專利名稱：一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子材料領(lǐng)域，更具體涉及一種用于骨修復(fù)的有機(jī)無機(jī)復(fù)合凝膠 材料及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨骼是人體的支架，擔(dān)負(fù)著支持、保護(hù)、承重、造血、貯鈣、代謝等功能，是 人體重要的組織器官。盡管骨組織具有一定的再生和自我修復(fù)能力，但臨床上由于腫 瘤、外傷、感染和先天性發(fā)育不良等造成的大面積骨缺損，以及由于人均壽命增加導(dǎo)致 的骨質(zhì)疏松，超過了骨組織的自我修復(fù)能力，需要采用外科手術(shù)進(jìn)行骨移植治療。目前 臨床上使用較多的骨移植替代物主要有自體骨、同種異體骨和異種異體骨。自體骨以其 良好的骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性、生物相容性成為治療骨缺損的最佳手段，但其來源十分有 限，且供體區(qū)會引發(fā)很多并發(fā)癥，如供區(qū)的損傷、疼痛、感染和血腫。而對于同種異體 和異種異體骨移植來說，又有免疫反應(yīng)和攜帶疾病的風(fēng)險。因此，大部分骨修復(fù)需要使 用具有和自體骨同等功能的人工材料。隨著材料科學(xué)和組織工程學(xué)的迅速發(fā)展，采用人工合成骨替代材料修復(fù)骨缺損 已經(jīng)成為材料學(xué)和醫(yī)學(xué)的研究重點。早期研究的典型材料有金屬材料和無機(jī)材料，按照 Hench LL的分類標(biāo)準(zhǔn)，分別歸屬于第一代生物惰性材料和第二代生物活性材料。盡管在 早期的臨床應(yīng)用中，金屬材料以其良好的機(jī)械強(qiáng)度和耐疲勞性能，成為首選的骨植入材 料，但由于重金屬離子具有毒性、材料易被腐蝕，且植入骨與自體骨之間存在著應(yīng)力遮 擋效應(yīng)，易造成骨質(zhì)疏松，不利于骨修復(fù)的實現(xiàn)。而第二代的的生物陶瓷和生物玻璃材 料，包括羥基磷灰石、β-磷酸鈣、氧化鋁陶瓷和Bioglass8 等，具有優(yōu)良的生物活性和生物相容性，能夠在材料界面與人體骨形成化學(xué)鍵合，從而 誘導(dǎo)更迅速的骨修復(fù)與再生。但是這類材料的脆性大、彈性模量低、斷裂韌性和機(jī)械強(qiáng) 度較低，且降解速度與新生骨組織的生長速度不匹配，這些缺點在一定程度上限制了其 應(yīng)用范圍。相比之下，高分子材料具有較高的拉伸強(qiáng)度、抗彎強(qiáng)度和彈性，在力學(xué)性能 上能夠彌補(bǔ)無機(jī)材料的缺陷。其中，合成高分子材料，如PLA、PGA, PEG、PCL等， 具有很好的生物可降解性和組織相容性，天然高分子材料，如絲素蛋白、殼聚糖、膠原 蛋白、海藻酸鈉等，已被許多研究證明具有良好的細(xì)胞相容性和低的抗原性，且降解產(chǎn) 物安全，可作為細(xì)胞外基質(zhì)被人體吸收。但由于高分子材料缺乏無機(jī)材料所具備的優(yōu) 良的生物活性，在植入體內(nèi)后無法與機(jī)體骨組織形成良好的化學(xué)鍵合，因此，將高分子 材料與無機(jī)材料進(jìn)行復(fù)合，制備一種兼具無機(jī)材料生物活性和高分子材料彈性及生物降 解性的復(fù)合材料，使其應(yīng)用于醫(yī)療修復(fù)領(lǐng)域，具有重要的研究價值和深遠(yuǎn)的社會經(jīng)濟(jì)意 義。Hench LL等采用熔融法制備的SiO2-P2O5-Na2O-CaO生物玻璃45S5以及后期采 用溶膠-凝膠法制備的SiO2-CaO-P2O5生物玻璃70S30C、58S等材料均具備很好的生物活 性，在植入體內(nèi)后能夠迅速地與機(jī)體骨組織形成化學(xué)鍵合，這些材料已在齒科修復(fù)中得到了很好的應(yīng)用。但由于材料在制備過程中需要升溫到600°C或以上，材料的脆性較大， 無法用于承重骨的修復(fù)。而高溫又限制了其與有機(jī)高分子的復(fù)合，因此以前關(guān)于生物玻 璃與有機(jī)高分子復(fù)合材料的研究報道多采用物理共混的方法，高分子材料無法與無機(jī)材 料實現(xiàn)分子水平的均一共混，對材料的性能改善有限。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種用于骨修復(fù)的有機(jī)_無機(jī)復(fù)合凝膠材料 及其制備方法，該復(fù)合材料將具有生物相容性和生物可降解性的高分子鏈穿插于SiO2無 機(jī)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，形成半互穿結(jié)構(gòu)，不僅實現(xiàn)了兩者在分子水平的良好共混，同時又改善 了材料的力學(xué)性能，提高了材料的生物活性，在骨缺損修復(fù)領(lǐng)域具有重要的發(fā)展?jié)摿?。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實施的
