專利名稱：C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示C-芳基葡糖苷衍生物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構(gòu)體，其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為治療劑特別是作為作為鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)抑制劑的用途。
背景技術：
在糖尿病治療的早期階段，飲食控制和運動療法是首選的血糖控制方案。當這些方法難以實現(xiàn)對血糖的控制時，則需要使用胰島素或者口服降糖類藥物進行治療。目前已有多種降糖藥物用于臨床治療，包括雙胍類化合物，磺酰脲類化合物，胰島素耐受改善劑以及α-葡糖苷酶抑制劑等。但上述藥物由于各自不同的副作用，均無法滿足長期治療的需要。例如，雙胍類化合物易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲類化合物會導致低血糖癥狀；胰島素耐受改善劑易誘發(fā)水腫及心臟衰竭，而α-葡糖苷酶抑制劑會引起腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。鑒于上述情況，人們迫切希望開發(fā)出一種更為安全有效的新型降糖藥物用以滿足糖尿病的治療需要。研究發(fā)現(xiàn)，細胞對葡萄糖轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié)主要通過促葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUTs) (被動轉(zhuǎn)運)和鈉依賴型葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)(主動轉(zhuǎn)運)這兩個蛋白家族成員來實現(xiàn)。其中SGLTs家族中具有葡萄糖轉(zhuǎn)運功能的成員主要分布于腸道和腎臟的近端小管等部位，進而推斷其在腸葡萄糖的吸收和腎臟葡萄糖的重攝取等過程中均發(fā)揮著關鍵作用，因而使其成為治療糖尿病的理想潛在靶點之一。具體而言，家族成員SGLT-I蛋白主要分布于小腸的腸道粘膜細胞，在心肌和腎臟中也有少量表達。它主要協(xié)同GLUTs蛋白調(diào)節(jié)葡萄糖的腸道吸收過程。而另一成員SGLT-2， 因其在腎臟中的高水平表達，主要負責葡萄糖腎臟重攝取過程的調(diào)節(jié)，即尿液中的葡萄糖在經(jīng)過腎小球過濾時可主動附著于腎小管上皮細胞并通過SGLT-2蛋白轉(zhuǎn)運進胞內(nèi)被重新利用。在這一過程中，SGLT-2負責了 90%的重吸收過程，剩余的10%則有由SGLT-I完成。SGLT-2作為主要轉(zhuǎn)運蛋白這一理論在動物試驗中也得到了進一步證實。通過使用特異性SGLT-2反義寡聚核苷酸抑制大鼠腎皮質(zhì)細胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明顯抑制大鼠的腎葡萄糖重攝取過程?；谶@些研究發(fā)現(xiàn)可以推斷，如果開發(fā)出一種SGLTs(SGLT-l/ SGLT-2)蛋白抑制劑，通過調(diào)節(jié)其葡萄糖轉(zhuǎn)運功能，一方面能實現(xiàn)控制腸道葡萄糖的吸收， 另一方面則能抑制腎臟葡萄糖的重攝取，加強葡萄糖從尿液中的排出，發(fā)揮較為系統(tǒng)性的降糖作用，從而成為治療糖尿病的理想藥物。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SGLTs蛋白抑制劑可以用于糖尿病相關并發(fā)癥的治療。如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血癥、高血脂、肥胖等。 同時SGLTs蛋白抑制劑亦可與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發(fā)生， 提高了患者對治療的順應性。綜上所述，SGLTs蛋白抑制劑，特別是SGLT-2蛋白抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發(fā)前景。盡管目前已公開了如CN1989132A、CN1671682A、CN1829729A和 W02010023594A1等一系列有關C-芳基葡糖苷及其衍生物的作為SGLT-2蛋白抑制物的用途的專利，但仍需要開發(fā)出療效、藥代性質(zhì)更好，安全性更高的化合物用于糖尿病及相關代謝紊亂疾病的治療。經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明公開了具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的SGLT-2蛋白抑制效果和降糖作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對
映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。
權利要求
1.通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體:
2.根據(jù)權利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中包括通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽
3.根據(jù)權利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中環(huán)A為芳基，其中芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、 雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-OR7、-S (0) mR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NR8R9 或-C (0) NR8R9,其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自氘原子、鹵素、 烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環(huán)烷基、-OR7、-S(O)fflR7, -C(O)R7, -C(O) OR7、-NR8R9 或-C(O) NR8R9的取代基所取代。
4.根據(jù)權利要求3所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R2> R3或R4各自獨立地為氫原子；且 R1為鹵素。
5.根據(jù)權利要求3所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中環(huán)A為苯基，其中苯基任選進一步被1 5個選自鹵素或-OR7的取代基所取代； R7為烷基，其中所述的烷基可以進一步被1 3個選自氘原子、鹵素、烷氧基或環(huán)烷氧基的取代基所取代。
6.根據(jù)權利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中環(huán)A為雜芳基，其中雜芳基可以任選被一個或多個選自鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)fflR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 或-C(0)NR8R9,其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立任選進一步被一個或多個選自氘原子、 鹵素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、環(huán)烷基、-OR7、-S(O)fflR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR8R9 或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
7.根據(jù)權利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R2、R3或R4各自獨立地為氫原子； R1為鹵素。
8.根據(jù)權利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中環(huán)A為
9.根據(jù)權利要求1 8任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中環(huán)A任選被一個或多個選自鹵素或-OR7的取代基所取代；條件是，當環(huán)A被一個OR7的取代基所取代，其中R7為Cy烷基時，則環(huán)A —定同時被一個或多個鹵素所取代。
10.根據(jù)權利要求1 9任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R5或R6為氘原子。
11.根據(jù)權利要求1 9任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R7為烷基，其中烷基進一步被一個或多個選自氘原子的取代基所取代。
12.根據(jù)權利要求1 11任何一項所述的通式(I)所示的化合物、其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，其中該化合物選自
13. 一種制備根據(jù)權利要求1所述的通式(I)所示化合物的方法，該方法包括
14.一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的根據(jù)權利要求1 12任何一項所述的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體及可藥用的載體。
15.根據(jù)權利要求1 12任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，或根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物在制備鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑中的用途。
16.根據(jù)權利要求1 12任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或其立體異構(gòu)體，或根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物在制備用于治療或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥物中的用途，其中所述疾病選自糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或動脈粥樣硬化或高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及C-芳基葡糖苷衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用，特別是由通式(I)所示的C-芳基葡糖苷衍生物或其可藥用的鹽或其所有的立體異構(gòu)體，其制法或含有該衍生物的藥物組合物，和作為治療劑特別是作為鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGL)抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
文檔編號A61P3/00GK102372722SQ20101058960
公開日2012年3月14日 申請日期2010年12月6日 優(yōu)先權日2010年8月10日
發(fā)明者關東亮, 屠汪洋, 張利敏, 楊方龍, 沈光遠, 王陽, 范江, 董慶, 袁紀軍, 鄧炳初 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司