專利名稱：蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，以分子分散 法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備，既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生 產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
背景技術(shù)：
我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達到或 超過國際先進水平，制劑技術(shù)要落后國際先進水平10-20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制 劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實驗室研究階段。原因 有1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體組合藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不 符合大工業(yè)化生產(chǎn)要求；2、現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體組合藥物的方法有高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機溶劑干燥 法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但 是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控，且粒徑分布不集中，有機溶劑殘 留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體組合藥物載體的包封率不能達100%，各批次波 動、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體組合藥物意義；4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費時，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑 質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質(zhì)體組合藥物缺 乏高度無菌觀念，致使脂質(zhì)體組合藥物在細菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效 期極短，幾乎失去藥用價值；6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新 藥證書及生產(chǎn)批文，注冊難度很大，時間很長；8、脫離中國實情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費近10年時間，耗資 2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)?？梢姡趪疫M行醫(yī)療改 革及國家基本藥物制度時期，從已經(jīng)進入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第 四代的脂質(zhì)體制劑，進行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資 回收時間短。達到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟這一基本原則。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是用分子分散法，以統(tǒng)一配方1工藝1設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下
l1原料藥o．03一o．10
21磷脂原料o．45一1．20
31抗氧劑o．o卜o．07
41磷脂膜分子態(tài)稀釋劑o．90—1．50
51脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑o．90一3．OO
61表面活性劑o．o卜o．07
] 71乙醇
≥85％濃度(體積比，乙醇水≥85％，干燥時揮發(fā)至盡) 適量
81注射用磷酸鹽緩沖液
o．o卜o．03M濃度pH值5．o一8．o(干燥時揮發(fā)至盡)適量
91注射用水 (干燥時揮發(fā)至盡) 注射用磷酸鹽三分之二體積
所述原料藥為脂溶性強或水溶性強特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選奧美拉唑鈉，或是泮托拉唑鈉，或是炎琥寧，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齊霉素，或是埃索美拉唑鈉，或是異環(huán)磷酰胺，或是鹽酸妥拉唑林，或是蘭索拉唑，或是頭孢呋辛鈉，或是前列地爾與吲達帕胺摩爾數(shù)比l30的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500l的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比ll的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333l的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或是丹參酮IIA，或是前列腺素Al，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000l組合物，或是川芎嗪磷酸鹽1或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊，或是醒腦靜藥成份，或是水溶性維生素藥成份。
所述磷脂原料的平均分子量都定義以800[)計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2．5l組合物。
所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比ll組合物。
所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇。
所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5l組合物與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5l組合物。
所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。
脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo)準(zhǔn)。既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。
本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法1、在溶解罐中，將木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物配料量在注射用磷酸 鹽緩沖液中溶解成木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的15%的重量百分比溶液，將 此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時，用截留分子量1000D的超濾膜 的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液 用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將溶液經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過，除 去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物。將超濾得到的溶液按體積等分為A、B、 C三份溶液，再將A、B、C溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 08. 0。若是水溶 性強的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾 溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 μ m孔徑以下膜濾過，除去原料藥溶液中菌、不溶 性粒子。原料藥液要求檢驗熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。若是脂溶性的 原料藥溶解則按下面第3步處理。2、將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法工藝操作A溶 液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣(由壓縮機來，室溫)混合噴出，與設(shè) 備底部進入的溫度150°c -190°c 100級潔凈空氣(由引風(fēng)機引來，高溫)氣液逆流混合，噴 霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用。3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重 在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑膜濾過，除 去熱原凝聚粒子、細菌、不溶性粒子。若是水溶性原料藥，則在第1步制備步驟中溶解。4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及沸 騰干燥常法工藝操作先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng) 機引入的空氣改為引入經(jīng)常法處理的無水、無菌、無油、無0. 01 μ m以上粒徑的粒子的室溫 高純氮氣流(用處理空氣方法凈化純氮氣，經(jīng)冷凍干燥器冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油 過濾器過濾除水除油，經(jīng)除塵過濾器過濾除塵，經(jīng)除菌過濾器過濾除菌凈化)，在加熱器中 加熱到40°C-65°C溫度，由引風(fēng)機引入到沸騰包衣機中，高純氮氣流的負壓控制使物料沸 騰高度為400mm-500mm高為佳；對第2步制得的木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物 干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由 泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混合，呈噴霧狀噴到 機中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物)流的最密 集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶 劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥 15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在 無水、無菌、無油、無0. OOlym以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣 后，沸騰干燥20分鐘，這樣進行了第一次包衣_干燥操作。