一種用于骨修復(fù)的有機(jī)_無機(jī)復(fù)合凝膠材料，該復(fù)合材料中有機(jī)材料的組成為合成 高分子或天然高分子，無機(jī)材料的組成為Si02、CaO、P2O5，其中無機(jī)材料三者的摩爾分 數(shù)分別為50-80%、10-40%、1-10% ；有機(jī)材料與無機(jī)材料的質(zhì)量比為0.1 1 : 1。所述有機(jī)材料中的合成高分子可為聚丙交酯、聚谷氨酸、聚乙二醇、聚己丙酰 胺中的任意一種或幾種；所述的天然高分子可為殼聚糖、膠原蛋白、絲素蛋白、海藻酸 鈉中的任意一種或幾種。所述復(fù)合凝膠材料的孔隙率為50-95%，具有孔徑為1-500 nm的連通孔結(jié)構(gòu)。所述復(fù)合凝膠材料的彈性模量為100-2000 MPa。一種用于骨修復(fù)的有機(jī)_無機(jī)復(fù)合凝膠材料的制備方法是采用溶膠凝膠工藝一 步法制備復(fù)合材料，使有機(jī)高分子鏈穿插于無機(jī)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，使有機(jī)無機(jī)組分實現(xiàn) 了分子水平的均一共混，其中制備過程中溫度不超過100 °c。所述制備方法的具體步驟為
1)將SiO2的前驅(qū)體正硅酸乙酯、CaO的前驅(qū)體氯化鈣以及P2O5的前驅(qū)體磷酸三乙 酯按所述摩爾分?jǐn)?shù)50-80%、10-40%、1-10%混合，其中正硅酸乙酯的溶劑為水，助溶 劑為乙醇，水解催化劑為質(zhì)量濃度為5-10%的強(qiáng)酸溶液，其催化劑的添加量為調(diào)節(jié)溶液 的pH至1-3，攪拌均勻；
2)在水解過程中加入質(zhì)量濃度為1 20%的有機(jī)高分子水溶液，使有機(jī)組分與無機(jī) 組分的質(zhì)量比為0.1 1 1，并加入0.15-0.25mL催化劑，促進(jìn)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，從 而形成有機(jī)_無機(jī)復(fù)合體系；
3)將步驟2)加入催化劑后的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合體系反應(yīng)5-6min后，倒入聚苯乙烯模 具中，室溫下實現(xiàn)凝膠、陳化過程，并在低于100°C下進(jìn)行干燥，形成所述的多孔的復(fù)合 凝膠材料。所述步驟2)的催化劑為氫氟酸。與現(xiàn)有制備骨修復(fù)材料的方法相比，本專利所述的技術(shù)方案制備復(fù)合凝膠材料 的優(yōu)勢在于
所選用的有機(jī)高分子具有很好的生物相容性，三元無機(jī)組分具有很好的生物活性， 二者的復(fù)合將實現(xiàn)其性能上的協(xié)同效應(yīng)；
1)采用室溫溶膠-凝膠法工藝，一步法制備復(fù)合材料，使一維的高分子鏈穿插于SiO2三維無機(jī)網(wǎng)絡(luò)中，有機(jī)無機(jī)組分實現(xiàn)分子水平的均勻共混，提高了復(fù)合材料的均一 性；
2)整個材料的制備過程溫度不超過100°C，充分保證了有機(jī)高分子鏈的活性，同時 為后期在材料中負(fù)載藥物創(chuàng)造了很好的條件；
3)材料的加工性能良好，由于在接近凝膠點時將復(fù)合體系倒入模具中成型，體系的 流動性良好，因此可根據(jù)需要將材料制造成所需的各種形狀；
4)復(fù)合凝膠材料具備良好的生物活性，在模擬體液中浸泡時，能迅速地生長出羥基 磷灰石，有利于新骨的形成與傳導(dǎo)；
5)復(fù)合凝膠材料具備良好的細(xì)胞相容性，小鼠成骨細(xì)胞MC3T3能夠在材料浸提液 中快速增殖。


圖1為復(fù)合凝膠經(jīng)SBF浸泡后的表面形貌； 圖2為復(fù)合凝膠表面物質(zhì)元素分析譜圖。
