專利名稱：一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球、制備方法及應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球、制備方法及應用。
技術(shù)背景
雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium，又名雙氯滅痛，簡稱DS)，為一新型的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，其適應癥為各種風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅 斑狼瘡、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、各種手術(shù)后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等。自1974 年瑞士 Giba-Geigy公司首次上市后至今，為無數(shù)患者解除了病痛折磨，成為世界十大暢 銷藥之一。1986年，雙氯芬酸鈉在我國實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)過不斷地技術(shù)創(chuàng)新，我國從價 格、質(zhì)量和生產(chǎn)技術(shù)上都取得一定優(yōu)勢，成為世界雙氯芬酸鈉的主要生產(chǎn)國。
雙氯芬酸鈉的特點是口服血漿半衰期短(t1/2約1 Zh)，口服普通片可引起血漿 濃度短暫快速升降，且在胃中對胃黏膜有很強的刺激作用，大大限制了該藥物的臨床應 用。關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎疾病臨床具有晨僵的特點，對藥物的作用時間有著特殊要 求。然而目前尚無按該類疾病生理、病理特點釋放藥物的雙氯芬酸鈉制劑上市。由于其 對胃有刺激性，半衰期短，1日需給藥3次，產(chǎn)生血藥濃度的“峰谷現(xiàn)象”。因此，如何 研制出能揚長避短、產(chǎn)生良好作用又易被病人所接受的DS制劑已成為目前研究的熱點。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球、制備方法及 應用。
本發(fā)明雙氯芬酸鈉水凝膠微球的pH敏感性釋放機制如下N-琥珀酰殼聚糖分子結(jié)構(gòu)中含有羧基和氨基，而海藻酸鈉中含有羧基，當二者在中 性條件下溶解混合時，沒有發(fā)生化學反應，只是一般的物理混和。將二者的混和溶液滴 加到CaCl2溶液中時，海藻酸鈉與N-琥珀酰殼聚糖上的羧基解離形成-COCT，與Ca2+交 聯(lián)形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，此時，加入的藥物被包埋在網(wǎng)絡(luò)之中，使海藻酸鈉與N-琥珀酰殼 聚糖凝膠化，形成聚電解質(zhì)復合物(pH響應的水凝膠)，生成智能N-琥珀酰殼聚糖-海 藻酸鈉凝膠小球。將此凝膠小球置于pHl.5的人工胃液中時，N-琥珀酰殼聚糖分子中的 氨基質(zhì)子化形成NH3+,產(chǎn)生相互間的靜電斥力，同時分子中的羧基和羥基形成分子內(nèi)氫 鍵，還有部分的羥基與海藻酸鈉中的羧基形成分子間氫鍵，由于氫鍵間的引力遠遠大于 靜電斥力，使得互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)皺縮，水凝膠處于收縮狀態(tài)，水分子不能進入網(wǎng)格中，所 以藥物釋放慢且較少；而在pH6.8的人工腸液中，未與Ca2+交聯(lián)的海藻酸鈉與N-琥珀酰 殼聚糖上的羧基解離形成-COCT，在相互之間產(chǎn)生大量的靜電斥力，使互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨 脹，水分子進入到網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，水凝膠溶脹，進一步破壞外部的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，被包埋于網(wǎng) 絡(luò)中的雙氯芬酸鈉隨水分子擴散，從囊殼釋放到介質(zhì)中，因而藥物釋放快且較完全。
本發(fā)明提出的一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球，采用雙氯芬酸鈉藥物、殼聚糖和海藻酸鈉交聯(lián)制成凝膠微球，由殼聚糖和海藻酸鈉做藥物載體包封雙氯芬 酸鈉藥物，所述雙氯芬酸鈉、殼聚糖和海藻酸鈉的重量比為(1 3) (5-8) (5-8)。
(1)配置濃度為1% (w/v)的海藻酸鈉水溶液，和1.5% (w/v)的CaCl2 水溶液，用0.05mol/L的乙酸溶液配制1% (w/v)的殼聚糖溶液；(2)稱取適量雙氯芬酸鈉加入海藻酸鈉水溶液中，用攪拌機攪拌均勻；(3)在攪拌下將步驟(2)所得混合液加入到殼聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散 均質(zhì)機10000r/min勻化10 20η ι，呈均勻體系；(4)將脫氣后的均勻體系用硅膠管通過恒流泵以7mL/min的速度滴到CaCl2溶液 中，持續(xù)攪拌0.5 Ih;(5)持續(xù)攪拌交聯(lián)固化，收集并用水沖洗，室溫自然干燥，即得粒徑小于Imm的凝 膠微球。
本發(fā)明中，所述所用殼聚糖為N-琥珀酰殼聚糖。
