專利名稱：：高劑量多拉菌素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明通常涉及抗寄生蟲組合物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及高劑量多拉菌素組合物，其在被治療動物中是有效的并且提供短的保留時間。
背景技術(shù)：
：廣譜大環(huán)內(nèi)酯例如除蟲菌素和米爾倍霉素是具有驅(qū)蟲藥、殺體內(nèi)寄生蟲藥、殺體外寄生蟲藥、殺螨劑和殺蟲劑效用的抗寄生蟲藥?？捎眠@些廣譜藥控制的寄生蟲包括胃腸蛔蟲(例如，血矛線蟲屬(Ostertagiaspp·)、血矛線蟲屬(Haemonchusspp·)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylusspp·)、古柏線蟲屬(Cooperiaspp·)、仰口線蟲屬(Bunostomumspp·)、類圓線蟲屬(Strongyloidesspp·)、結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostomumspp.)禾口鞭蟲屬(Trichurisspp·))；肺蠕蟲(例如，胎生網(wǎng)尾線蟲(Dictyocaulusviviparous))；眼絲蟲(例如，吸吮線蟲屬(Thelaziaspp.))；寄生期蛆(例如，牛皮蠅(Hypodermaspp.)和人皮蠅(Dermatobiahominis))；嚙毛虱和吸吮虱(例如，牛毛虱(Damaliniabovis)、牛血虱(Haematopinuseurysternus)、牛顎風(fēng)(Linognathusvituli)禾口水牛盲風(fēng)(SolenopotescapiIlatus))；蜱(例如，微小牛蜱(Rhipicephalus(牛蜱屬)microplus))；螨類(例如，牛癢螨(Psoroptesbovis)和疥螨(Sarcoptesscabiei))；螺旋蟲(例如，嗜人錐蠅(Cochliomyiahominivorax))；禾口角蠅(例如，擾血蠅(Haematobiairritans)).美國專利6，063，394、6，699，847和舊6，617，314涉及可注射組合物，其含有在下述物質(zhì)中的除蟲菌素和/或米爾倍霉素甘油三酯油(芝麻油、蓖麻油、分餾椰子油)、油酸乙酯；中鏈甘油三酯或乙二醇酯或脂肪酸酯；選自一元或多元脂族或芳族醇及其衍生物的共溶劑；和助劑諸如抗氧化劑和防腐劑。美國專利6，174，540涉及一種長效可注射組合物，其包含治療劑，選自殺蟲劑、殺螨劑、殺寄生蟲藥、生長增強(qiáng)劑和油溶性NSAIDS；氫化蓖麻油；和疏水性載體，包含甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯或油酸乙酯或其組合；?；瘑嗡岣视王?、各種中鏈酯或其組合。美國專利5，089，480涉及除蟲菌素及其組合物。美國專利6，001,822涉及一種藥物組合物，其包含除蟲菌素在由芝麻油和油酸乙酯組成的溶劑組合中的溶液。Pfizer以商品名Deetomax銷售一種可注射多拉菌素組合物，其含有在芝麻油和油酸乙酯組合中的1%(w/v)多拉菌素(10mg/mL)，用于治療牛的寄生蟲感染。在治療之后，在很長時間內(nèi)可在動物組織之后發(fā)現(xiàn)殘留的大環(huán)內(nèi)酯。因此，當(dāng)用大環(huán)內(nèi)酯治療動物時，存在一個保留時間，在該時間內(nèi)不能屠殺動物用于人類消費。具體而言，當(dāng)以推薦劑量200yg/Kg體重(該劑量相當(dāng)于10mg/110磅體重)施用肉牛單劑量多拉菌素時，保留時間是35天。此外，已知很多寄生蟲能夠并且已經(jīng)對目前許多商業(yè)抗寄生蟲產(chǎn)品產(chǎn)生抗性。在與抗性斗爭的努力中，已經(jīng)配制出較高劑量的抗寄生蟲藥。如上所述，除蟲菌素和米爾倍霉素已經(jīng)用蓖麻油和油酸乙酯來配制，原因在于它們的溶解性增加。