重復(fù)上述包衣_干燥操作，分別 進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進行磷脂 液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組 合物微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的組合 物的微孔干燥物層；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙醇<0.2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1 組合物在B溶液中對A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液三分之二體積的注射用水， 在罐內(nèi)充氮氣與罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C ；調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為 500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入 到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮氣環(huán)境下，保持溫度60士5°C， 并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到 30400C ；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比 1 1組合物及去氫膽酸鈉各三分之二配方量溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。6、在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮氣壓下，用0. IOym膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于IOOnm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量為小于0.2%。真空壓塞，軋蓋， 檢驗合格后進庫。制成脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑或按常法配成 無菌噴霧劑。7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于IOOnm的脂質(zhì)體藥物 顆粒洗到另一配料罐中，洗法是把濾膜上顆粒洗到三分之一體積C溶液中，測定藥液中 總磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液調(diào)整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高純氮氣下，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，3060分鐘內(nèi)加熱到50 士 5°C，保持這溫 度范圍攪拌60-120分鐘；再保持充高純氮氣下，100轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，分別加入抗氧劑還原型 谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物及去氫膽酸鈉各三分之一配方量溶解完全；在 0. 1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 22 μ m膜濾過藥液除菌，把藥液分裝到316L不銹鋼托盤中，放到 另一臺凍干機組冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇 殘留量為小于0. 2%。得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級無菌級別 下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成制質(zhì)體組合藥物的無菌腸溶口服制 劑，或無菌拴劑。8、所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人 員都應(yīng)嚴格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑 無菌及熱原要求執(zhí)行。本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物，無菌凍干針劑在使用時，當(dāng)西林瓶內(nèi)用輸液水化溶解 時，磷脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物 液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒徑50nm-100nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥 粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成100-150nm粒徑脂質(zhì)體載藥粒子，包封率都在 100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時內(nèi)泄漏率5%以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散 均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室及多室混合脂質(zhì)體組合藥物，提高 藥物的治療指數(shù)。本發(fā)明的優(yōu)勢有1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工 業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘 的脂質(zhì)體組合藥物從實驗室實施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī) 范制備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法， 節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時間、能源，也可實現(xiàn)三廢零排放。3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來創(chuàng)新技術(shù)突破以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟這一基本原 則，對發(fā)明藥品從選料開始、到制備過程、到使用最終脂質(zhì)體組合藥物分散到輸液中全程對 藥品的無菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等 都是高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開發(fā)上市風(fēng)險小。4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn) 有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強于分散劑木糖醇 與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的藥物，磷脂對藥物的包封率大大地大于對木糖醇與谷 氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的包封率，包封率達100% ；同時磷脂原料用量大，存在大量 空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面 活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，這因為脂質(zhì)體表面 活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其鈉鹽變成不溶于水 的酸分子，而進入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起“封堵”、加固脂質(zhì)體粒子作用，使泄漏 率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強脂質(zhì)體分散成均 勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時，使磷脂膜呈分子態(tài) 的微孔固態(tài)分子分散代替高壓撞擊破碎、超聲波破碎磷脂膜粒子，比高壓撞擊破碎的磷脂 原料粒子小千萬倍，在水化時快速、高效、整齊地形成單室脂質(zhì)體，粒徑在IOOnm以下；在包 衣時木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與木糖 醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇與谷氨酸鈉摩爾 數(shù)比5 1組合物成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組 合物也和甘露醇樣具有保護脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時不被小冰渣破壞的保護作用，但甘 露醇缺陷是在靜脈滴注時對血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時抗氧化作用，保護還原型 谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物、磷脂、原料藥不被氧化，使還原型谷胱甘肽與 維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物在體內(nèi)起抗氧化及抗過氧化組用，并保護肝臟不受藥物損 害；磷脂材料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物這兩種磷 脂組合物制成的脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，這兩種磷脂對人體無抗原及對肝臟無損害；本發(fā)明 的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時，保持脂質(zhì)體 物理及化學(xué)性質(zhì)不變。