更優(yōu)選地，氧化再生多糖非 限制性地包括氧化再生纖維素，可用來制備可吸收的機織或針織織物。由于與非再生的纖 維素比較具有更高的均一性，因而優(yōu)選再生纖維素。再生纖維素以及如何制造氧化再生纖 維素的詳細說明闡述于USP 3，364，200、USP 5，180，398和USP 4，626，253，各專利的內容 在此引入作為參考，如同以其全文所述?？捎米骷庸炭椢锏目椢飳嵗ǖ幌抻?，Interceed 可吸收粘連屏障， Surgicel 可吸收止血物，Surgicel Nu-〖nit 可吸收止血物和Surgicel 原纖維 可吸收止血物(各購自 Johnson & Johnson Wound ManagementWorldwide 或 Gynecare Worldwide,每個者β是 Ethicon, Inc. , SomervilleNew Jersey 的分部)。在本發(fā)明中所用的加固織物可以是機織的或針織的，條件是織物具有用于所打算 的應用所必需的物理性能。例如，這類織物描述于USP 4，626，253、USP 5，002，551和USP 5，007，916，其內容在此引入本文中作為參考，如同以其全文所述。在優(yōu)選的實施方案中，加 固織物為經紗針織經編織物，其由明亮人造絲紗線構成，隨后氧化成包含羧基或醛基團，其 量能有效地為織物提供生物降解性能。在另一實施方案中，加固織物包含與含有脂族聚酯聚合物、共聚物或其混和物的 纖維組合的氧化多糖纖維。加固織物優(yōu)選包含氧化再生纖維素，織物單位重量(basis weight)可為約 0. 001-0. 2g/in2，優(yōu)選為約 0. 01-0. lg/in2，最優(yōu)選為約 0. 04-0. 07g/in2。
在止血物的制備中，泡沫體漿料可由例如CMC-Na和HSA制備，然后涂布于例如氧 化再生纖維素織物的表面。水溶性或可水膨脹的聚合物與起泡劑的比率可為約1 8至 8 1(按重量計算)，優(yōu)選約2 1至1 2(按重量計算)。然后通過冷凍干燥或在烘箱 中高溫干燥泡沫體漿料以形成固體泡沫體底物。泡沫體底物可用化學交聯劑如戊二醛處理 以增加強度或可通過加熱部分交聯。止血物的密度可為約5-20mg/cm3。凝血酶和纖維蛋白原可從動物、優(yōu)選人中得到，或可為重組體。止血物上的凝血酶 活性為約20-500IU/cm2，優(yōu)選約20-200IU/cm2，最優(yōu)選約50-200IU/cm2。止血物上的纖維蛋 白原活性可為約2-15mg/cm2，優(yōu)選約3-lOmg/cm2，最優(yōu)選約4-7mg/cm2。凝血酶粉末可通過將凝血酶溶液冷凍干燥來制備。纖維蛋白原可通過將含纖維蛋 白原的溶液冷凍干燥來制備，如USP 6，121，232和PCT申請公開號WO 02/095019中描述的 那些。然后將懸浮于有機溶劑中的纖維蛋白原和凝血酶干粉如PF5060或HFE 7000-7300 系列噴霧到泡沫體的表面上。另外，可在泡沫體制備過程中將凝血酶和纖維蛋白原摻入泡 沫體中。在另一實施方案中，止血物可包含已將第一治療劑例如纖維蛋白原摻在其上或在 其中的第一泡沫體、和與第一泡沫體分開(未附著)的第二泡沫體，其中第二泡沫體可在其 上含有或在其中摻入第二治療劑的粉末例如凝血酶。在另一實施方案中，止血物可包含含有第一泡沫體和第二泡沫體的加固織物，其 中第一泡沫體與加固織物鄰接而第二泡沫體在第一泡沫體的另一面。纖維蛋白原可摻入第 一泡沫體中或其上。盡管凝血酶或纖維蛋白原都可摻入第二泡沫體之中或之上，但優(yōu)選凝 血酶。在這樣的實施方案中，選擇用于制備第一和第二泡沫體的泡沫體漿料使得第二泡沫 體的密度低于第一泡沫體以便它與傷口部位的血液接觸后迅速液化或融化以開始凝結過 程。第二泡沫體首先接觸出血部位，然后所結合的加固層和第一泡沫體使得凝塊不被血流 沖走。止血物可任選地非限制性地包含促凝血酶、蛋白質和肽，可以是天然的、重組或合 成的，可選自凝血酶原、纖維蛋白、纖連蛋白、肝素酶、凝血因子X/Xa、凝血因子Vll/VIIa、 凝血因子IX/IXa、凝血因子Xl/XIa、凝血因子Xll/XIIa、組織因子、巴曲霉、安克洛酶、 ecarin、血管假性血友病因子、膠原蛋白、彈性蛋白、白蛋白、明膠、血小板表面糖蛋白、加壓 素和加壓素類似物、腎上腺素、選擇蛋白、促凝血毒物、血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑、血小 板激活劑、具有止血活性的合成肽、上述物質的衍生物以及它們的任意組合。本文中描述的止血物也可以用作原發(fā)性傷口閉合裝置如動脈閉合裝置、U型釘 (staples)和縫線的輔助劑，以封閉潛在的氣體、液體或固體的泄漏和提供止血。