專利名稱：用微粒包衣載體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用微粒包衣載體的方法。
背景技術(shù)：
已知在現(xiàn)有技術(shù)中有數(shù)種用顆粒包衣載體的方法。一個(gè)代表性的方法是通過使用流化床作為載體來進(jìn)行。當(dāng)一定質(zhì)量的固體顆粒物質(zhì)(通常在貯存容器中)被放置在合適的條件下而產(chǎn)生固/液混合物，而表現(xiàn)為流體時(shí)，則形成流化床。這通常是通過在顆粒介質(zhì)中導(dǎo)入加壓流體而完成的。結(jié)果使得該介質(zhì)具有許多普通流體的性質(zhì)和特征。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的一個(gè)方法，通常使用mirster裝置將懸浮液的液滴噴射到流化床上。該mirster裝置通常包括一個(gè)容器，該容器中具有向上延伸的圓柱形隔板 (partition)，且在其下端具有穿孔的板或篩網(wǎng)以界定用于顆粒的底壁。該隔板置于穿孔板之上。所述圓柱形隔板之內(nèi)的區(qū)域界定所述容器的上升床(upbed)，而該隔板之外的區(qū)域界定該容器的沉降床(downbed)。所述穿孔的板包括大穿孔區(qū)域以及更大比例的穿孔開放區(qū)域，空氣通過它以增加的速度流入上升床，還包括具有較小比例開放區(qū)域的穿孔區(qū)域，空氣通過它以減小的速度流入沉降床。上升床區(qū)域中的較高速度的空氣輸送顆粒通過穿孔板并進(jìn)入上升床區(qū)域，所述顆粒用于從向上延伸的噴嘴噴出的包衣液的包衣、分層和干燥。 然后該顆粒在隔板之上的擴(kuò)張室中與較低流速的空氣相會。當(dāng)空氣速度不足以支撐產(chǎn)物時(shí)，顆粒落入沉降床區(qū)域并再次進(jìn)入較高速度的空氣中，如此完成在上升床區(qū)域包衣和在沉降床區(qū)域干燥的一次循環(huán)。各種型號的mirster裝置和方法在U. S.專利號2，648，609、 2，799，241,3, 089，824,3, 196，827,3, 207，824 和 3，253，944 中公開。在制藥行業(yè)中，API(活性藥學(xué)成分)通常沉積在載體上引入患者體內(nèi)。載體是用于通過增加混合物的均勻性和避免API顆粒聚集來改善劑型性能的物質(zhì)。在制藥行業(yè)許多物質(zhì)已知適合作為載體，例如微晶纖維素，乳糖和甘露糖醇。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常根據(jù)其粒度分布和溶解性質(zhì)來選擇載體。mirster裝置包衣方法使得載體被一層具有大尺寸范圍的API晶體包衣。該層的生成是由于溶劑蒸發(fā)前液滴粘附到載體顆粒上所致。在此方法中，API顆粒懸浮在分散液中。如果API顆粒非常小，則它們可能聚集，懸浮液不會均勻。在許多情況下，API顆粒在懸浮液中不穩(wěn)定，在懸浮液配制后應(yīng)立刻進(jìn)行加工。此外，可能容易理解mirster裝置的方法不適合用于利用API溶液微滴或空氣懸浮干燥的微粒來包衣載體顆粒，因?yàn)槲⒘；蛭⒌闻c載體顆粒碰撞的概率較低。在這種情況下，微粒可能會經(jīng)由過濾系統(tǒng)逸出，原料將會損失。為配制合適的作為用于經(jīng)吸入器遞送的干粉治療藥劑，發(fā)明人已作出許多嘗試。典型地，在如多糖或檸檬酸的特定輔料的存在下，通過干燥活性藥劑來制造制劑，以提高在干燥過程中或存儲時(shí)的穩(wěn)定性。CA-A-2136704公開了通過噴霧干燥藥用物質(zhì)如胰島素(還有許多其他藥物)和載體而獲得的產(chǎn)品。W0-A-9735562公開了噴霧干燥胰島素和多糖的溶液。W0-A-9524183主要涉及包含胰島素和載體材料的干粉，所述載體材料通常為糖，其為通過噴霧干燥得到的無定形粉末微粒的形式。W095/23613公開了噴霧干燥的DNase制劑。US 6，擬6，908公開了噴霧干燥的高濃度治療藥劑。現(xiàn)有技術(shù)需要用API微粒來包衣載體的方法，其中，所述API微粒懸浮在空氣中或由微滴形成。附圖概述

圖1是用納米霧化API包衣的纖維素的SEM圖像。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括下述步驟的方法a.提供含API和溶劑的溶液的微滴；b.從所述微滴中蒸發(fā)溶劑而獲得干微粒；和c.將所述微粒與靜態(tài)載體床或周期性攪動載體床接觸以獲得用微粒包衣的載體。發(fā)明詳述本發(fā)明包括用微粒對靜態(tài)或周期性攪動載體床進(jìn)行包衣的方法。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用微粒包衣的載體，其中，所述微粒可以從所述載體分離。通過上述制備方法獲得的載體，被優(yōu)選一般呈圓形、且優(yōu)選尺寸范圍相對狹窄的微粒所包衣。