專利名稱：用于治療兒科患者的糖尿病的dpp-iv抑制劑的制作方法
用于治療兒科患者的糖尿病的DPP-1V抑制劑本發(fā)明涉及具體DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防兒科II型糖尿病患者的代謝疾病，特別是糖尿病(尤其為II型糖尿病及其相關(guān)疾病)，以及所述DPP-4抑制劑在抗糖尿病治療中的用途。本發(fā)明還涉及用于這些治療的藥物組合物，其包含如本文定義的DPP-4 抑制劑，任選地共用一種或多種其它活性物質(zhì)。II型糖尿病(T2DM)為一種多基因障礙，其中胰島素分泌不能滿足將血糖濃度維持在正常范圍內(nèi)的需求。這導(dǎo)致慢性高血糖及其相關(guān)的微血管及大血管并發(fā)癥或慢性損傷，如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或大血管并發(fā)癥(例如心血管并發(fā)癥或腦血管并發(fā)癥)。血管疾病成分扮演重要角色，但不是糖尿病有關(guān)病癥范圍內(nèi)的唯一因素。高頻率的并發(fā)癥顯著縮短了預(yù)期壽命。糖尿病是目前工業(yè)化世界中造成成人視力喪失、腎衰竭，以及截肢最常見的原因，因?yàn)樘悄虿?huì)引起并發(fā)癥且與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提高二至五倍有關(guān)。常規(guī)用于治療(如，一線或二線，和/或單一或(起始或追加(add-on))組合治療)的口服或非口服抗糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、 格列奈類、α -葡糖苷酶抑制劑類、GLP-I或GLP-I類似物，及胰島素或胰島素類似物或其 (雙重或三重)組合。如同成年人，兒童及青少年的II型糖尿病似乎歸因于胰島素抵抗與有關(guān)β -細(xì)胞分泌不足的組合。似乎有許多遺傳及環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素造成胰島素抵抗和有限的β-細(xì)胞存留11型糖尿病的家族史、種族、青春期生長激素/IGF分泌動(dòng)力學(xué)、在子宮內(nèi)暴露于母體糖尿病、低出生重量、久坐的生活方式及患有雄激素過多癥的女性。然而，兒童及青少年中發(fā)展出II型糖尿病的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素似乎為肥胖，且兒童肥胖流行率的升高似乎是兒童及青少年中II型糖尿病病例增加的主要原因。兒童發(fā)展出II型糖尿病的另一重要風(fēng)險(xiǎn)因素為種族。例如，在北美，II型糖尿病病例主要發(fā)生在少數(shù)民族中，其包括非裔美國人、墨西哥裔美國人、土著美國人及亞裔美國人的兒童及青少年。在發(fā)展為明顯糖尿病之前，兒童經(jīng)歷一段糖尿病前期(pre-diabetes)，其可定義為空腹血糖升高或葡萄糖耐量降低。兒童及青少年的大多數(shù)II型糖尿病病例發(fā)生在12至17歲組。在低于10歲的兒童中，II型糖尿病患病率極低。兒童及青少年糖尿病的診斷與針對成人建立的美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)的診斷標(biāo)準(zhǔn)完全一致。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀且血糖彡200mg/dl時(shí)，或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中篩查無癥狀兒童及青少年時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖> 126mg/dl時(shí)或2小時(shí)血糖> 200mg/dl時(shí)即可作診斷。患有兒科II型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群包括以下兒童及青少年具有超重風(fēng)險(xiǎn)(例如，體重指數(shù)> 85%的同年齡和同性別群體；體重> 85%的同年齡、同性別及同身高群體； 體重> 120%的該身高的理想體重)、或超重(BMI >85%)、或尤其具體肥胖癥(包括輕度、 中度及尤其是重度肥胖)、和/或II型糖尿病家族史陽性(第一級至第二級)、和/或?qū)儆谔囟ㄈ朔N/種族者，如美國印第安人/ 土著美國人、非洲黑人/非裔美國人、西班牙裔(如墨西哥裔)美國人、亞洲人、東亞人、南亞人(印度半島)或太平洋島國人、和/或患有胰島素抵抗或代謝綜合征，那些人尤其伴有高血壓、黑棘皮病、血脂異常、多囊性卵巢病、雄激素過多癥和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。對于兒科II型糖尿病患者的血糖控制，治療目標(biāo)可按照成人的II型糖尿病定義 1. HbAlc <6-7%，及 2.空腹血糖濃度< 126mg/dL·如果兒科II型糖尿病患者需要藥物治療，雖然有多種市售藥物可以改善II型糖尿病患者出現(xiàn)的代謝異常，但是有關(guān)其在兒科中的用途資料卻很少。二甲雙胍為兒科中唯一批準(zhǔn)的口服藥物。然而，二甲雙胍治療仍有一些缺點(diǎn)，如-目前可使用的標(biāo)準(zhǔn)抗糖尿病藥物(包括二甲雙胍)可能與血糖控制隨時(shí)間喪失有關(guān)，-二甲雙胍的劑量為每天兩至三次，其可能引起并發(fā)癥問題，-對于一些兒童，大尺寸的二甲雙胍片劑可能難以吞咽，-二甲雙胍療法與20-30%的腸胃綜合征發(fā)生率有關(guān)，其在兒童中可能無法良好耐受且可能引起并發(fā)癥問題，-必須小心與二甲雙胍有關(guān)的乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，-二甲雙胍不可用于腎功能不全患者，以及-二甲雙胍單一治療可能無法在所有兒童/青少年中達(dá)到血糖目標(biāo)。