例如，該 止血物可以用來封閉組織中的空氣或器官和組織中的流體，包括但不限于膽汁、淋巴、腦脊 液、胃腸液、間質液和尿液。本文中描述的止血物還有其它醫(yī)學應用，可用于多種臨床功能，包括但不限于組 織加固和支撐(即用于腸胃或血管吻合)、接近(approximation)(即將難以進行的吻合 (即在緊張下)連接)、以及解除張力。該止血物還可促進和可能增強上述所有事件中自然 的組織治愈過程。該止血物可在許多種外科中內部使用，包括但不限于心血管、外周血管、 心胸、婦科、神經和普通外科。該止血物還可用于使醫(yī)療裝置(例如網狀物、夾子和膜)與 組織、組織與組織、或醫(yī)療裝置與醫(yī)療裝置附著。
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實施例實施例1.凍干的含ORC織物的CMC-Na/HSA泡沫體在混和缸中加入190mL的2 %羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)溶液(Aqualon，目 錄號 7M8SFPH)禾Π IOmL 的 20 % 人血清白蛋白(HSA) (ALBUTEIN , AlphaTherapeutic Corporation)溶液。將混和物機械攪打以形成起泡漿料。將起泡漿料轉入具有一張針織的 羧基氧化再生纖維素織物(以商品名稱Interceed 購自Ethicon，Inc.)的矩形裝框中， 置于底部。然后將起泡漿料均勻涂布于整個裝框以產生約3mm的厚度。然后將起泡漿料凍 干以除去溶劑，由此產生與ORC織物鄰接和附著的固體CMC-Na/HSA泡沫體。實施例2.熱處理的含ORC織物的CMC-Na/HSA泡沫體 在混和缸中加入190mL的2 %羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)溶液(Aqualon，目 錄號 7M8SFPH)禾Π IOmL 的 20 % 人血清白蛋白(HSA) (ALBUTEIN , AlphaTherapeutic Corporation)溶液。將混和物機械攪打以形成起泡漿料。將起泡漿料轉入具有一張羧基氧 化再生纖維素織物(以商品名稱Interceed 購自Ethicon，Inc.)的矩形裝框中，置于底 部。然后將起泡漿料均勻涂布于整個裝框以產生約3mm的厚度。然后將起泡漿料在烘箱中 于65°C加熱1小時以除去溶劑，由此產生與ORC織物鄰接和附著的固體CMC-Na/HSA泡沫 體。實施例3.含活性凝血因子的加固泡沫體將止血劑如下應用于實施例1和2制備的構造物。將構造物切成3” X4”塊。將 凍干凝血酶和含纖維蛋白原的生物活性組分2(BAC-2)分別磨碎成粉末。使凝血酶粉末和 BAC-2粉末通過45微米的篩網。稱取這兩種粉末以提供最終的纖維蛋白原濃度為6mg/cm2、 7mg/cm2或8mg/cm2和凝血酶活性為50IU/cm2。然后將粉末混和并在燒瓶中懸浮于全氟化 溶劑HFE7000中。然后將混懸液噴到各種構造物上，并在氮氣下于室溫干燥1小時。實施例4.在豬脾直線切口模型中的止血試驗在豬脾上切開直線切口(1.5cm長和0.3cm深)。在用0. 9 %鹽水溶液噴到傷口 上之后，將實施例3的各種試驗物質施用于傷口。施用填塞物(Tamponade) 30秒之后進行 30秒的觀察。當不能實現止血時，施用另外的填塞物以阻止出血。用一塊外科紗布和商品 Tachocomb 外科手術片(購自Nycomed Pharma GmbH)作為對照。表1列出了試驗結果。表1.在豬脾模型中的止血試驗結果
權利要求
1. 一種止血物，其包含生物相容的、水溶性的或可水膨脹的聚合物和起泡劑/表面活性劑構成的可吸收泡沫體；包含羧基氧化再生纖維素的可吸收的機織或針織加固織物，其中所述加固織物提供可 吸收泡沫體直接或間接附著的敷層；和凝血酶和纖維蛋白原粉末，其中所述可吸收泡沫體用作凝血酶和纖維蛋白原的載體， 以及用來保護凝血酶和纖維蛋白原避開加固織物中存在的酸性基團，且其中所述泡沫體包含第一泡沫體和第二泡沫體，第一泡沫體與織物鄰接，且含有纖 維蛋白原，第二泡沫體含有凝血酶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種止血物，其包含可吸收的泡沫體、可吸收的機織或針織織物、凝血酶和纖維蛋白原。
文檔編號A61L15/28GK102091347SQ201010583239
公開日2011年6月15日 申請日期2005年10月17日 優(yōu)先權日2004年10月20日
發(fā)明者G·張, R·彼得斯, S·馬丁斯 申請人:伊西康公司, 奧姆里克斯生物化學品公司