使用圓形微粒是重要的，例如，在吸入藥劑產(chǎn)品行業(yè)中，因?yàn)橄鄬^小的、圓的顆粒更容易流通過呼吸道系統(tǒng)，因此可改善API的利用度。圓形的微粒還提供微粒與載體的最小接觸，從而改善API從沉積于其上的載體分離的能力，并使其更好程度地作用于靶點(diǎn)。任何API都可以用于本發(fā)明的實(shí)施。例如包括多西他賽，其他細(xì)胞毒性藥物，利哌利酮(risperidone)，倍氯美松(beclomethasone)，氟替卡松(fluticasone)，布地萘德(budesonide)，其他類固醇藥物，沙丁胺醇(salbutamol)，特布他林(terbutaline)， 異丙托品(ipratropium)，氧托品(oxitropium)，福莫特羅(formoterol)，沙美特羅 (salmeterol),結(jié)Jj沙坦(valsartan),依折麥布(ezetimibe),中白潘立麗(paliperidone), 阿瑞吡坦(aprepitant)，他克莫司(tacrolimus)，西羅莫司(sirolimus)，依維莫司 (everolimus)禾口噻托溴銨(tiotropium)。本文記載的“靜態(tài)載體床”為一層載體顆粒如乳糖或微晶纖維素，其靜置于支撐篩網(wǎng)上。本文記載的“周期性攪動載體床”為靜態(tài)載體床，其通過合適的攪拌器攪動以均質(zhì)化粉末并暴露新的載體顆粒于包衣工藝。本文記載的“SEM”為掃描電子顯微鏡，用來觀察微小范圍內(nèi)的顆粒和結(jié)構(gòu)。這種顯微鏡通過用高能量電子束以光柵掃描模式掃描樣品表面進(jìn)行成像。在具體實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括以下步驟
a.提供含至少一種API和溶劑的溶液的微滴；b.從微滴中蒸發(fā)溶劑以獲得微粒；和 c.將微粒與靜態(tài)載體床或周期性攪動載體床接觸以獲得用微粒包衣的載體。優(yōu)選地，通過噴霧器獲得微滴。噴霧器是從液體、溶液或懸浮液制造小液滴噴霧的裝置。已知有許多類型的噴霧器，它們的生成液滴大小和運(yùn)行機(jī)制不同。射流噴霧器通過將液滴與空氣射流共噴射來生成液滴。轉(zhuǎn)盤噴霧器通過在轉(zhuǎn)盤上產(chǎn)生液體層來生成液滴。 超聲波噴霧器通過超聲波振動的方式將液體分散成液滴。納米噴霧器通過在膜上形成超薄液體層，并透過膜噴射霧化氣體，將薄液體層破碎成亞微液滴來生成液滴。噴霧器在性能和參數(shù)如液滴大小，液滴速度和載氣中的液滴濃度上不同。一些噴霧器可以用于制備微滴，例如US專利號6，899，322中記載的超聲波噴霧器 (SonoteK, http://www. sonozap. com/Ultrasonic_Atomizer. html)禾口 Nano—Sol 納米噴霧器(http://WWW. nanosol-il. com/prods, html)。噴霧器使用氣體，通常為氮?dú)饣蚨趸細(xì)怏w，作為噴霧和輸送氣體(所述氣體產(chǎn)生微滴然后將其轉(zhuǎn)運(yùn)到目標(biāo))，以便微滴從被氣體包圍的噴霧器上脫離。獲得的微滴優(yōu)選平均直徑為約1-15微米，優(yōu)選1-3微米。優(yōu)選地，用于獲得微滴的溶液為API完全溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┗虮砻婊钚詣┲械娜芤?。API與溶劑或表面活性劑的比例優(yōu)選在約至約30%之間，人們可以調(diào)整API與溶劑或表面活性劑的比例以獲得不同大小或不同密度的微滴和顆粒。溶液可以包含其他成分，如另外的API，防腐劑，穩(wěn)定劑，
著色劑等。優(yōu)選的表面活性劑選自聚乙烯醇(PVA)，聚山梨酯80 (聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯)，聚山梨酯20 (聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯)，泊洛沙姆188，聚氧乙烯化35蓖麻油(cremophor EL)，聚氧乙烯40氫化蓖麻油或它們的混合物。為了引導(dǎo)氣流和微滴(或微粒，如果已經(jīng)發(fā)生自然蒸發(fā))經(jīng)管道流向含有靜態(tài)載體的容器，優(yōu)選對載體床的下降氣流一側(cè)施加真空。真空吸力優(yōu)選正好高到足以克服床上方的壓力降并提供分層的氣流。優(yōu)選地，管道設(shè)計(jì)為使氣流和微滴/顆粒以分層流動的方式流動，由此將粘附在管道和容器壁上的顆粒數(shù)量減少到最低限度。由于各個(gè)微滴的表面面部比較大，故可自發(fā)地實(shí)現(xiàn)獲得微粒的微滴的蒸發(fā)。這也可以通過，例如加熱氣流和微滴流向含有靜態(tài)床的容器所經(jīng)過的管道的方式來實(shí)現(xiàn)。任選地，載體床置于其中的容器也可以被加熱以輔助蒸發(fā)。典型地，沿管長的一部分的約 40-100°C的溫度將足以蒸發(fā)微滴的溶劑。