其次，高溶解性相當(dāng)于高親油性，這影響藥物從油的釋放速度。隨著藥物濃度增加，釋放速度變慢，這與較長的保留時間相關(guān)。在一些情況下，由于油與藥物之間的分配系數(shù)低，高劑量的除蟲菌素和米爾倍霉素將從溶液中沉淀出來。如果出現(xiàn)這種情況，注射部位處的殘留藥物濃度可能會較高。因此，吸收和釋放速度緩慢而保留時間延長。因此，服用較高濃度的除蟲菌素和/或米爾倍菌素的牛不能被及時屠殺，從而增加獸群管理成本并且隨后增加消費者費用。本發(fā)明的組合物提供高劑量的除蟲菌素和/或米爾倍霉素，優(yōu)選多拉菌素，其提供增加的抗寄生蟲功效，具有實際上更短的保留時間。上面列舉的所有美國專利和出版物通過參考并入本文。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及獸醫(yī)上可接受的抗寄生蟲高劑量多拉菌素組合物，其還包含長鏈甘油三酯、共溶劑以及任選包含一種或多種防腐劑和輔助賦形劑。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含(a)3-6重量％的多拉菌素；(b)39-60體積％的棉籽油；(c)30-50體積％的苯甲酸芐酯；和任選地，一種或多種防腐劑和輔助賦形劑。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含3-6重量％的多拉菌素。優(yōu)選地，所述多拉菌素為3-4重量％。更優(yōu)選地，所述多拉菌素為3.5重量％。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含39-60體積％棉籽油，優(yōu)選地50-60體積％棉籽油，以及更優(yōu)選地，55體積％棉籽油。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含30-50體積％苯甲酸芐酯。優(yōu)選地，所述苯甲酸芐酯為35-45體積％以及更優(yōu)選為39體積％。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含至少一種防腐劑。優(yōu)選地，所述防腐劑是生育酚。更優(yōu)選地，所述防腐劑是生育酚乙酸酯(tocopherolacetate)。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含至少一種輔助賦形劑。優(yōu)選地，所述輔助賦形劑是芐醇。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含防腐劑和輔助賦形劑中的至少一種。優(yōu)選的以及更優(yōu)選的防腐劑和優(yōu)選的輔助賦形劑如上定義。在本發(fā)明的另一方面，所述組合物包含3.5重量％多拉菌素、55體積％棉籽油、39體積％苯甲酸芐酯、6體積％芐醇和0.05重量％生育酚乙酸酯。在本發(fā)明的另一方面，是用于預(yù)防、治療或控制動物中的寄生蟲的方法，其包括向需要的動物施用有效量的高劑量多拉菌素獸醫(yī)用組合物。優(yōu)選的動物是家畜。最優(yōu)選的動物是牛。在本發(fā)明的另一方面，是腸胃外施用高劑量多拉菌素抗寄生蟲組合物的方法。優(yōu)選地，肌內(nèi)或皮下施用所述組合物。更優(yōu)選地，皮下施用該高劑量多拉菌素抗寄生蟲組合物。在本發(fā)明的另一方面，其為聯(lián)合獸醫(yī)用組合物，包含a)多拉菌素，b)一種或多種其他抗寄生蟲藥，c)棉籽油，d)苯甲酸芐酯，以及任選地，e)一種或多種防腐劑和輔助賦形劑。優(yōu)選地，所述多拉菌素為1-3重量％，而單獨的或組合的其他抗寄生蟲藥為約1-3重量％。在本發(fā)明的另一方面，其為聯(lián)合獸醫(yī)用組合物，其中優(yōu)選的其他抗寄生蟲藥選自伊維菌素、阿巴美丁、依立諾菌素和莫昔菌素。在本發(fā)明的另一方面，其為聯(lián)合獸醫(yī)用組合物，包含多拉菌素和阿巴美丁、多拉菌素和依立諾菌素、多拉菌素和伊維菌素以及多拉菌素和莫昔菌素。