5、本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率< 5%、腐敗 率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%。消除了脂質(zhì)體組合藥物需冰箱儲運，含量及包封率 遞降，泄漏率遞升，有效期短的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實用的四代制 劑。6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體組合藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于 磷脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬倍，保證 脂質(zhì)體粒徑在200nm以下；在包衣-干燥時溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無數(shù)微 小孔層；又由于磷脂膜層和木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物層是磷脂膜分散劑層，在水化時迅速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢，比現(xiàn)有技術(shù)形成脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重 現(xiàn)性好地形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細胞膜組成物質(zhì)， 對病菌、病毒細胞、腫瘤細胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料 藥用量僅是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒 有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達100%，并有“封堵”加固脂質(zhì)體作 用的表面活性劑，所以泄漏率為零。8、本發(fā)明組合藥物的脂質(zhì)體分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又與表面活性劑共 同控制前脂質(zhì)體水化時脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表面 張力作用所致。木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物可對糖尿病、肝病患者供給能量， 又可治藥物對肝的損害，是理想的磷脂膜分散劑及賦型劑。9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時揮 發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時磷脂膜中磷脂是以分子 態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，二巰丙 醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時保護磷脂及藥物，在脂質(zhì)體水化后，又是絡(luò)合劑， 把輸液中高價鐵離子絡(luò)合，保護藥物及磷脂不被氧化。10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時把磷脂分散到水 中，第二在進入PH值3. 0-6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機酸，又進入脂質(zhì)體 雙分脂層中，起到脂質(zhì)體“封堵”加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體組合藥物有效期一年，采用四個有效措施一是加了抗氧 劑，保護磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護磷脂 膜層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無菌操作，消除細菌對磷脂的腐敗分解，這 是所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液 中，有0. 2%二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來的金屬離子不會破壞磷脂及脂質(zhì) 體載藥體，在維生素C-還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物二巰丙醇組合抗 氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不 腐敗，從而使脂質(zhì)體載藥體真正過了有實際使用價值難關(guān)。避免了脂質(zhì)體載藥體分散在輸 液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液作用下，使脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，這也是本發(fā)明彌補 現(xiàn)有技術(shù)重大失誤之處。12、本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物在制備過程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過 0. 05 μ m孔徑以下的膜濾過(通常注射劑制備都是經(jīng)0. 22 μ m膜濾過)，使不溶解性粒子粒 徑降至允許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至IOOnm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删?確測定脂質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
具體實施例方式實施例1原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是前列地爾與吲達帕胺摩爾數(shù)1 30組合物0.03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)2. 5 1的組合物0.453、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.905、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 017、乙醇90% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0 適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及 方法執(zhí)行。實施例2原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是原料藥是前列地爾與吲達帕胺摩爾數(shù)1 30組合物0. 102、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.203、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.074、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.006、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.077、乙醇90% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及 方法執(zhí)行。實施例3原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是前列地爾與吲達帕胺摩爾數(shù)1 30組合物0.032、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.203、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 037
7、乙醇95% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及 方法執(zhí)行。實施例4原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0103]1、原料藥是前列地爾與吲達帕胺
0104]摩爾數(shù)1 30組合物0.10
0105]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0106]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.45
0107]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.07
0108]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.90
0109]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0110]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.00
0111]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
0112]7、乙醇85% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
0113]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及 方法執(zhí)行。實施例5原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0118]1、原料藥是前列地爾與吲達帕胺
0119]摩爾數(shù)1 30組合物0.07
0120]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0121]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.80
0122]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.06
0123]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.30
0124]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0125]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物2.00
0126]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.04
0127]7、乙醇90% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