優(yōu)選在到達(dá)靜態(tài)或周期性攪動載體置于其中的容器時(shí)，溶劑已經(jīng)從微滴中部分蒸發(fā)而獲得潮濕的微粒；更優(yōu)選溶劑已經(jīng)完全從微滴中蒸發(fā)而獲得干燥的微粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員會確定適當(dāng)?shù)恼舭l(fā)條件以便可以控制微粒中的水含量。在某些情況下，潮濕的顆粒將使得微粒更好地粘附到載體上。優(yōu)選獲得的微粒呈圓形。這至少部分通過在與載體接觸前從微滴蒸發(fā)溶劑來實(shí)現(xiàn)。干微粒的平均直徑優(yōu)選為約IOOnm至約10，OOOnm,優(yōu)選約200-5，OOOnm,更優(yōu)選約 500-5，OOOnrn，最優(yōu)選約 500-1，OOOnrn。優(yōu)選靜態(tài)載體為制藥行業(yè)中已知適合的輔料。適合載體的例子有微晶纖維素 (如Avicel 101)，乳糖和甘露糖醇。典型地，根據(jù)沉積于其上的API并根據(jù)給藥途徑來選擇載體。載體顆粒的粒度分布可能會影響沉積的效率和跨床的壓力降。有已知的方法來控制和操縱載體顆粒的大小，如過篩和研磨。典型地，載體位于篩網(wǎng)上的容器中，以確保載體顆粒不因真空而從容器逸出。篩網(wǎng)可由不銹鋼，聚酯，特氟隆等制成。本領(lǐng)域技術(shù)人員會根據(jù)所需載體顆粒的大小選擇合適的具有一定大小的孔的篩網(wǎng)，以使篩網(wǎng)可允許通過噴霧和輸送氣體而無載體顆粒的逸出。例如，當(dāng)使用Avicel 101時(shí)，發(fā)現(xiàn)孔的大小優(yōu)選為約50至約100微米。靜態(tài)載體床典型地每15分鐘利用攪動器攪動，以使載體的新的表面暴露并被干微粒包衣。這有助于改善干微粒沉積的效率和一致性。典型地，一旦氣流和微滴/顆粒到達(dá)容器，輸送氣體(如氮?dú)?則容易因真空而從載體床和篩網(wǎng)內(nèi)的空隙離開容器。而干微粒則因?yàn)檩d體是作為阻止微粒從容器逸出的過濾器，而沉積在載體上。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本方法是在單步中進(jìn)行的。本文記載的“單步方法”，是指下述方法，在此方法中微粒在被輸送氣體運(yùn)載時(shí)被干燥并被包衣到載體上。例如，微粒被干燥然后在另一個(gè)步驟中與載體混合的方法則不包括在術(shù)語“單步方法”的范圍內(nèi)。由此參照特別優(yōu)選的實(shí)施方式和說明性實(shí)施例來描述本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解不脫離說明書中所公開的本發(fā)明的主旨和范圍的對所描述和說明的本發(fā)明的變更。 記載的實(shí)施例用于幫助理解本發(fā)明，但并不意味，也不應(yīng)被理解為，以任何方式限制其范圍。若無相反的陳述，上述特定實(shí)施方式的任何組合都與本發(fā)明一致并被本發(fā)明所包含。
實(shí)施例實(shí)施例中使用的納米噴霧器由NanoSol公司生產(chǎn)，使用4個(gè)噴霧組分。實(shí)驗(yàn)使用纈沙坦API進(jìn)行。纈沙坦的多晶型已記載于WO 04083192A1，其制備方法已公開在WO 20040094391中，這兩者都通過引用并入本文。應(yīng)容易地理解實(shí)施例可應(yīng)用于不同的API。 本發(fā)明在溶劑和溶質(zhì)的選擇上不包含任何固有的限制。實(shí)施例1-用纈沙坦API對纖維素噴霧包衣2%纈沙坦在溶劑(乙醇)中的溶液通過納米噴霧器噴霧生成平均大小為約1-10 微米的微滴。氮?dú)庥米鲊婌F和輸送氣體。載體為Avicel 101，用75μπι篩網(wǎng)過篩以除去細(xì)顆粒。過篩的目的是為了減小床體上的壓力降。床收集裝置為改進(jìn)的過濾一干燥器(GL filtration LTD公司生產(chǎn)的model filterlab 80)。改進(jìn)包括將真空泵連接到容器底部， 以去除氮和向床體引導(dǎo)懸浮顆粒和微滴流。儀器的第二個(gè)改進(jìn)為去除燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)， 并以聚酯制成的支撐網(wǎng)來代替。設(shè)計(jì)連接噴霧器和收集容器的管道以保持懸浮顆粒和微滴的分層流動。因此，管道壁上顆粒的沉積是最小的。加熱元件被安裝在管道的一個(gè)區(qū)段，以輔助乙醇蒸發(fā)。納米噴霧一包衣時(shí)床上的壓力降增加，其在約20分鐘內(nèi)從30毫巴上升至219毫巴。發(fā)現(xiàn)通過攪動該床，壓力降恢復(fù)到其原始值。在本實(shí)施例中，進(jìn)行6次循環(huán)，噴霧總時(shí)間為131分鐘。不同的噴霧時(shí)間后一次為46分鐘后，另一次為131分鐘后，兩次取樣分析纈沙坦的含量。并通過SEM觀察樣品。從SEM照片(見圖1)上可以觀察到圓形的API顆粒(約IOOnm至約IOOOOnm)沉積在載體上。通過 實(shí)驗(yàn)分析可知，整個(gè)過程中API重量百分比(基于API和載體的總重量) 被提升了 :46分鐘噴霧后為4. 21%，131分鐘后為9. 95%。