在本發(fā)明的另一方面，其為聯(lián)合獸醫(yī)用組合物，包含多拉菌素和兩種選自阿巴美丁、依立諾菌素、伊維菌素和莫昔菌素的其他抗寄生蟲藥(例如，多拉菌素、阿巴美丁和伊維菌素；多拉菌素、伊維菌素和依立諾菌素；多拉菌素、伊維菌素和莫昔菌素等).在本發(fā)明的另一方面，其為聯(lián)合獸醫(yī)用組合物，包含a)1-3重量％多拉菌素，b)l-3重量％—種其他抗寄生蟲藥或1-3%結(jié)合重量的一種以上其他抗寄生蟲藥，c)39-75體積％棉籽油，d)25-50體積％苯甲酸芐酯，以及任選地，e)一種或多種防腐劑和輔助劑。優(yōu)選的和最優(yōu)選的其他抗寄生蟲藥、防腐劑和輔助劑如本文定義。在本發(fā)明的另一方面，是用于預(yù)防、治療或控制動物中的寄生蟲的方法，其包括向需要的所述動物施用有效量的聯(lián)合獸醫(yī)用組合物。優(yōu)選的動物是家畜。最優(yōu)選的動物是牛。在本發(fā)明的另一方面，是腸胃外施用聯(lián)合組合物的方法。優(yōu)選地，肌內(nèi)或皮下施用所述聯(lián)合組合物。更優(yōu)選地，皮下施用高劑量聯(lián)合組合物。在本發(fā)明的另一方面，如上所述，所述獸醫(yī)用組合物或獸醫(yī)用聯(lián)合組合物還包含至少一種或多種脂溶性維生素。優(yōu)選的脂溶性維生素是維生素A、D和E。用于維生素富集組合物的優(yōu)選維生素是苯酚、間甲酚、BHA和BHT。更優(yōu)選的防腐劑是BHA和BHT。在本發(fā)明的另一方面，是用于預(yù)防、治療或控制動物中的寄生蟲的方法，其包括向需要的所述動物施用有效量的(一種或多種)含脂溶性維生素的獸醫(yī)用組合物或獸醫(yī)用聯(lián)合組合物。優(yōu)選的動物是家畜。最優(yōu)選的動物是牛。在本發(fā)明的另一方面，是腸胃外施用含有至少一種或多種脂溶性維生素的獸醫(yī)用組合物或獸醫(yī)用聯(lián)合組合物的方法。優(yōu)選地，肌內(nèi)或皮下施用所述組合物。更優(yōu)選地，皮下施用所述組合物。具體實施例方式本發(fā)明提供高劑量多拉菌素組合物，其用作有效的抗寄生蟲藥并在施用之后的動物中提供減少的保留時間。附1描繪了單一高劑量多拉菌素和高劑量伊維菌素在牛身上抗人皮蠅幼蟲的功效。定義為了本發(fā)明的目的，如本文所述以及所要求保護(hù)的，下面的術(shù)語和短語如下定義如本文所用的，除非另外說明，“動物”指的是作為分類學(xué)哺乳動物綱成員的個體動物。動物的非限定性實例包括狗、貓、馬、豬、綿羊、山羊和牛。如本文所用的，除非另外說明，“寄生蟲(Parasite或parasites)”指的是體內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲，包括螨、昆蟲、蠕蟲以及它們各自的幼蟲、蛹、蛆、若蟲等。如本文所用的，除非另外說明，“腸胃外(Parenteral)”指的是一種施用形式，其指肌內(nèi)的(例如，進(jìn)入肌肉中)、皮下的(例如，在皮膚下面)、皮內(nèi)的(例如，進(jìn)入皮膚本身中)和靜脈內(nèi)的(例如，進(jìn)入血管中)。如本文所用的，除非另外說明，“防腐劑Preservative(s))”指的是一種物質(zhì)或多種物質(zhì)，其被添加到本發(fā)明的組合物中以防止其遭遇微生物作用和化學(xué)反應(yīng)。該術(shù)語包括抗氧化劑(自由基清除劑)，其通過清除自由基從而消除從一種化合物或物質(zhì)向另一種化合物或物質(zhì)的電子傳遞而防止組合物遭遇化學(xué)反應(yīng)。如本文所用的，除非另外說明，“治療(treatment，treating等)”指的是逆轉(zhuǎn)、減輕或預(yù)防此類術(shù)語適用的疾病或病癥。因此，治療可以指施用動物本發(fā)明的組合物，在施用時該動物未受所述疾病或病癥的折磨。