0128]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方 法執(zhí)行。實施例6原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是蘭索拉唑0.032、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.453、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.905、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.017、乙醇90% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方 法執(zhí)行。實施例7原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0147]1、原料藥是蘭索拉唑0. 10
0148]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0149]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.20
0150]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.07
0151]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.50
0152]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0153]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.00
0154]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.07
0155]7、乙醇95% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
0156]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方 法執(zhí)行。實施例8原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0161]1、原料藥是蘭索拉唑0. 10
0162]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0163]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.45
0164]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.07
0165]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.90
0166]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0167]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.00
0168]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
0169]7、乙醇100% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0.03M pH值5. 0-8. 0適量
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積
制備步驟及方法按前面所述脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方
實施例9
原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是蘭索拉唑
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合物
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比51組合物
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉
7、乙醇90%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02Μ pH值5. 0-8. 0
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液
0. 06
0. 70 0. 04 20
1. 60 0. 03
適量 適量 分之二體積
法執(zhí)行

法執(zhí)行 法執(zhí)行。 以上實施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 1 的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩 爾數(shù)比1 1的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 1的組合物，或是阿奇霉 素，或是克林霉素磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃芩苷元，或是銀杏內(nèi)酯B，或是前列地爾，或 是丹參酮II Α，或是前列腺素Al，或是二高-γ-亞麻酸、或是羥基喜樹堿，或是辛伐他汀，
制備步驟及方法按前面所述脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方 實施例10
原料藥是脂溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是蘭索拉唑0.03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合物
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑 是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比51組合物
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉
7、乙醇85%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.OlM pH值5. 0-8. 0
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液
1組合物
1. 20 0. 01 50
0. 90 0. 07
適量 適量 分之二體積
制備步驟及方法按前面所述脂溶性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方
14或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 1 組合物，或是米托蒽醌。 實施例11
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是奧美拉唑鈉0.03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合0.45
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0. 01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0. 90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑 是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.90
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 01
7、乙醇90%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02Μ ρΗ值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二 制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法
實施例12
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是奧美拉唑鈉0. 10
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.20
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0. 07
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 50
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑 是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 07
7、乙醇100%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積 制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法
實施例13
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是奧美拉唑鈉0.03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.20
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0. 01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 50
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物6、表面活性劑是去氫膽酸鈉7、乙醇95% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)8、注射用磷酸鹽緩沖液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0
0. 90 0. 07
適量 適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法 執(zhí)行。實施例14原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是奧美拉唑鈉0.032、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.203、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 077、乙醇90% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法 執(zhí)行。實施例15原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是奧美拉唑鈉0. 102、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.453、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.074、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.905、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.006、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 017、乙醇100% (ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法 執(zhí)行。實施例16