權(quán)利要求
1.單步方法，其包括以下步驟提供輸送氣體，該輸送氣體運(yùn)載包含API和溶劑的溶液的微滴；從所述微滴中蒸發(fā)所述溶劑以獲得由所述輸送氣體運(yùn)載的包含所述API的干微粒；和將載體用由所述輸送氣體運(yùn)載的包含所述API的干微粒進(jìn)行包衣。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述API選自多西他賽，利哌利酮，倍氯美松，氟替卡松，布地萘德，沙丁胺醇，特布他林，異丙托品，氧托品，福莫特羅，沙美特羅，纈沙坦，依折麥布，帕潘立酮，阿瑞吡坦，他克莫司，西羅莫司，依維莫司和噻托溴銨。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述載體選自微晶纖維素，乳糖和甘露糖醇。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述微滴的平均直徑為約1至約15微米。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約IOOnm至約10，OOOnm。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約500nm至約5，OOOnm0
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約200nm至約5，OOOnm。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約500nm至約1，OOOnm。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣步驟包括將所述干微粒與載體床接觸以獲得用微粒包衣的載體。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述載體床為靜態(tài)載體床或周期性攪動載體床。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑為乙醇。
12.單步方法，其包括以下步驟提供輸送氣體，該輸送氣體運(yùn)載API和溶劑的溶液的微滴；從所述微滴中蒸發(fā)所述溶劑以獲得由所述輸送氣體運(yùn)載的所述API的干微粒；和將載體用由所述輸送氣體運(yùn)載的所述API的干微粒進(jìn)行包衣。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述載體選自微晶纖維素，乳糖和甘露糖醇。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述微滴的平均直徑為約1至約15微米。
15.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約IOOnm至約10，OOOnm。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約500nm至約5，OOOnm。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約200nm至約5，OOOnm。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述干微粒的平均直徑為約500nm至約1，OOOnm。
19.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述包衣步驟包括將所述干微粒與載體床接觸以獲得用微粒包衣的載體。
20.單步方法，其包括以下步驟提供輸送氣體，該輸送氣體運(yùn)載基本上由API和溶劑組成的溶液微滴； 從所述微滴中蒸發(fā)所述溶劑以獲得由所述輸送氣體運(yùn)載的基本上由所述API組成的干微粒；和將載體用由所述輸送氣體運(yùn)載的基本上由所述API組成的干微粒進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了用藥物微粒包衣載體的方法。例如，包衣載體可以在單步方法中獲得，此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。
文檔編號A61K9/16GK102292072SQ201080005618
公開日2011年12月21日 申請日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月26日
發(fā)明者A·薩迪霍夫, A·馬薩瓦, G·桑伯斯基, Z·庫爾根 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司