如本文所用的，除非另外說明，“獸醫(yī)上可接受的(veterinarilyacceptable)示所述物質(zhì)或組合物必須與其他成分包括組合物和/或用其進(jìn)行治療的動物化學(xué)和/或毒物學(xué)相容。如本文所用的，除非另外說明，“保留時間(Withholdtime)”指的是在最后劑量的藥物施用之后在此期間不能屠殺動物用于人類消費的時間期間。詳述本發(fā)明涉及高劑量多拉菌素組合物，其包含3-6%(重量，w/v)多拉菌素、39-60%(體積，ν/ν)棉籽油和30-50%(體積，ν/ν)苯甲酸芐酯。任選地，所述組合物可以含有一種或多種輔助賦形劑，包括抗氧化劑、防腐劑和共溶劑。通過混合一定量的多拉菌素與棉籽油、苯甲酸芐酯、作為抗氧化劑的生育酚乙酸酯以及作為共溶劑的芐醇，制備典型的組合物。也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的可安全施用動物的其他常見的合適的抗寄生蟲藥、獸醫(yī)上可接受的植物或合成油和酯、共溶劑、抗氧化劑和防腐劑。然而，開發(fā)利用除蟲菌素和/或米爾倍霉素的腸胃外組合物需要理解藥物與該組合物的其他載體和賦形劑之間的相互作用。除蟲菌素和米爾倍霉素抗寄生蟲藥在蓖麻油中高度可溶，然而，由于該藥物與該油之間的結(jié)合親和性，藥物不易從油中釋放。因此，在注射部位處藥物的殘留濃度較高。其次，除蟲菌素在其他油(例如，油酸乙酯、分餾椰子油、芝麻油和棉籽油)中具有較低的溶解性曲線。較低的溶解性不允許高劑量組合物。因此，需要其他共溶劑，以保證高劑量溶解性同時保持低結(jié)合親和性。最后，取決于組合物的水性性質(zhì)，由于藥物分配至水相，高劑量除蟲菌素可能沉淀。本發(fā)明中特別強(qiáng)調(diào)的活性抗寄生蟲藥為多拉菌素(3-6重量％)。優(yōu)選地，多拉菌素為3-4重量％，更優(yōu)選為3.5重量％。合適的植物油包括長鏈甘油三酯，例如，棉籽油、芝麻油、大豆油、玉米油等。還可以使用C8/C10中鏈甘油三酯(例如，Miglyol810或812)。合適的共溶劑包括酯，例如，苯甲酸芐酯、油酸乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁基乙酰酯和0/(1(1中鏈丙二醇二酯(例如，Miglyol840)。苯甲酸芐酯是優(yōu)選的，因為其在這些酯中是獨特的，原因在于其提供優(yōu)良的多拉菌素溶解性以及適度的結(jié)合親和性，而不像長鏈甘油三酯蓖麻油。另外，因為親和性適度，因此注射部位的多拉菌素的清除速率更快。因此，棉籽油和苯甲酸芐酯組合物允許多拉菌素保持溶解同時控制注射部位的吸收、清除并最終降低保留時間。在組合物中也可以使用輔助賦形劑。這些共溶劑通常以約2至8%范圍內(nèi)的體積加至組合物。合適的輔助賦形劑包括芐醇、丙二醇或其他無毒多元醇，其包括例如聚乙二醇。芐醇用作腸胃外組合物的溫和麻醉劑，從而降低注射部位疼痛并隨后促進(jìn)注射部位耐受性。防腐劑也可用于確保組合物的總穩(wěn)定性。取決于組合物的防腐劑是否是添加用來控制或預(yù)防抗微生物生長(antimicrobialgrowth)和/或作為抗氧化劑來控制或預(yù)防化學(xué)反應(yīng)，每種防腐劑的量可以在組合物重量和/或體積的約0.01%至約2%之間變化。例如，生育酚乙酸酯可以以約0.01%至約0.10重量％的范圍添加；BHA和BHT每一種可以以約0.05至0.5%的范圍添加至單組合物中。非限定性的合適的防腐劑包括苯基乙醇、苯酚、間甲酚、芐烷銨(benzalkonium)、對羥基苯甲酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、掊酸丙酯等。作為抗氧化劑的一些非限定性防腐劑包括維生素A、類胡蘿卜素、抗壞血酸、黃酮類、多酚、異硫氰酸酯、番茄紅素、半胱氨酸、生育酚(其包括α、β、Υ、δ生育酚，其混合物以及生育酚的酯(例如，乙酸酯和琥珀酸酯))等。本發(fā)明的組合物也可以包括一定量的至少一種或多種脂溶性維生素。優(yōu)選的脂溶性維生素是維生素Α、維生素D和維生素Ε。