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
l、原料藥是泮托拉唑鈉o．03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
摩爾數(shù)比2．5l組合物o．45
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比t1組合物 o．ol
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇o(jì)．90
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5l組合物o．90
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉o．ol
7、乙醇95％(V／V)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液o．01M pH值5．o一8．o適量
9、注射用水 (干燥時揮發(fā)至盡) 注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積
60備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
實施例17
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
]、原料藥是泮托拉唑鈉o．10
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
摩爾數(shù)比2．5l組合物1．20
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比t1組合物 o．07
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1．50
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5l組合物3．OO
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉o．07
7、乙醇lOO％(V／V)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液o．02M pH值5．o一8．o適量
9、注射用水 (干燥時揮發(fā)至盡) 注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積
60備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
實施例18
1、原料藥是泮托拉唑鈉o．03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
摩爾數(shù)比2．5l組合物1．20
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比t 1組合物 o．ol
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1．50
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5l組合物o．90
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉o．077、乙醇90%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積
制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法
實施例19
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是泮托拉唑鈉
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合物
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑 是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比51組合物
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉
7、乙醇95%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.OlM ρΗ值5. 0-8. 0
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之
0. 10
0. 45 0. 07 1. 50
3. 00 0. 07
適量 適量 二體積 實施例11至實施例20所述水溶性的原料藥或是炎琥寧、或是甲磺酸培氟沙星、 或是乳糖酸阿奇霉素、或是埃索美拉唑鈉、或是異環(huán)磷酰胺、或是鹽酸妥拉唑林、或是頭孢 呋辛鈉、或是更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依 托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或
制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法 實施例20
原料藥是水溶性強的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是泮托拉唑鈉
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂 摩爾數(shù)比2. 5 1組合物
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑 是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比51組合物
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉
7、乙醇90%(ν/ν)(干燥時揮發(fā)至盡)
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.02Μ ρΗ值5. 0-8. 0
9、注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液
0. 09
0. 80 0. 03 40
1. 90 0. 03
適量 適量 分之二體積
制備步驟及方法按前面所述水性強的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法是醒腦靜藥成份、或是水溶性維生素藥成份、或是美羅培南。技術(shù)經(jīng)濟及質(zhì)量指標(biāo)對比
本發(fā)明方法勻質(zhì)冷凍干燥法流化床包衣法
1、可制劑型口服、注射劑注射劑、口服口服脂質(zhì)體
脂質(zhì)體載藥體脂質(zhì)體載藥體載藥體
2、IOOkg/ 批脂
質(zhì)體設(shè)備投資1600萬元2600萬元1200萬元
3、工時25小時/批48小時/批26小時/批
4、無菌率100%90%有限菌落
5、熱原彡 60EU/ml彡 100EU/ml彡 300EU/100mg
6、包封率100%80% -90%80% -90%
7、泄漏率(5%^ 20%^ 20%
8、粒徑nm^ 100彡200^ 2000
9、產(chǎn)生雜質(zhì)3% -5%10% -20%5% -10%
結(jié)論本發(fā)明技術(shù)制備脂質(zhì)體載藥體與現(xiàn)有勻質(zhì)冷凍干燥法、流化床包
制脂質(zhì)體載藥體相比，本發(fā)明技術(shù)經(jīng)濟及主要質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)越于勻質(zhì)冷凍干燥法，質(zhì)量指 標(biāo)都優(yōu)于流化床包衣法。藥效學(xué)驗證試驗1、抗胃潰瘍藥物藥效學(xué)驗證試驗實驗動物選健康大鼠，性別不限，體重 200-250g，每組8只。使用藥物及劑量見試驗結(jié)果表。實驗前，大鼠禁食M小時，自由飲 水，在乙醚麻醉下打開腹腔，將內(nèi)徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向 管腔內(nèi)加入冰乙酸0. 2ml, 1. 5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術(shù)切口。術(shù)后正常飲食，第 二天隨機設(shè)立空白對照組1組及陽性對照組1組，空白對照組用生理鹽水給藥，0. 5ml/次， 腹腔注射給藥，陽性對照組以法莫替丁用生理鹽水溶解，取0. 5ml/次，注射給藥。本發(fā)明的 脂質(zhì)體組合藥物給藥組，注射給藥。脂質(zhì)體組合藥物注射給藥，用生理鹽水溶解脂質(zhì)體組合 藥物，取0.5ml/次。給藥15天，每天給2次，12小時一次。分為注射給藥和口服給藥。每 實施例制出樣品分別連接給藥3天。給藥15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，測量潰瘍面 積mm2，計算各組平均潰瘍面積。試驗結(jié)果表
權(quán)利要求
