專利名稱：一種左旋氨氯地平和替米沙坦的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高血壓治療藥物，尤其涉及包含左旋氨氯地平或其可藥用鹽和替米沙 坦的復(fù)方制劑及其最優(yōu)的復(fù)方劑型和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，隨著我國人民生活水平的不斷提高及膳食結(jié)構(gòu)的改變、生活壓力的增大、 老年人口的增加，高血壓的發(fā)病率有逐步升高的趨勢，而且它會引起心、腦、腎等器官的損 害，并與糖、脂質(zhì)代謝紊亂和糖尿病有密切的關(guān)系，明顯降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時甚至 會危及到患者的生命。而大量國際權(quán)威高血壓臨床研究表明加大降壓力度，積極、持久地使 高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下(最佳應(yīng)降至120/80毫米汞柱以下)，可以有 效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，減少或推遲腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗 死、腎功能衰竭、動脈粥樣硬化、動脈瘤等并發(fā)癥的發(fā)生，降低心腦血管事件率、死亡率和病 殘率，改善患者生活質(zhì)量，延長患者壽命。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對全球各種疾病的死亡 統(tǒng)計(jì)，以高血壓等為代表的心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)比例的36%，因此提高人 民對高血壓病的認(rèn)識，對早期預(yù)防、及時治療有極其重要的意義。很多研究表明高血壓是由不同的病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果，一種降壓藥物不 可能同時作用于這些發(fā)病機(jī)制，而加大劑量只能引起不必要的副作用，同時刺激機(jī)體的代 償機(jī)制，部分抵消了因加大劑量所獲得的降壓效果。對高血壓患者降壓治療的目的就是要 盡量將患者的血壓降至正常范圍或可接受水平，減少高血壓所引起的靶器官損害的危險 性，同時最大限度地避免降壓藥物所帶來的副作用，而且還有研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)降壓藥物 的降壓作用并不是隨劑量的增加而增強(qiáng)的，但其副作用卻是隨劑量增加而加大的。因此采 用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合是治療高血壓的有效方法，當(dāng)患者使用單藥常規(guī)劑量血壓不能 達(dá)標(biāo)時，推薦采用包括復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案進(jìn)行治療。左旋氨氯地平是我國首例手性拆分光學(xué)純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓 藥物，是一種長效、堿性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。它通過細(xì)胞上一種與二氫吡啶相連的位 點(diǎn)(N位點(diǎn))起作用，阻滯鈣離子跨膜進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞，使平滑肌松弛，血管阻 力下降，降低血壓。同時它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期 松弛功能，保護(hù)腎功能，輕微利尿，預(yù)防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉(zhuǎn)異常的血 壓晝夜節(jié)律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈 粥樣硬化等作用。它的優(yōu)越性是作用持續(xù)時間長，給藥方便及副作用小。替米沙坦是新型 非肽類血管緊張素II的ATl受體拮抗劑，可以競爭性阻斷血管緊張素II與ATl結(jié)合，使血 管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，并能增加腎臟對鈉和水的排泄，使血容量減少，促使血壓下降，它 的優(yōu)越性是降壓效果明顯平穩(wěn)，谷峰比值高，不良反應(yīng)少。同時，血管緊張素II受體拮抗劑 (ARB)可顯著改善鈣離子拮抗劑(CCB)的耐受性，可抑制二氫吡啶類CCB所致心率增快，并 降低外周水腫發(fā)生率。對于心血管高危人群，CCB與ARB聯(lián)合為優(yōu)選方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種具有協(xié)同效應(yīng)的新型治療高血壓的復(fù)方制劑，以 達(dá)到聯(lián)合使用治療中高度高血壓的效果優(yōu)于單獨(dú)使用的效果；本發(fā)明的另一目的是提供最 適合于這種復(fù)方制劑的制備工藝。