在牛身上推薦的維生素需要量范圍為約2000至4000IU/kg(維生素Α)、約275IU/kg(維生素D)和15至60IU/kg(維生素E)。因為這些脂溶性維生素主要貯存在肝和脂肪組織中，因此可以施用較高劑量。所貯存的維生素隨時間緩慢排泄，因此提供長期的維生素營養(yǎng)?？焖俟嘧┝康木S生素A、D和E可以分別在約100，000至500，000IU/mL、10,000至75，000IU/mL以及約5至300IU/mL的范圍內(nèi)。取決于動物的年齡，可以施用劑量，以提供約2000至5000IU/kg的維生素A、約200至600IU/kg的維生素D以及約0.5至7IU/kg的維生素E。隨時間，這些劑量提供維生素A每日量約50至125IU/kg/天，共40天，以及維生素A每日量約33-83IU/kg/天，共60天；維生素D每日量約5至22IU/kg/天，共40天，以及約3至15IU/kg/天，共60天；維生素E每日量約0.02至0.15IU/kg/天，共40天，以及約0.01至0.10IU/kg/天，共60天。利用常規(guī)溶解和混合步驟制備獸醫(yī)用劑型，可以制備本發(fā)明的組合物，以提供易于控制的藥物劑量和易于處理的產(chǎn)品。利用可注射溶液的典型制作操作，制備本發(fā)明的組合物(實施例1)。在約55°C將多拉菌素溶解在苯甲酸芐酯中。單獨將生育酚乙酸酯溶解在苯甲酸芐酯中然后將其加至多拉菌素溶液。通過將賦形劑加入多拉菌素溶液中溶解芐醇和棉籽油。在無氮噴射或真空情況下使多拉菌素溶液在約55°C混合約1-2小時。然后真空下用氮噴射該溶液。將溶液冷卻至約25°C然后用1微米預(yù)濾器和0.22微米消毒過濾器過濾。然后將已過濾溶液存放至無菌棕色玻璃瓶并封蓋。已經(jīng)顯示本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物在單次注射之后對經(jīng)濟(jì)上重要的體內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲具有功效，并伴隨顯著減少的保留時間。這為在家畜動物領(lǐng)域工作的那些人呈現(xiàn)顯著的優(yōu)勢，因為其提供有效的高劑量處理而保留時間減少。如果保留時間能夠顯著減少，同時有效治療動物的體內(nèi)和體外寄生蟲，則可在劑量施用之后快得多的時間屠殺動物優(yōu)選牛供人類消費。其次，牛場經(jīng)營者、飼養(yǎng)場管理者或其他實體以及最終消費者的花費都將顯著減少。另外，如果動物能被較快屠殺，則再感染的風(fēng)險降低，特別是在具有殘留藥物濃度的動物中，由于保留時間延長，殘留藥物濃度阻止屠殺但其太低而無效。蛔蟲、肺蠕蟲、眼絲蟲、腎膨結(jié)線蟲、蛆、吸吮虱和嚙毛虱、蜱和獸疥螨都在可用本發(fā)明的高劑量組合物控制的寄生蟲(成蟲和幼蟲)之列。胃腸蛔蟲包括例如奧氏奧斯特他(氏)線蟲(Ostertagiaostertagi)(包括受抑制的幼蟲)、豎琴奧斯特線蟲(0.Iyrata)、帕萊斯(氏)血矛線蟲(Haemonchusplacei)、似血矛線蟲(H.similis)、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(H.contortus)、艾克(氏)毛圓線蟲(Trichostrongylusaxei)、蛇形毛圓線蟲(T.colubriformis)、長刺毛圓線蟲(T.Iongispicularis)、點狀古柏線蟲(Cooperiaoncophora)、筒形古柏線蟲(C.pectinata)、月中孑L古柏線蟲(C.punctata)、C.surnabada(syn.mcmasteri)、C.spatula、豬蟲回蟲(Ascarissuum)、淡紅豬圓線蟲(Hyostrongylusrubidus)、牛鉤蟲(B.phlebotomum)、牛毛細(xì)線蟲(Capillariabovis)、羊鉤蟲(B.trigonoc印halum)、乳頭類圓線蟲(Strongyloidespapillosus)、蘭氏類圓線蟲(S.ransomi)、福身寸結(jié)節(jié)線蟲(Oesophagostomumradiatum)、有齒結(jié)節(jié)線蟲(0.dentatum)、哥倫比亞結(jié)節(jié)線蟲(0.columbianum)、四刺食管口線蟲(0.quadrispinulatum)、鞭蟲屬(Trichurisspp.)