1. 一種分子分散法大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的方法，其特征是，本發(fā)明工業(yè)化生 產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組分原料摩爾數(shù)比如下(1)原料藥0.03--0.10(2)磷脂原料0.45--1.20⑶抗氧劑0.01--0.07(4)磷脂膜分子態(tài)稀釋劑0.90--1.50(5)脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑0.90--3.00(6)表面活性劑0.01--0.07(7)乙醇彡85%濃度(體積比，乙醇水彡85%，干燥時揮發(fā)至盡)適量(8)注射用磷酸鹽緩沖液0. 01-0. 03M濃度PH值5. 0-8. 0 (干燥時揮發(fā)至盡)適量(9)注射用水(干燥時揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽三分之二體積所述原料藥為脂溶性強原料藥，優(yōu)選蘭索拉唑；所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃 卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物；所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物；所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇；所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物；所述表面活性劑是去氫膽酸鈉；脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo)準(zhǔn)。 既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分子分散法的大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的方法，其特征 是，本發(fā)明提供所述脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備步照及方法如下(1)在溶解罐中，將木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物配料量在注射用磷酸鹽 緩沖液中溶解成木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的15%的重量百分比溶液，將此 溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時，用截留分子量1000D的超濾膜的 超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用 5%-8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將溶液經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過，除去不 溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物。將超濾得到的溶液按體積等分為A、B、C三份 溶液，再將A、B、C溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ；(2)將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法工藝及操作A溶 液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣(由壓縮機來，室溫)混合噴出，與設(shè) 備底部進入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣(山引風(fēng)機引來，高溫)氣液逆流混合，噴 霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備 用；(3)分別加入脂溶性的原料藥蘭索拉唑、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制 成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑膜濾 過，除去熱原凝聚粒子、細菌、不溶性粒子；(4)將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及沸騰 干燥常法工藝操作先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機 引入的空氣改為引入經(jīng)過常法處理的無水、無菌、無油、無0. 01 μ m以上粒徑的粒子的室溫 高純氮氣流(用處理空氣方法凈化純氮氣，經(jīng)冷凍干燥器冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油 過濾器過濾除水除油，經(jīng)除塵過濾器過濾除塵，經(jīng)除菌過濾器過濾除菌凈化)，在加熱器中 加熱到40°C _65°C溫度，由引風(fēng)機引入到沸騰包衣機中，高純氮氣流的負壓控制使物料沸 騰高度為400mm-500mm高為佳；對第2步制得的木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物 干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由 泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混合，呈噴霧狀噴到 機中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物)流的最密 集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶 劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥 15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在 無水、無菌、無油、無0. OOlym以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣 后，沸騰干燥20分鐘，這樣進行了第一次包衣_干燥操作。重復(fù)上述包衣_干燥操作，分別 進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進行磷脂 液與B溶液的交替包衣干燥操作；最外層包衣層是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合 物微孔干燥物層。第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙 醇彡0. 2% ；(5)在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液三分之二體積的注射用水，在罐 內(nèi)充氮氣與罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C ；調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700 轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料 罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮氣環(huán)境下，保持溫度60士5°C，并在100 轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ； 再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組 合物及去氫膽酸鈉各三分之二配方量溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ；(6)在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0.1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 10 μ m膜濾過第 5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于IOOnm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品 的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷凍 干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量為小于0.2%。真空壓塞，軋蓋，檢 驗合格后進庫。制成蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑。或此凍干針劑配成 無菌噴霧劑；(7)在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于IOOnm的脂質(zhì)體藥物 顆粒洗到另一配料罐中，洗法是把濾膜上顆粒洗到三分之一體積C溶液中，測定藥液中 總磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液調(diào)整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高純氮氣下，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士5°C，保持這 溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持充高純氮氣下，100轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，分別加入抗氧劑還原 型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物及去氫膽酸鈉各三分之一配方量溶解完全； 在0. 1-0. 2Mpa氮氣壓下，用0. 22 μ m膜濾過藥液除菌；把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2 %， 二巰丙醇殘留量為小于0. 2%。得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級 無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物 的無菌腸溶口服制劑，或無菌拴劑；(8)所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人員都 應(yīng)嚴格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑無菌 及熱原要求執(zhí)行；
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成權(quán) 利要求1所述的原料藥蘭索拉唑的脂質(zhì)體組合藥物的無菌凍干針劑，或無菌噴霧劑，或無 菌腸溶口服制劑，或無菌栓劑；
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2、3所述的制備的蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，用于抗胃潰瘍。
全文摘要
本發(fā)明的特征，其主題是用分子分散法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物口服制劑；本發(fā)明提供了制備蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物的各組分原料摩爾數(shù)比配方；本發(fā)明提供了蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物凍干針劑及口服制劑制備步驟及方法和制備的具體實施例；本發(fā)明的蘭索拉唑脂質(zhì)體組合藥物用于抗胃潰瘍。
文檔編號A61K47/24GK102078298SQ20101061233
公開日2011年6月1日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月9日
發(fā)明者吳贛英, 蔡海德 申請人:吳贛英