專利名稱：制備s1p受體激動劑或拮抗劑的方法
制備S1P受體激動劑或拮抗劑的方法相關(guān)申請
本申請要求2009年2月10日申請的美國臨時申請61/207，302的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益。
背景技術(shù)：
鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)屬于鞘磷脂生物合成途徑并且已知影響多個生物進程。 SlP是由鞘氨醇激酶(SKl和SI^)通過鞘氨醇的磷酸化形成的，并且它通過由鞘氨醇裂解酶分裂而形成棕櫚醛和磷酸乙醇胺或者通過由磷脂磷酸酯酶的脫磷酸作用分解。SlP以高水平(約500nM)存在于血清中，并且在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)了它。SlP可以在多種細胞中響應(yīng)于若干刺激進行合成，其包括細胞活素，生長因子和G蛋白-偶聯(lián)的受體(GPCR)配體。結(jié)合SlP的GPCR(目前被稱為SlP受體SHV5)，通過百日咳毒素敏感(Gi)途徑以及百日咳毒素遲鈍途徑偶聯(lián)來刺激各種過程。SlP家族的單個受體是組織和響應(yīng)特異性的并且，因此作為治療靶有吸引力。SlP激起許多來自細胞和組織的響應(yīng)。特別地，SlP已經(jīng)顯示出在全部五個GPCR， SlP1(Edg-I)，SlP2 (Edg-5)，SlP3 (Edg-3)，SlP4(Edg_6)和 SlP5(Edg_8)處是激動劑。在 SlP 受體處SlP的作用已經(jīng)關(guān)聯(lián)于細胞凋亡耐受性，改變細胞形態(tài)，細胞遷移，生長，分化，細胞分裂，血管生成，少突膠質(zhì)細胞分化和存活，調(diào)節(jié)軸突電位，和通過改變淋巴細胞運輸來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。因此，SlP受體是用于治療例如腫瘤疾病、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫病癥和移植中組織排斥的治療靶。這些受體還與結(jié)構(gòu)相關(guān)的溶血磷脂酸(LPA)的三個其它溶血磷脂受體，LPA1, LPA2，和LPA3共有50-55%氨基酸身份。GPCR是極好的藥物靶，在多種疾病領(lǐng)域中有許多在售藥物的實例。GPCR是細胞表面受體，其結(jié)合細胞的胞外表面上的激素并且將信號跨過細胞膜傳導(dǎo)到細胞內(nèi)部。通過與 G蛋白相互作用，內(nèi)部信號被放大，這又與各種第二信使途徑相互作用。這種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑表現(xiàn)在下游細胞響應(yīng)中，其包括細胞骨架變化，細胞運動性，增殖，細胞凋亡，蛋白表達的分泌和調(diào)節(jié)，僅舉幾個例子。SlP受體構(gòu)成良好的藥物靶，因為單個受體在不同的組織中表達并且通過不同途徑發(fā)信號，這使得單個受體是組織和響應(yīng)特異性的。SlP受體的組織特異性是令人期望的，因為激動劑或拮抗劑對一種受體的選擇性的形成將細胞響應(yīng)集中到含該受體的組織，這限制了不希望的副作用。SlP受體的響應(yīng)特異性也是重要的，因為這使得形成啟動或抑制某些細胞響應(yīng)而沒有影響其它響應(yīng)的激動劑或拮抗劑。例如，SlP受體的響應(yīng)特異性能夠允許啟動血小板凝聚而沒有影響細胞形態(tài)的SlP模仿。刺激個體SlP受體的生理含義基本上是未知的，這部分由于缺乏受體類型選擇性配體。具有對于SIP受體的有效的激動劑或拮抗劑活性的SlP類似物的分離和表征已經(jīng)被限制。例如，SlPl是廣泛表達的，并且由于大血管破裂，敲出引起胚胎致死。使用來自 SlPl敲出小鼠的胸腺依賴性細胞的繼承性細胞轉(zhuǎn)移實驗已經(jīng)表明SlPl缺乏的胸腺依賴性細胞螯合到二級淋巴器管。相反地，超量表達SlPl的T細胞優(yōu)先地分配到血室(blood compartment)中而非二級(secondary)淋巴器管。這些實驗證明了 SlPl是在淋巴細胞尋靶和運輸?shù)蕉壛馨褪抑兴婕暗闹饕那拾贝际荏w。目前，需要新的、有效的和選擇性的作為SlP受體家族的單個受體的激動劑或拮抗劑的藥劑，和制造其的方法，以便解決與SlP受體家族的單個受體的激動或拮抗有關(guān)的未滿足的醫(yī)學(xué)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在某種程度上涉及制備作為SlP受體家族的單個受體中的一個或多個的激動劑或拮抗劑的化合物的方法。本發(fā)明的一個方面涉及制備式I的化合物或其鹽的方法，
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物或其鹽的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中金屬催化劑包括鈀。
3.權(quán)利要求1的方法，其中堿是雙(三烷基甲硅烷基)氨基化物鹽和有機溶劑是 1，4- 二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1是任選被取代的烷基，任選被取代的環(huán)烷基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R是任選被取代的芳基烷基。
6.在有機溶劑中從包括(1-氨基-3-苯基環(huán)戊基)甲醇和式I的化合物或其鹽的混合物中提取(1-氨基-3-苯基環(huán)戊基)甲醇的方法，
7.權(quán)利要求6的方法，其中R是任選被取代的芳烷基和有機溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷。
8.制備式I的化合物的(R)-扁桃酸鹽的方法，
9.權(quán)利要求8的方法，其中有機溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷和R是任選被取代的芳烷基。
10.制備式IV的化合物或其鹽的方法
11.權(quán)利要求10的方法，其中金屬催化劑包括鈀。
12.權(quán)利要求10的方法，其中有機溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷和R2是烷氧基-取代的烷基。
13.制備式III的化合物或其鹽的方法，
14.制備式IA的化合物或其鹽的方法，
15.權(quán)利要求14的方法，其中金屬催化劑包括鈀。
16.權(quán)利要求14的方法，其中堿是雙(三烷基甲硅烷基)氨基化物鹽和溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷。
17.權(quán)利要求14的方法，其中R1是烷基，被取代的烷基，芳基或雜芳基。
18.權(quán)利要求14的方法，其中R是任選被取代的芳烷基。
19.一種在有機溶劑中從包括((1R，3R)-1-氨基-3-苯基環(huán)戊基)甲醇和式IA的化合物或其鹽的混合物中提取((1R，3R)-1-氨基-3-苯基環(huán)戊基)甲醇的方法，
20.權(quán)利要求19的方法，其中R是任選被取代的芳烷基并且有機溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷。
21.制備式IA的化合物的(R)-扁桃酸鹽的方法，
22.權(quán)利要求21的方法，其中R是任選被取代的芳烷基并且有機溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷。
23.制備式IVA的化合物或其鹽的方法
24.權(quán)利要求23的方法，其中金屬催化劑包括鈀。
25.權(quán)利要求23的方法，其中有機溶劑是1，4-二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷和R2是烷氧基-取代的烷基。
26.制備式IIIA的化合物或其鹽的方法，
全文摘要
本發(fā)明中公開了制備作為S1P受體家族的單個受體中的一個或多個的激動劑或拮抗劑的化合物的方法。
文檔編號A61K31/135GK102316862SQ201080007277
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月10日
發(fā)明者R. 海特 A., E. 奇穆拉 P., 于 S., 謝克哈 S., 基肖爾 V. 申請人:雅培制藥有限公司