專利名稱：一種冠心寧藥物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑的制備方法，具體地說(shuō)是由丹參、川芎植物有效成分組成的 中藥制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
冠心寧注射液含有丹參和川芎的有效提取物的中藥制劑。自70年代開發(fā)研制成 水針劑在國(guó)內(nèi)上市已有30多年的歷史，是臨床常用的治療心腦血管病的中藥注射劑，具有 改善冠脈循環(huán)和抗血凝作用，能顯著增加冠脈血流量，改善心肌供血，預(yù)防和減少血栓的形 成，使栓塞范圍縮小。主要用于冠心病、心絞痛的治療?，F(xiàn)上市的冠心寧注射液就是按照藥 品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3^7-98制備的。其具體制備方法是丹參、川芎按照2000g 2000g配伍。 以上二味，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮 至約2000ml，用乙醇沉淀處理二次，第一次使含醇量達(dá)75%，第二次為85%，每次加乙醇后 均冷藏放置，濾過，合并濾液，濃縮至約700ml，用注射用水稀釋至4000ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH 值至3. 2，冷藏，濾過，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8，濃縮至1000ml，冷藏，濾過，再 調(diào)節(jié)PH值至6. 8，煮沸30分鐘，加活性炭0. 2%，稍冷，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值至6. 8，加注射 用水使成1000ml，灌封，滅菌，即得。該方法簡(jiǎn)單、易操作，但藥品穩(wěn)定性差，質(zhì)量不易控制， 尤其是臨床療效有待進(jìn)一步提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的冠心寧藥物制劑的制備方法，以進(jìn)一步提高該 藥物的治療效果。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所提供的冠心寧藥物制劑的制備方法，包括以下步驟(a)藥物組份為丹參、川芎，其重量份比為1 3份1 3 ；(b)取丹參藥材，粉碎，加入5 8倍生藥量的水煎煮2 4次，每次1 2小時(shí)， 合并煎液，濾過，減壓回收，將得到的濃縮液注入大孔吸附樹脂柱，先用5 8倍量柱體積的 純化水洗脫，再用4 10倍量柱體積10 30%乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后用50 95% 乙醇洗脫，收集4 8倍量柱體積的洗脫液；將得到的洗脫液濃縮，干燥，粉碎，即得丹參提 取物；(c)取川芎藥材，粉碎，加入4 10倍生藥量的50 90%的乙醇進(jìn)行加熱回流提 取2 4次，每次1 2小時(shí)；合并提取液，減壓回收溶劑；將得到的濃縮液注入大孔吸附樹 脂柱，先用4 8倍量柱體積的純化水洗脫，再用2 6倍量柱體積10 20%乙醇洗脫，棄 去洗脫液，然后用30 50%乙醇洗脫，收集2 6倍量柱體積的洗脫液；濃縮，干燥，粉碎， 即得川芎提取物；其中所述的大孔吸附樹脂可為以苯乙烯和二乙烯苯為主要原料交聯(lián)的非極性、弱 極性或極性樹脂，包括D系列、HPD系列、SP系列以及NKA型和AB-8型；D系列優(yōu)選DlOl，HPD系列優(yōu)選HPD100，SP系列優(yōu)選HP-20 ；所述的干燥方式可以為烘干、真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥。(d)以上述丹參提取物、川芎提取物為活性成份，加入藥理上允許使用的藥物載 體，制備成各種形式的藥物制劑。如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、輸液、凍干粉針。本發(fā)明所述的藥物載體可選自常規(guī)的藥用輔劑，如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑 劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑等。以上述丹參提取物、川芎提取物為活性成份，加入水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等可制 備成口服液體制劑。也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等為賦形劑；以淀粉等為崩解劑； 以硬脂酸、滑石粉等為潤(rùn)滑劑；明膠、聚乙烯醇為結(jié)合劑制備成片劑或膠囊劑。上述丹參提取物、川芎提取物還可與生理鹽水、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖組成 的混合載體制備成注射液。制備上述制劑時(shí)，可使用常規(guī)的制劑技術(shù)采用本發(fā)明方法制備的冠心寧藥物，其功能主治，以及用法用量可完全參照 WS3-B-3267-98藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。本發(fā)明方法中優(yōu)選的藥物制劑為膠囊劑或注射液。