專利名稱：新型苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及新型苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物及其制備方法和在制備治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
世界范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌 (MRSE)、耐藥性肺炎鏈球菌、多藥耐藥的結(jié)核分支桿菌及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)是當(dāng)前臨床抗感染治療中最為棘手的問(wèn)題[Exp. Opin. Ther. Patents, 2000，10 (9) 1405 ；Exp. Opin. Ther. Patents, 2004,14(9) :1309]。面對(duì)多藥耐藥菌帶來(lái)的挑戰(zhàn)，必須開(kāi)發(fā)全新作用機(jī)制的抗菌藥物。噁唑烷酮是一類全新的抗菌藥物，它對(duì)多藥耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌等以及敏感的革蘭氏陽(yáng)性菌，均具有很強(qiáng)的抗菌活性(Angew. Chem. Int. Ed.，2003，42 :2010 ；Current Topics inMedicinal Chemistry，2003，3 1021)。噁唑烷酮抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的初期階段，其不同于目前已有的抗生素的全新結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的抗菌機(jī)制吸引了眾多制藥公司和研究機(jī)構(gòu)的關(guān)注，文獻(xiàn)已報(bào)道了許多不同結(jié)構(gòu)類型的噁唑烷酮化合物(Expert Opin. Ther. Patents,2008,18,97-121 ；Anti-Infective in Medicinal Chemistry,2008,7,32-49 ； Anti-Infective in MedicinalChemistry，2008，7，258-280)。其中美國(guó)普強(qiáng)公司開(kāi)發(fā)的嗎啉噁酮2000年經(jīng)FDA批準(zhǔn)首先在美國(guó)上市，商品名為Zyvox，成為第一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的噁唑烷酮藥物。然而，現(xiàn)有藥物存在抗菌活性不強(qiáng)以及骨髓抑制等副作用，因此需要研究開(kāi)發(fā)抗菌活性更強(qiáng)的新型藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供下面通式(I)表示的具有更強(qiáng)抗菌活性、特別是抗多藥耐藥菌活性的新型的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的五元或六元芳香或非芳香雜環(huán)基含有1 2個(gè)N原子；所述的五元或六元芳香或非芳香雜環(huán)基任意被以下官能團(tuán)取代F、Cl、Br、-OH、-NO2,-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C = CH、-C = CCH2 OH、-C00H、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4 和-COOR3,其中R3和R4各自獨(dú)立地為C1-C3烷基；或所述的五元或六元芳香或非芳香雜環(huán)基任意被C1-C6直鏈或支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基所取代，所述C1-C6直鏈或支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基任意被-OH、-CN或-NH2取代；或所述的五元或六元芳香或非芳香雜環(huán)基任意被未取代或者C1-C3烷基或氧取代的含有至少一個(gè)選自N和0中的雜原子的五元或六元芳香或非芳香雜環(huán)基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的五元或六元芳香或非芳香雜環(huán)基為呋喃基、噻吩基、 吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是
7.權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下方法
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述化合物II-2按照以下方法制備
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述化合物II-5和II-6按照以下方法制備
10.權(quán)利要求1 6中通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療感染性疾病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病是由包括腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多藥耐藥菌引起的。
12.—種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1 6中通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及新型苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用途。更具體而言，本發(fā)明涉及如下通式(I)表示的新型苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物及其制備方法和在制備治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102260277SQ20101062487
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者何慧麗, 劉昕, 李戰(zhàn), 李緯, 楊玉社, 樊后興, 辛啟勝, 郭彬 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司