具體實施例方式一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料，該復(fù)合材料中有機(jī)材料的組成為 合成高分子或天然高分子，無機(jī)材料的組成為Si02、CaO、P2O5，其中無機(jī)材料三者的摩 爾分?jǐn)?shù)分別為50-80%、10-40%、1-10% ；有機(jī)材料與無機(jī)材料的質(zhì)量比為0.1 1 : 1。所述有機(jī)材料中的合成高分子可為聚丙交酯、聚谷氨酸、聚乙二醇、聚己丙酰 胺中的任意一種或幾種；所述的天然高分子可為殼聚糖、膠原蛋白、絲素蛋白、海藻酸 鈉中的任意一種或幾種。所述復(fù)合凝膠材料的孔隙率為50-95%，具有孔徑為1-500 nm的連通孔結(jié)構(gòu)。所述復(fù)合凝膠材料的彈性模量為100-2000 MPa。一種用于骨修復(fù)的有機(jī)_無機(jī)復(fù)合凝膠材料的制備方法是采用溶膠凝膠工藝一 步法制備復(fù)合材料，使有機(jī)高分子鏈穿插于無機(jī)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，使有機(jī)無機(jī)組分實現(xiàn) 了分子水平的均一共混，其中制備過程中溫度不超過100 °c。所述制備方法的具體步驟為
1)將SiO2的前驅(qū)體正硅酸乙酯、CaO的前驅(qū)體氯化鈣以及P2O5的前驅(qū)體磷酸三乙 酯按所述摩爾分?jǐn)?shù)50-80%、10-40%、1-10%混合，其中正硅酸乙酯的溶劑為水，助溶 劑為乙醇，水解催化劑為質(zhì)量濃度為5-10%的強(qiáng)酸溶液，其催化劑的添加量為調(diào)節(jié)溶液 的pH至1-3，攪拌均勻；
2)在水解過程中加入質(zhì)量濃度為1 20%的有機(jī)高分子水溶液，使有機(jī)組分與無機(jī) 組分的質(zhì)量比為0.1 1 1，并加入0.15-0.25mL催化劑，促進(jìn)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，從 而形成有機(jī)_無機(jī)復(fù)合體系；
3)將步驟2)加入催化劑后的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合體系反應(yīng)5-6min后，倒入聚苯乙烯模 具中，室溫下實現(xiàn)凝膠、陳化過程，并在低于100°C下進(jìn)行干燥，形成所述的多孔的復(fù)合 凝膠材料。
所述步驟2)的催化劑為氫氟酸。實施例1
將12.3ml正硅酸四乙酯、4ml蒸餾水以及6ml乙醇在室溫下攪拌，加入質(zhì)量濃度為 5%的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH值為2左右。攪拌均勻，在體系中加入1.2 g氯化鈣、0.5ml磷 酸三乙酯，完全溶解后。加入質(zhì)量濃度為10%的聚谷氨酸的水溶液5 ml于體系中，使聚 谷氨酸與三元無機(jī)組分的質(zhì)量比為0.12:1，經(jīng)攪拌混合后，滴加0.15mL氫氟酸促進(jìn)縮聚 過程，在接近凝膠點時，將復(fù)合體系倒入模具中成型。經(jīng)室溫陳化約1周后，在_50°C 的冷凍干燥機(jī)中冷凍24 48 h后，抽真空干燥4 6 h，以除去殘余溶劑，得到所需的多孔 凝膠材料。實施例2
將12.3 ml正硅酸四乙酯、4 ml蒸餾水以及6ml乙醇在室溫下攪拌，加入10%鹽酸調(diào) 節(jié)體系的pH值為2左右。攪拌一段時間后，在體系中加入3.6 g氯化鈣、1.25 ml磷酸三 乙酯，完全溶解后。加入質(zhì)量濃度為20%的聚己丙酰胺和聚丙交酯的水溶液7 ml于體 系中，使有機(jī)組分與三元無機(jī)組分的質(zhì)量比為0.25:1，攪拌混合后，滴加0.25mL氫氟酸 促進(jìn)縮聚過程，在接近凝膠點時，將復(fù)合體系倒入模具中成型。經(jīng)室溫陳化干燥約30天 后，得到所需的多孔凝膠材料。實施例3
將12.3 ml正硅酸四乙酯、4ml蒸餾水以及6ml乙醇在室溫下攪拌，加入7%鹽酸調(diào)節(jié) 體系的pH值為2左右。攪拌一段時間后，在體系中加入1.2 g氯化鈣、0.5ml磷酸三乙 酯，完全溶解后。加入質(zhì)量濃度為10%的絲素蛋白的水溶液10 ml于體系中，使絲素蛋 白與三元無機(jī)組分的質(zhì)量比為1:1，攪拌混合后，滴加0.20mL氫氟酸促進(jìn)縮聚過程，在 接近凝膠點時，將復(fù)合體系倒入模具中成型。經(jīng)室溫陳化1周后，放入40 °C烘箱中繼續(xù) 干燥，得到所需的多孔凝膠材料。實施例4