本發(fā)明所述的治療高血壓的復(fù)方制劑中，活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用 鹽與替米沙坦。所述的左旋氨氯地平選自藥學(xué)上可接受的鹽，包括苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、 天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽。優(yōu)選苯磺酸左旋氨氯地平。左 旋氨氯地平可以通過很多方法制得，比如CN00102701. 8和CN03821593. 4，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用 常規(guī)的酸堿中和反應(yīng)制成穩(wěn)定的左旋氨氯地平鹽。上述藥物的分子式分別如下 左旋氨氯地平
權(quán)利要求
1.一種左旋氨氯地平和替米沙坦的復(fù)方制劑，其特征在于包括左旋氨氯地平或其藥學(xué) 上可接受的鹽，以及替米沙坦。
2.如權(quán)利要求1所述的雙層片劑，其特征在于第一層是替米沙坦層，第二層是左旋氨氯地平層。
3.如權(quán)利要求1所述的雙層片劑，其特征在于以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其 可藥用鹽與替米沙坦配比以重量計(jì)為1 0.2-160。
4.如權(quán)利要求3所述的的雙層片劑，其特征在于以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或 其可藥用鹽與替米沙坦配比以重量計(jì)為1 4-64。
5.如權(quán)利要求1所述的雙層片劑，每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計(jì) 的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為l_30mg，替米沙坦含量為5-160mg。
6.如權(quán)利要求5所述的雙層片劑，每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計(jì) 的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為1. 25-5mg，替米沙坦含量為20-80mg。
7.如權(quán)利要求2所述的第一層片劑，其特征在于包含3至50重量％的活性成份；0.25 至20重量％的堿性試劑；30至95重量％的水溶性稀釋劑(填充劑)；其它(任選)組份 可選自一或多種以所示量的下列賦形劑及/或佐劑10至30重量％的粘合劑、載體及填充 劑，由此替代水溶性稀釋劑；0. 1至5重量％潤滑劑；0. 1至5重量％流動控制劑；1至10重 量％結(jié)晶延遲劑；1至10重量％的增溶劑；0. 05至1.5重量％的著色劑；0.5至10重量％ 的PH控制劑；0. 01至5重量％的表面活性劑及乳化劑。
8.如權(quán)利要求8所述的第一層片劑，其特征在于包含5至35重量％的活性成份；0.40 至15重量％的堿性試劑；60至80重量％的水溶性稀釋劑(填充劑)。其它(任選)組份 可選自一或多種以所示量的下列賦形劑及/或佐劑15至25重量％的粘合劑、載體及填充 劑，由此替代水溶性稀釋劑；0. 5至3重量％的潤滑劑；0. 3至2重量％的流動控制劑；2至 8重量％的結(jié)晶延遲劑；2至8重量％的增溶劑；0. 1至0.8重量％的著色劑；2至8重量％ 的PH控制劑；0. 05至1重量％的表面活性劑及乳化劑。
9.如權(quán)利要求2所述第二層片劑，其特征在于包括0.25至10重量％的左旋氨氯地平； 50至99. 75重量％的填充劑；0至7重量％的其他賦形劑及/或佐劑；0至10重量％崩解 劑；0. 25至3重量％的潤滑劑；0. 25至3重量％的流動控制劑；0. 05至3重量％的著色劑。
10.如權(quán)利要求10所述第二層片劑，其特征在于包括0.5至5重量％的左旋氨氯地平； 80至99重量％的填充劑；1至5重量％的其他賦形劑及/或佐劑，1至5重量％的崩解劑； 0. 5至2重量％的潤滑劑；0. 5至2重量％的流動控制劑；0. 1至1重量％的著色劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種左旋氨氯地平和替米沙坦的復(fù)方制劑以及最優(yōu)的復(fù)方劑型。本發(fā)明將左旋氨氯地平與替米沙坦聯(lián)合用藥用于治療高血壓，相互之間具有良好的協(xié)同降壓作用，在達(dá)到相同甚至更優(yōu)的降血壓效果的同時，可以降低左旋氨氯地平與替米沙坦的給藥劑量，減少了單藥大劑量引起的不良反應(yīng)。另外替米沙坦可顯著改善左旋氨氯地平的耐受性，可抑制左旋氨氯地平所致的心率增快，并降低外周水腫發(fā)生率。
文檔編號A61K31/4422GK102058591SQ20101059691
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者任寅, 張喜田, 李環(huán), 楊彥玲, 薛傳校 申請人:施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司