除口服抗高血糖藥物以外，還可使用胰島素降低血糖濃度并恢復(fù)HbAlc濃度至正常。然而，由于其為采用皮下注射的遞送途徑，胰島素的使用嚴(yán)格且在兒科人群中常不受歡迎。胰島素還與高比例的低血糖及體重升高有關(guān)。因此，本領(lǐng)域仍需要提供一種對兒科II型糖尿病患者有效、安全且可耐受的抗糖尿病治療。此外，本領(lǐng)域仍需要提供一種方便兒科II型糖尿病患者的抗糖尿病治療。此外，本領(lǐng)域仍需要改良用于兒科II型糖尿病患者的現(xiàn)有抗糖尿病治療的有效性、安全性、耐受性和/或便利性。在糖尿病治療的監(jiān)測中，HbAlc值(血紅蛋白B鏈非酶促糖基化作用的產(chǎn)物)異常重要。由于它的形成基本上依賴于血糖濃度和紅細(xì)胞的壽命，故HbAlc在“血糖記憶”意義上反映前4-12周的平均血糖濃度。其HbAlc濃度通過更加強(qiáng)化的糖尿病治療長期得以良好控制的糖尿病患者(即，在樣品中<6. 5%的總血紅蛋白)明顯較好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的現(xiàn)有治療可在糖尿病患者中產(chǎn)生大約1. 0-1. 5% HbAlC濃度的平均改善。該HbAlC濃度降低并不足以在所有糖尿病患者中使其達(dá)成< 7. 0%、優(yōu)選< 6. 5%且更優(yōu)選< 6% HbAlc的期望目標(biāo)范圍。在血糖控制內(nèi)，除改善HbAlc濃度外，對II型糖尿病患者的其它建議治療目標(biāo)為改善空腹血糖(FPG)及餐后血糖(PPG)濃度至正?；虮M可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建議期望目標(biāo)范圍為70-130mg/dL (或90-130mg/dL)或< 110mg/dL，且餐后2小時(shí)血糖的建議期望目標(biāo)范圍為< 1801^/孔或< 140mg/dL。在本發(fā)明含義內(nèi)，兒科糖尿病患者的一項(xiàng)實(shí)施方式是指不適合二甲雙胍治療的患者，其包括-二甲雙胍治療禁忌的患者，例如患有一種或多種標(biāo)簽標(biāo)示的對二甲雙胍有治療禁忌癥的患者，例如，患有至少一種選自以下禁忌癥的患者腎病、腎功能受損或腎功能不全(例如，如當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)的二甲雙胍的產(chǎn)品信息所示)，脫水，不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭，急性或慢性代謝性酸中毒，及遺傳性半乳糖不耐癥；及-遭受一種或多種因二甲雙胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其為與二甲雙胍有關(guān)的腸胃副作用，例如，遭受至少一種選自以下腸胃副作用的患者惡心，嘔吐，腹瀉，腸積氣，及嚴(yán)重的腹部不適。在本發(fā)明含義內(nèi)，兒科糖尿病患者的另一項(xiàng)實(shí)施方式是指患有腎病、腎功能障礙 (renal dysfunction)、或腎功能不全(insufficiency of renal function)或受損(包括輕度、中度及重度腎受損)，例如建議為升高的血清肌酸酐濃度(例如，血清肌酸酐濃度超出其年齡正常上限)或肌酸酐清除異常的患者。在本發(fā)明含義內(nèi)，兒科糖尿病患者的另一項(xiàng)實(shí)施方式是指患有腎病、腎功能障礙、 或腎功能不全或受損(包括輕度、中度及重度腎受損)，例如建議為升高的血清肌酸酐濃度 (例如，血清肌酸酐濃度超出其年齡正常上限，例如，男性彡130-150 μ mol/Ι，或彡1. 5mg/ dl (彡136ymol/l)及女性彡1. 4mg/dl ( ^ 124ymol/l))或肌酸酐清除率異常(例如，腎小球?yàn)V過率(GFR) ^ 30-60ml/min)的患者。在本文中，例如，兒科患者(例如，< 40kg)輕度腎功能受損可能例如建議為肌酸酐清除率為> 30ml/min ；中度腎功能受損可能例如建議為肌酸酐清除率為10-30ml/min ； 及重度腎功能受損可能例如建議為肌酸酐清除率為< lOml/min?；加心┢谀I病的患者需要透析。在本發(fā)明定義內(nèi)，兒科II型糖尿病患者的具體組是指青少年患者，尤其為10-17 歲年齡組(即10至小于18歲)。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，還稱為⑶沈)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導(dǎo)致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白的N-末端解離。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-I在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，且將其視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公開在 WO 2004/050658、W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公開在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公開在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作為其它DPP-4抑制劑，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下結(jié)構(gòu)式A，其為(3R)_3_氨基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，還稱為OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
