專利名稱：嘧啶衍生物、及其制法和藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I所示的嘧啶衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
背景技術(shù)：
糖是有機(jī)體重要的能源和碳源。糖分解產(chǎn)生能量，可以供給有機(jī)體生命活動(dòng)的需要，糖代謝的中間產(chǎn)物又可以轉(zhuǎn)變成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代謝可分為糖的分解與糖的合成兩方面。糖的分解代謝包括糖酵解，即糖的共同分解途徑；和三羧酸循環(huán)，即糖的最后氧化途徑。酵解是酶將葡萄糖降解成丙酮酸并伴隨著生成ATP的過程。它是動(dòng)物、植物、微生物細(xì)胞中葡萄糖分解產(chǎn)生能量的共同代謝途徑。在耗氧有機(jī)體中， 酵解生成的丙酮酸進(jìn)入線粒體，經(jīng)三羧酸循環(huán)被徹底氧化成(X)2和水；酵解生成的NADH經(jīng)呼吸鏈氧化而產(chǎn)生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)的前奏。葡萄糖激酶 (GK)是在哺乳動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一 [Cofowick，S. P. The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer' ed. ) Academic Press, New York, N 丫 . 1-48 頁，1973]，是糖酵解途徑中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，它可以在ATP存在的條件下，將葡萄糖磷酸化而成為6-磷酸葡萄糖，進(jìn)入下游的代謝過程。因此，此步是整個(gè)糖代謝過程的第一個(gè)限速步驟，GK為糖代謝過程中的第一個(gè)限速酶，起到重要的生物學(xué)作用。GK的細(xì)胞分布有限，主要見于胰β -細(xì)胞和肝組織細(xì)胞。另外，GK在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，一方面調(diào)節(jié)肝糖代謝，當(dāng)空腹或血糖低時(shí)，GK活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供應(yīng)；餐后或血糖高時(shí)，GK活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩(wěn)態(tài)。另一方面作為葡萄糖的感受器調(diào)控胰島素的分泌。 當(dāng)體內(nèi)血糖濃度高于正常值時(shí)，血液中的葡萄糖由葡萄糖運(yùn)載體2(GLUD)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胰島 β細(xì)胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代謝使ATP/ADP比值增大，K+離子通道關(guān)閉，膜去極化，電壓感受性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流，胰島素存儲(chǔ)囊泡與質(zhì)膜融合，使胰島素釋放進(jìn)入血液，并隨血液循環(huán)進(jìn)入肝臟、脂肪和肌肉細(xì)胞參與血糖的調(diào)節(jié)。肝臟中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化為-6磷酸葡萄糖，然后在胰島素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉細(xì)胞，胰島素觸發(fā)葡萄糖運(yùn)載體4 (GLUT4)從細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)囊泡遷移至質(zhì)膜促進(jìn)葡萄糖的攝取和代謝。GK通過調(diào)節(jié)胰島素釋放和肝糖代謝雙重作用機(jī)制降低血糖，在維持血糖穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用[Al-Hasani H ；Tschopl M H. Mol Interv, 2003, 3(7)，367-370]。[Chipkin，S. R. ,Kelly,K. L.和 Ruderrnam，N. B.見于 Joslin，Diabetes (C. R. Khan 和 G. C. Wier 編)，Lea 和 Febiger，Philadelphia, PA，第 97-115 頁，1994]。青年型早發(fā)糖尿病(MODY)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用 Liang, Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem. J. 309，167-173， 1995)。除MODY外，一股糖尿病個(gè)體中也普遍存在GK活性下降。對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機(jī)制，導(dǎo)致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。所以尋找能夠增加GK活性的藥物以阻止或延緩疾病的發(fā)展，有可能為早期預(yù)防和治療糖尿病開辟一條新途徑。近年來了解到胰臟β型葡糖激酶局限在大鼠的腦、其中特別是攝食中樞(下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、VMH)中表達(dá)。VMH中的約兩成的神經(jīng)細(xì)胞被稱作葡萄糖反應(yīng)性神經(jīng)元 (glucose-responsive neutrons)，以往被認(rèn)為在控制體重方面發(fā)揮重要作用。向大鼠的腦內(nèi)給予葡萄糖，則攝食量降低，而如果腦內(nèi)給予葡萄糖的類似物一葡糖胺來抑制葡萄糖代謝，則發(fā)生多食。電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明葡萄糖反應(yīng)性神經(jīng)元與生理性葡萄糖濃度變化 (5-20mM)相對(duì)應(yīng)地被活化，但通過葡糖胺等抑制葡萄糖代謝，則其活性受到抑制?？梢酝贫?VHM的葡萄糖濃度感知系統(tǒng)與胰臟β細(xì)胞的胰島素分泌同樣是經(jīng)由葡糖激酶的機(jī)理。因此，除肝臟、胰臟β細(xì)胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物質(zhì)不僅具有調(diào)節(jié)血糖的效果， 還可能調(diào)節(jié)很多2型糖尿病患者苦惱的肥胖。