本發(fā)明通過冠心寧藥物制備方法的改進(jìn)，提純了丹參和川芎的有效成分，去除了 藥物原材料中的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等大分子物質(zhì)和其它無(wú)效雜質(zhì)，提高了有效成分的含量，由此 使藥物療效得到進(jìn)一步的提高，增強(qiáng)了用藥的安全性和可靠性。本發(fā)明經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，按照本發(fā)明方法制備的藥物制劑能夠改善心肌缺血， 能夠提高心肌缺血犬冠脈流量和心肌血流量，降低冠脈阻力，降低心肌耗氧量，可適用于治 療冠心病、心絞痛等癥。其治療效果優(yōu)于目前上市的冠心寧注射液。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不以此對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行 限制。實(shí)施例1取丹參藥材20000g，粉碎，加入6倍生藥量的水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二、三 次各1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓回收，將得到的濃縮液注入DlOl型大孔吸附樹脂柱，先 用6倍量柱體積的純化水洗脫，再用6倍量柱體積15% (ν/ν)乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后 用60% (ν/ν)乙醇洗脫，收集5倍量柱體積的洗脫液；將得到的洗脫液濃縮，干燥，粉碎，即 得丹參提取物；取川芎藥材20000g，粉碎，加入6倍生藥量的60% (ν/ν)的乙醇進(jìn)行加熱回流提 取3次，每次2小時(shí)；合并提取液，減壓回收溶劑；將得到的濃縮液注入DlOl型大孔吸附樹 脂柱，先用4倍量柱體積的純化水洗脫，再用5倍量柱體積15%乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后 用40%乙醇洗脫，收集4倍量柱體積的洗脫液；濃縮，干燥，粉碎，即得川芎提取物；將上述丹參提取物、川芎提取物，按照以下配方制備成口服片劑丹參提取物200g川芎提取物IOOg淀粉200g
0. 05% PVP 乙醇溶液(30% )適量硬脂酸鎂30g取上述比例丹參提取物、川芎提取物和淀粉混合均勻，以0. 05 % PVP乙醇溶液 (30% )制軟材，18目篩制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。實(shí)施例2取丹參藥材20000g，粉碎，加入8倍生藥量的水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二 1. 5 小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓回收，將得到的濃縮液注入HPD100型大孔吸附樹脂柱，先用5倍 量柱體積的純化水洗脫，再用4倍量柱體積20%乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后用80%醇洗 脫，收集6倍量柱體積的洗脫液；將得到的洗脫液濃縮，干燥，粉碎，即得丹參提取物；取川芎藥材20000g，粉碎，加入8倍生藥量的80%的乙醇進(jìn)行加熱回流提取2次， 每次2小時(shí)；合并提取液，減壓回收溶劑；將得到的濃縮液注入DlOl型大孔吸附樹脂柱，先 用8倍量柱體積的純化水洗脫，再用4倍量柱體積10%乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后用35% 乙醇洗脫，收集4倍量柱體積的洗脫液；濃縮，干燥，粉碎，即得川芎提取物。將上述丹參提取物、川芎提取物，按照以下配方制備成膠囊劑配方丹參提取物IOOg川芎提取物200g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂24g取上述比例丹參提取物、川芎提取物、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，灌裝膠囊。實(shí)施例3取丹參藥材2000g，粉碎，加入5倍生藥量的水煎煮4次，第一次2小時(shí)，第二、三 次各1. 5小時(shí)，第四次各1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓回收，將得到的濃縮液注入HP-20型 大孔吸附樹脂柱，先用7倍量柱體積的純化水洗脫，再用8倍量柱體積20%乙醇洗脫，棄去 洗脫液，然后用75%乙醇洗脫，收集8倍量柱體積的洗脫液；將得到的洗脫液濃縮，干燥，粉 碎，即得丹參提取物；取川芎藥材2000g，粉碎，加入10倍生藥量的70%的乙醇進(jìn)行加熱回流提取3次， 每次2小時(shí)；合并提取液，減壓回收溶劑；將得到的濃縮液注入HP-20型大孔吸附樹脂柱， 先用4倍量柱體積的純化水洗脫，再用4倍量柱體積20%乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后用 30%乙醇洗脫，收集4倍量柱體積的洗脫液；濃縮，干燥，粉碎，即得川芎提取物。將上述丹參提取物、川芎提取物，按照以下配方制備成注射液配方丹參提取物200g川芎提取物200g注射用水適量將丹參提取物和川芎提取物混合后用注射用水稀釋至4000ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH 值至3. 2，冷藏，濾過，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 8，濃縮至1000ml，冷藏，濾過，再調(diào) 節(jié)PH至6. 8，煮沸30分鐘，加活性炭0. 2%，稍冷，濾過，濾液調(diào)PH值至6. 8，加注射用水使 成1000ml，灌封，滅菌，即得。本發(fā)明的有益效果通過以下試驗(yàn)得到了驗(yàn)證。