將12.3 ml正硅酸四乙酯、4 ml蒸餾水以及6ml乙醇在室溫下攪拌，加入少量稀鹽酸 調(diào)節(jié)體系的pH值為2左右。攪拌一段時間后，在體系中加入3.6 g氯化鈣、1.25 ml磷酸 三乙酯，完全溶解后。加入質(zhì)量濃度為20%的殼聚糖、膠原蛋白的水溶液7 mL于體系 中，使有機(jī)組分與三元無機(jī)組分的質(zhì)量比為0.25:1，攪拌混合后，滴加數(shù)滴氫氟酸少量催 化劑促進(jìn)縮聚過程，在接近凝膠點時，將復(fù)合體系倒入模具中成型。經(jīng)室溫陳化干燥約 30天后，在80 °C烘箱中繼續(xù)干燥3天左右，以除去殘余的溶劑，得到所需的多孔凝膠材 料。實施例5
一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料的有機(jī)材料的組成為聚丙交酯，無機(jī) 材料的組成為Si02、CaO、P2O5，其中無機(jī)材料三者的摩爾分?jǐn)?shù)分別為50%、40%、 10% ；有機(jī)材料與無機(jī)材料的質(zhì)量比為0.625: 1。所述復(fù)合凝膠材料的孔隙率為 50 95%，具有孔徑為1 500 nm的連通孔結(jié)構(gòu)。所述復(fù)合凝膠材料的彈性模量為100 2000 Mpa0該有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料的制備方法采用溶膠凝膠工藝一步法制備復(fù)合材 料，使有機(jī)高分子鏈穿插于無機(jī)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，使有機(jī)無機(jī)組分實現(xiàn)了分子水平的均一共混，其中制備過程中溫度不超過100 °c。所述制備方法的具體步驟為
1)將SiO2的前驅(qū)體正硅酸乙酯、CaO的前驅(qū)體氯化鈣以及P2O5的前驅(qū)體磷酸三乙 酯(TEP)按所述比例混合，其中正硅酸乙酯溶劑為水，助溶劑為乙醇，水解催化劑為質(zhì) 量濃度為10%的硫酸溶液，催化劑的添加量為調(diào)節(jié)溶液的pH至3 ；
2)在水解過程中加入質(zhì)量濃度為1%的有機(jī)高分子水溶液，使有機(jī)組分與無機(jī)組分 的質(zhì)量比為0.625: 1，并加入0.20mL催化劑，促進(jìn)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，從而形成有 機(jī)_無機(jī)復(fù)合體系；
3)將步驟2)加入催化劑后的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合體系反應(yīng)5min后，倒入聚苯乙烯模具 中，室溫下實現(xiàn)凝膠、陳化過程，并在低于100°C下進(jìn)行干燥，形成所述的多孔的復(fù)合凝 膠材料。實施例6
一種用于骨修復(fù)的有機(jī)_無機(jī)復(fù)合凝膠材料的有機(jī)材料的組成為天然高分子，無機(jī) 材料的組成為Si02、CaO、P2O5，其中無機(jī)材料三者的摩爾分?jǐn)?shù)分別為79%、20%、 1%;有機(jī)材料與無機(jī)材料的質(zhì)量比為0.3: 1。所述有機(jī)材料中的天然高分子為膠原蛋白和海藻酸鈉。所述復(fù)合凝膠材料的孔隙率為50 95%，具有孔徑為1 500 nm的連通孔結(jié)構(gòu)。所述復(fù)合凝膠材料的彈性模量為100 2000 Mpa0所述制備方法的具體步驟為
1)將SiO2的前驅(qū)體正硅酸乙酯、CaO的前驅(qū)體氯化鈣以及P2O5的前驅(qū)體磷酸三乙酯 (TEP)按所述比例混合，其中正硅酸乙酯溶劑為水，助溶劑為乙醇，水解催化劑為20% 的硝酸溶液，催化劑的添加量為調(diào)節(jié)溶液的pH至1 ；
2)在水解過程中加入質(zhì)量濃度為15%的有機(jī)高分子水溶液，使有機(jī)組分與無機(jī)組 分的質(zhì)量比為0.3: 1，并加入0.15mL催化劑，促進(jìn)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，從而形成有 機(jī)_無機(jī)復(fù)合體系；