由上述記載可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治療藥和/或預(yù)防藥，或者視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺血性心臟病、動(dòng)脈硬化等糖尿病的慢性并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防藥，進(jìn)一步可用作肥胖的治療和/或預(yù)防藥。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多GK小分子活化劑，具有不同的結(jié)構(gòu)特征如取代的苯乙酰胺類(W00058293 W00185706 W00208209 W00185707 W00183465 W00246173W02004072066 W00246173)，取代的乙內(nèi)酰脲類(W00183478)，取代吡咯類(W02006112549)，取代吲哚類 (US0067939 W0031179)，異吲哚啉取代的丙酰胺類(W00M8106)，取代的鄰氨基苯甲酰胺類 (W003080585)，取代的α苯基丙烯酰胺類(W002143U)等，其中苯乙酰胺類是研究做多的一類。雖然上述GK活化劑研究對(duì)本領(lǐng)域作出了很大貢獻(xiàn)，但為改進(jìn)化合物結(jié)構(gòu)及GK活化劑活性，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的作為葡萄糖激酶活化劑，包括其可藥用鹽，其同樣生物功能的前體或衍生物。本發(fā)明要解決的又一個(gè)技術(shù)問題是提供一種制備新的嘧啶衍生物的方法。本發(fā)明要解決的再一個(gè)技術(shù)問題是提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這種化合物的藥物組合物。本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種該類化合物在糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥及與GK有關(guān)疾病的藥物中的用途。為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案
權(quán)利要求
1.如通式I所示的嘧啶衍生物，包括其可藥用鹽，其同樣生物功能的前體或衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，Rl或R2選自商素、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳氧基、雜芳氧基、芳胺基、雜芳胺基、芳硫基、雜芳硫基、烷酰胺基、芳酰胺基，其中烷基、雜芳基和芳基包括取代的或不取代的，取代基的范圍如權(quán)利要求1。Rl與R2可相同，也可不同，包括手性和非手性基團(tuán)。A環(huán)選自經(jīng)環(huán)碳原子連接的5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳環(huán)，其環(huán)中有1-5個(gè)雜原子選自氮、氧和硫，并且其中至少環(huán)上一個(gè)氮原子與連接的環(huán)碳原子相鄰。所述雜芳環(huán)為無取代、單取代或多取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，Rl或R2可選自氯，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、 (α -甲基)甲氧乙氧基、(α -甲基)二氟甲氧乙氧基、(α -甲基)(2_羥基)乙氧基、(α -甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、芐氧基、鄰氯芐氧基、鄰氰基芐氧基、鄰氯芐胺基、間氯芐氧基、2-氟芐氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、(1，2，4-三唑- 硫基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、對(duì)氯苯氧基、對(duì)二甲胺甲酰苯氧基、對(duì)乙亞磺酰鄰氯苯氧基、對(duì)哌啶甲酰鄰氟苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、異丙胺基、芐胺基、鄰氟芐胺基、氯苯胺基、鄰甲基苯甲酰胺基、甲硫基、對(duì)甲苯硫基、羥乙基硫基、鄰甲基苯甲酰胺基、(5-甲基異噁唑-3)-甲基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、對(duì)甲磺酰苯氧基、對(duì)氟苯硫基、2，2-二氟-2-苯基乙氧基、苯并[D][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-氧基、苯并噻唑-2-氧基、2-甲磺酰吡啶-5-氧基、2- 二甲胺甲酰吡啶-5-氧基，1，3，4-三唑-2-硫基、2- 二甲胺甲酰吡嗪-5-氧基、吡啶-2-硫基；A環(huán)可選自噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲?；邕?2-基，4-羥甲基噻唑-2-基，4-羧基亞甲基噻唑-2-基， 4-酯基亞甲基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-甲硫基吡嗪-2-基，5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲氧甲?；拎?2-基、5-胺基甲?；拎?2-基， 吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶并噻唑-2-基、6-甲胺基吡啶并噻唑_2_基， 吡啶并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，嘧啶-4-基，甲胺甲?；?、對(duì)氟芐胺甲酰基、間氯芐胺甲?；?、羧乙胺甲?；?，噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基，5-甲基異噁唑-3-基，異喹啉-1-基；