以下實(shí)驗(yàn)例是對(duì)本發(fā)明方法制備的藥物制劑進(jìn)行的藥效學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)例1對(duì)大鼠心肌缺血作用的比較SD大鼠30只，雄性，體重250_350g，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為5組，空白對(duì)照組(等容 量生理鹽水)、冠心寧注射液組(0. 03ml/kg)，A組(18mg/kg)，B組(18mg/kg)，C組(18mg/ kg)。6只/組，戊巴比妥納(30mg/Kg)腹腔注射麻醉，仰臥固定，氣管插管，連接呼吸機(jī)，潮 氣量lml，頻率14次/min，呼吸比3 1。調(diào)節(jié)生理刻錄儀，右頸總動(dòng)脈插管，連接壓力轉(zhuǎn)換 器測(cè)量動(dòng)脈收縮壓(SBP)舒張壓(BDP)。連接肢體導(dǎo)聯(lián)測(cè)定ECG II，待穩(wěn)定后記錄各參數(shù) 正常值，左胸部去毛消毒，沿左鎖骨中線，在第3或第4肋間開胸，暴露心臟，剪開心包，輕壓 右側(cè)胸廓，微微擠出心臟，在左心耳下緣距肺動(dòng)脈圓錐根部約2mm，以左冠狀靜脈為標(biāo)志，將 無(wú)損縫合針刺入心肌約0. 5mm,結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支。立即將心臟送回胸腔，胸外按摩，縫 合胸腔，待自主呼吸恢復(fù)后拔掉呼吸機(jī)。靜脈注射給藥，在其后0、10、30、60、90、120min分 別記錄各項(xiàng)指標(biāo)。左冠狀動(dòng)脈節(jié)扎制作大鼠心肌缺血模型，從大鼠心電圖J點(diǎn)變化看，進(jìn)行組間t檢 驗(yàn)，結(jié)果表明，冠心寧注射液和A、B、C組都具有一定降低J點(diǎn)的作用，與生理鹽水組比較均 有顯著差異(P <0.05或P <0.01)。各組對(duì)心肌缺血均有不同程度的保護(hù)及恢復(fù)作用， A、B、C組比較，差異不顯著(P >0.05)，冠心寧注射液組與B組比較差異顯著(P <0.05)。 說(shuō)明A、B、C組的治療作用均強(qiáng)于冠心寧注射液。結(jié)果見表1。表1各組對(duì)冠脈結(jié)扎大鼠心電圖J點(diǎn)變化的影響(―x±s)mVX10-權(quán)利要求
1.一種冠心寧藥物制劑的制備方法，其特征在它包括以下步驟(a)藥物組份為丹參、川芎，其重量份比為1 3份1 3;(b)取丹參藥材，粉碎，加入5 8倍生藥量的水煎煮2 4次，每次1 2小時(shí)，合并 煎液，濾過，減壓回收，將得到的濃縮液注入大孔吸附樹脂柱，先用5 8倍量柱體積的純化 水洗脫，再用4 10倍量柱體積10 30%乙醇洗脫，棄去洗脫液，然后用50 95%乙醇洗 脫，收集4 8倍量柱體積的洗脫液；將得到的洗脫液濃縮，干燥，粉碎，即得丹參提取物；(c)取川芎藥材，粉碎，加入4 10倍生藥量的50 90%的乙醇進(jìn)行加熱回流提取 2 4次，每次1 2小時(shí)；合并提取液，減壓回收溶劑；將得到的濃縮液注入大孔吸附樹脂 柱，先用4 8倍量柱體積的純化水洗脫，再用2 6倍量柱體積10 20%乙醇洗脫，棄去 洗脫液，然后用30 50%乙醇洗脫，收集2 6倍量柱體積的洗脫液；濃縮，干燥，粉碎，即 得川芎提取物；(d)以上述丹參提取物、川芎提取物為活性成份，加入藥理上允許使用的藥物載體，制 備成各種形式的藥物制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冠心寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述大孔吸附樹脂 可為DlOl、HPD100或HP-20中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的冠心寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的藥物制 劑為膠囊劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的冠心寧藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的藥物制 劑為注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種冠心寧藥物制劑的制備方法，包括以下步驟(a)藥物組份為丹參、川芎，其重量份比為1-3份∶1-3；(b)取丹參藥材，煎煮，濃縮液注入大孔吸附樹脂柱，洗脫液濃縮、干燥得丹參提取物；(c)取川芎藥材煎煮，濃縮液注入大孔吸附樹脂柱，洗脫液濃縮、即得川芎提取物；(d)以上述提取物為活性成分，加入藥理上允許使用的藥物載體，制備成各種形式的藥物制劑。本發(fā)明方法制備的冠心寧藥物制劑其療效優(yōu)于按照現(xiàn)有技術(shù)制備的冠心寧藥物。
文檔編號(hào)A61K36/537GK102048821SQ20101060090
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者盧樹杰, 姜海, 孔德憲 申請(qǐng)人:神威藥業(yè)有限公司