權(quán)利要求
1. DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防兒科患者的代謝疾病，其為式⑴
2.如權(quán)利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防兒科II型糖尿病。
3.如權(quán)利要求1或2的DPP-4抑制劑，其用于改善患有II型糖尿病的兒科患者的血糖控制(例如，HbAlc和/或FPG濃度)。
4.如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其還與二甲雙胍和/或胰島素組合使用。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于改善盡管接受二甲雙胍單獨(dú)治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于改善盡管接受二甲雙胍單獨(dú)治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制，其中該DPP-4抑制劑與二甲雙胍 (例如以500-2000mg總每日劑量的鹽酸二甲雙胍，例如500mg、850mg或lOOOmg，每日一次或兩次)組合使用。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于改善盡管接受二甲雙胍單獨(dú)治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制，其中所述DPP-4抑制劑用作二甲雙胍的追加藥物。
8.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于改善盡管接受二甲雙胍單獨(dú)治療但血糖控制仍不足的兒科II型糖尿病患者的血糖控制，其中所述DPP-4抑制劑用于替代二甲雙胍。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于兒科II型糖尿病患者，其中所述兒科患者為青少年患者，優(yōu)選10至17歲或10歲至小于18歲的患者。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑以每天Img的劑量口服給予所述患者。
11.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑以每天5mg的劑量口服給予所述患者。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑每日一次口服給予所述患者。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其中所述患者由于對二甲雙胍不耐受或禁忌，因此不適合二甲雙胍治療或需要減少劑量的二甲雙胍治療，例如腎功能不全的患者ο
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其中所述患者為下列的兒科II型糖尿病患者，所述患者與肥胖有關(guān)，和/或與胰島素抵抗的代謝綜合征有關(guān)，任選伴有高血壓、 黑棘皮病、血脂異常、多囊性卵巢病或雄激素過多癥和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
15.用于糖尿病患者口服治療的DPP-4抑制劑，其特征在于<10%，優(yōu)選彡7%的口服給藥劑量通過腎臟排泄。
16.如權(quán)利要求15的DPP-4抑制劑，其特征在于其主要通過膽汁未經(jīng)變化地排泄。
17.如權(quán)利要求15或16的DPP-4抑制劑，其特征在于>80%，優(yōu)選彡90%的口服給藥劑量以母藥未經(jīng)變化地排泄。
18.如權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其特征在于其主要代謝產(chǎn)物在藥理上無活性。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其中所述DPP-4抑制劑為1_[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-00-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。
全文摘要
本發(fā)明涉及具體DPP-4抑制劑，其尤其適于治療和/或預(yù)防兒科患者中的代謝疾病，尤其為糖尿病。
文檔編號A61P3/10GK102300567SQ201080005761
公開日2011年12月28日 申請日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者D.紐巴徹, E.U.格雷弗-莫迪, H-J.沃爾勒, T.勞克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司