具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球可應用于口服緩釋控釋制劑，用于治療 各種風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、各種手術(shù)后引起的疼痛或 各種原因引起的發(fā)熱等。口服雙氯芬酸鈉pH敏感性水凝膠小球具有明顯的pH敏感性， 在人工胃液中3 h的累積釋放度小于22%，在人工腸液中11 h的累積釋放度可達98%。
本發(fā)明提出的一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球，可作栓劑，臨床用 于治療腎輸尿管疼痛、各種外科術(shù)后鎮(zhèn)痛、頭痛、牙痛、腹痛等。于疼痛時直腸投藥， 40 η ι后有效率為96.9%，其與麻醉性鎮(zhèn)痛劑有相當療效，且無麻醉性鎮(zhèn)痛劑的不良反 應。
本發(fā)明提出的一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球，如果患者在臨睡前 服用該給藥系統(tǒng)，藥物在胃內(nèi)釋放很少，而在經(jīng)過4 &h的胃排空時間進入腸道后，隨著 環(huán)境pH的變化藥物開始持續(xù)釋放，則可以在凌晨時分達到有效血藥濃度，并在一定時間 內(nèi)維持相對穩(wěn)定的血藥濃度，從而避免關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎引起的晨僵現(xiàn)象?？诜?雙氯芬酸鈉水凝膠球，可作為具有時辰藥理學特性的pH敏感性腸道釋藥系統(tǒng)，治療骨關(guān) 節(jié)炎、慢性腰腿疼、軟組織疼痛、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。


圖1為雙氯芬酸鈉水凝膠球未干燥時為類白色半透明圓形凝膠小球，干燥后為 微黃色水凝膠顆粒。其中a為濕水凝膠小球外觀形態(tài)，b為濕水凝膠小球外觀形態(tài)，c 為干燥水凝膠小球外觀形態(tài)。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不意味著對本發(fā)明保護范圍的限 制。
實施例11、雙氯芬酸鈉水凝膠微球的制備 (1)各種試劑配制 所用四種主要原料如下表1所示4表1四種主要原料配比表
權(quán)利要求
1.一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球，其特征在于采用雙氯芬酸鈉 藥物、殼聚糖和海藻酸鈉交聯(lián)制成凝膠微球，由殼聚糖和海藻酸鈉做藥物載體包封雙 氯芬酸鈉藥物，所述雙氯芬酸鈉藥物、殼聚糖和海藻酸鈉質(zhì)量比為(1-3) (5-8)(5-8)。
2.一種如權(quán)利要求1所述的一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球的制備方 法，其特征在于具體步驟如下(1)配置海藻酸鈉水溶液、殼聚糖乙酸溶液和CaCl2溶液；(2)稱取適量雙氯芬酸鈉加入海藻酸鈉水溶液中，用攪拌機攪拌均勻；(3)在攪拌下將步驟(2)所得混合液加入到殼聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散 均質(zhì)機10000r/min勻化10_20min，使呈均勻體系；(4)將脫氣后的均勻液體用硅膠管通過恒流泵以7mL/min的速度滴到CaC12溶液 中，持續(xù)攪拌0.5-lh;(5)持續(xù)攪拌交聯(lián)固化，收集并用水沖洗，室溫自然干燥，即得粒徑小于Imm的 凝膠微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述殼聚糖為N-琥珀酰殼聚糖。
4.一種如權(quán)利要求1所述的具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球應用于口服緩釋 控釋制劑，用于治療各種風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、各種 手術(shù)后引起的疼痛或各種原因引起的發(fā)熱。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具備pH敏感性的雙氯芬酸鈉水凝膠微球、制備方法及應用，采用殼聚糖和海藻酸鈉作為藥物載體制作雙氯芬酸鈉水凝膠微球緩釋制劑；所用雙氯芬酸鈉藥物、殼聚糖和海藻酸鈉質(zhì)量比為(1~3):(5~8):(5~8)；所用殼聚糖為N-琥珀酰殼聚糖。該制劑能持久發(fā)揮藥效，使雙氯芬酸鈉能夠定時、定量和長時間釋放，服用后血液濃度平穩(wěn)，波動小，持續(xù)時間長；具備pH敏感性，減少了直接口服雙氯芬酸鈉藥片對胃黏膜的刺激性和毒害；具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，其適應癥為各種風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、各種手術(shù)后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等。
文檔編號A61K47/36GK102018674SQ20101058584
公開日2011年4月20日 申請日期2010年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月14日
發(fā)明者任天斌, 俠文娟, 劉秋明, 雷雪, 黃超 申請人:同濟大學