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，Rl或R2可選自氯，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羥基)乙氧基、 (α -甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、芐氧基、鄰氯芐氧基、鄰氰基芐氧基、鄰氯芐胺基、 間氯芐氧基、2-氟芐氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、(1，2，4_三唑- 硫基、苯氧基、3，5_ 二氟苯氧基、對(duì)氯苯氧基、對(duì)二甲胺甲酰苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、異丙胺基、芐胺基、 鄰氟芐胺基、氯苯胺基、鄰甲基苯甲酰胺基、甲硫基、對(duì)甲苯硫基、羥乙基硫基、鄰甲基苯甲酰胺基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、對(duì)甲磺酰苯氧基、對(duì)氟苯硫基、2，2- 二氟-2-苯基乙氧基、吡啶-2-硫基；A環(huán)可選自噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，4-羥甲基噻唑-2-基，4-羧基亞甲基噻唑-2-基， 4-酯基亞甲基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-甲硫基吡嗪-2-基，5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-烷氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲?；拎?2-基， 批唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，嘧啶-4-基，5-甲基異噁唑_3_基；
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，Rl或R2可選自氯，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羥基)乙氧基、 (α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、芐氧基、鄰氯芐氧基、鄰氯芐胺基、間氯芐氧基、 2-氟芐氧基、2_(噻吩-2)乙氧基、苯氧基、3，5- 二氟苯氧基、對(duì)氯苯氧基、對(duì)二甲胺甲酰苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、異丙胺基、芐胺基、鄰氟芐胺基、氯苯胺基、甲硫基、對(duì)甲苯硫基、羥乙基硫基、鄰甲基苯甲酰胺基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、對(duì)甲磺酰苯氧基、對(duì)氟苯硫基；A環(huán)可選自噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲?；邕?2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-羧基吡啶-2-基、.5-氟吡啶-2-基、5-烷氧甲?；拎?2-基、5-胺基甲?；拎?2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，5-甲基異噁唑-3-基；
6.根據(jù)權(quán)利要求1-的化合物，所述的化合物選自 .6-(2,6- 二異丙氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸異丙酯
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其特征在于，所述的藥用的鹽包括與無機(jī)酸、有機(jī)酸、 堿金屬離子、堿土金屬離子或能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿結(jié)合形成的鹽以及銨鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其特征在于，所述的無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；所述的有機(jī)酸選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、馬來酸酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸；所述的堿金屬離子選自鋰離子，鈉離子，鉀離子；所述的堿土金屬離子包括鈣離子，鎂離子；所述的能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿選自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺。
9.制備權(quán)利要求1-7所述化合物的方法，包括如下方法(i)以乳清酸為原料，通過與PCl3或PCl5或POCl3或SOCl2等氯化劑反應(yīng)，得到2，6 二氯嘧啶-4-甲酰氯。然后與雜芳胺(R3NH2)反應(yīng)，得到2，6 二氯嘧啶-4-甲酰胺。再與親核取代試劑HR1或HR2反應(yīng)得到2-禮-6-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯-6- 嘧啶-4-甲酰胺，然后進(jìn)一步與親核取代試劑HR1或HR2反應(yīng)得到2-禮-6-1 2嘧啶-4-甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于，所述的將羧基和R3NH2反應(yīng)制備酰胺包括先將羧基變?yōu)轷Ｂ仍倥cI^3NH2反應(yīng)，或?qū)Ⅳ然苯优cR3NH2反應(yīng)得到酰胺。
11.一種藥物組合物，包括作為有效成分的權(quán)利要求1-8所述的化合物或其可藥用的鹽和制藥學(xué)上常用的載體。
12.權(quán)利要求1-8所述的化合物或其可藥用酸或堿的鹽在制備預(yù)防和\或治療與葡萄糖激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于，所述的和葡萄糖激酶有關(guān)疾病選自糖尿病、 糖尿病的慢性并發(fā)癥以及肥胖。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征在于，所述的糖尿病選自1型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并發(fā)癥選自視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺血性心臟病或動(dòng)脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的嘧啶衍生物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的嘧啶衍生物，其可藥用鹽，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102558149SQ20101061261
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月29日
發(fā)明者馮志強(qiáng), 劉泉, 張宇梁, 環(huán)奕, 申竹, 胡盛全, 雷蕾, 高麗輝 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所