3)將步驟2)加入催化劑后的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合體系反應(yīng)6min后，倒入聚苯乙烯模具 中，室溫下實現(xiàn)凝膠、陳化過程，并在低于100°C下進(jìn)行干燥，形成所述的多孔的復(fù)合凝 膠材料。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化 與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料，其特征在于所述復(fù)合凝膠材料中 有機(jī)材料的組成為合成高分子或天然高分子，無機(jī)材料的組成為Si02、CaO、P2O5，其中 無機(jī)材料三者的摩爾分?jǐn)?shù)分別為50-80%、10-40%、1-10% ；有機(jī)材料與無機(jī)材料的 質(zhì)量比為0.1 1 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料，其特征在于 所述有機(jī)材料中的合成高分子可為聚丙交酯、聚谷氨酸、聚乙二醇、聚己丙酰胺中的任 意一種或幾種；所述的天然高分子可為殼聚糖、膠原蛋白、絲素蛋白、海藻酸鈉中的任 意一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料，其特征在于 所述復(fù)合凝膠材料的孔隙率為50-95%，具有孔徑為1-500 nm的連通孔結(jié)構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料，其特征在于 所述復(fù)合凝膠材料的彈性模量為100-2000 MPa0
5.一種如權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料的制備方法，其特 征在于所述制備方法采用溶膠凝膠工藝一步法制備復(fù)合材料，使有機(jī)高分子鏈穿插于 無機(jī)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，使有機(jī)無機(jī)組分實現(xiàn)了分子水平的均一共混，其中制備過程中溫 度不超過100 V。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料的制備方法，其 特征在于所述制備方法的具體步驟為1)將SiO2的前驅(qū)體正硅酸乙酯、CaO的前驅(qū)體氯化鈣以及P2O5的前驅(qū)體磷酸三乙 酯按所述摩爾分?jǐn)?shù)50-80%、10-40%、1-10%混合，其中正硅酸乙酯的溶劑為水，助溶 劑為乙醇，水解催化劑為質(zhì)量濃度為5-10%的強(qiáng)酸溶液，其催化劑的添加量為調(diào)節(jié)溶液 的pH至1-3，攪拌均勻；2)在水解過程中加入質(zhì)量濃度為1 20%的有機(jī)高分子水溶液，使有機(jī)組分與無機(jī) 組分的質(zhì)量比為0.1 1 1，并加入0.15-0.25mL催化劑，促進(jìn)SiO2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，從 而形成有機(jī)_無機(jī)復(fù)合體系；3)將步驟2)加入催化劑后的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合體系反應(yīng)5-6min后，倒入聚苯乙烯模 具中，室溫下實現(xiàn)凝膠、陳化過程，并在低于100°C下進(jìn)行干燥，形成所述的多孔的復(fù)合 凝膠材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料的制備方法，其 特征在于所述步驟2)的催化劑為氫氟酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于骨修復(fù)的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合凝膠材料及其制備方法，該材料中有機(jī)材料的組成為合成高分子或天然高分子，無機(jī)材料的組成為SiO2、CaO、P2O5，其中無機(jī)材料三者的摩爾分?jǐn)?shù)分別為50-80%、10-40%、1-10%；有機(jī)材料與無機(jī)材料的質(zhì)量比為0.1-11。該方法將具有生物相容性和生物可降解性的高分子鏈穿插于SiO2無機(jī)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，形成半互穿結(jié)構(gòu)，不僅實現(xiàn)了兩者在分子水平的良好共混，同時又改善了材料的力學(xué)性能，提高了材料的生物活性，在骨缺損修復(fù)領(lǐng)域具有重要的發(fā)展?jié)摿Α?br> 文檔編號A61L27/56GK102008753SQ20101060138
公開日2011年4月13日 申請日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月23日
發(fā)明者伍曉紅, 劉維, 詹紅兵, 閆福華 申請人:福州大學(xué)