等。其他寄生蟲包括肺蠕蟲(例如，胎生網(wǎng)尾線蟲(Dictyocaulusviviparus)和后圓線蟲屬(Metastrongylusspp))；眼絲蟲(例如，吸吮線蟲屬(Thelaziaspp.))；寄生期蛆(例如，牛皮蠅(Hypodermabovis)、紋皮蠅(H.Iineatum)、人皮蠅(Dermatobiahominis))；腎膨結(jié)線蟲(例如，牙冠線蟲(Stephanurusdentatus))；吸吮虱和嚙毛虱(例如，牛血虱(Haematopinuseurysternus)、豬血虱(H.suis)、牛顎虱(Linognathusvituli)、水牛盲Mli(Solenopotescapillatus)>Damaliniabovis)；累旋蟲(例如，嗜人錐蠅(Cochliomyiahominivorax)(幼蟲)；蜱(扇頭蜱屬扇頭蜱屬(RhipicephalusBoophilusmicropIus)、血紅扇頭_(Rhipicephalussanguineus))>I.ricinus>I.hexagonus、變異革_(Dermacentorvariabilis)(德遜)氏革_(D.)>安(德遜)氏革蝶(D.marginatus)、斑點鈍目艮蝶(Amblyommamaculatum)、Amblyommatriste>Amblyommaparvum、卡延純目艮蝶(Amblyommacajennense)、卵圓純目艮蝶(Amblyommaovale)>Amblyommaoblongoguttatum、Amblyommaaureolatum、卡延純目艮蝶(Amblyommacajennense)等)；獸擠觸(例如，牛庫觸(Psoroptesbovis)、(拉)擠觸(Sarcoptesscabiei))；和角蠅(例如，擾血蠅(Haematobiairritans))。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)實踐，可以以適合所面對的具體用途、被治療的特定宿主動物和宿主動物重量、所涉及的寄生蟲或多種寄生蟲、侵襲程度等的方式施用本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物被配制用于腸胃外施用。更優(yōu)選地，該組合物被配制用于肌內(nèi)和皮下注射。利用合適的獸醫(yī)用施用裝置，諸如來自諸如NJPhillipsInjector,InstrumentSupplies和Simcrotec等供應(yīng)商的注射器或注射槍類型，可以完成所述組合物的注射。對注射裝置的選擇取決于多種因素，諸如組合物的粘度、在現(xiàn)場條件下遞送單位劑量活性藥物的能力等，以及根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)實踐。獸醫(yī)醫(yī)生或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定適合特定動物的劑量，其可能隨種類、年齡、體重和反應(yīng)而變。平均劑量是一般情況的示范。因此，取決于上述因素可以批準(zhǔn)較高或較低的劑量范圍并且其在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合物可以如上所述單獨施用，或者與一種或多種其他抗寄生蟲藥結(jié)合施用，用于2-6%的聯(lián)合藥物組合物，以形成提供甚至更廣譜獸醫(yī)應(yīng)用的多組分殺蟲劑。因此，本發(fā)明還設(shè)想了聯(lián)合獸醫(yī)用組合物，其包含有效量的多拉菌素和至少一種其他抗寄生蟲藥、長鏈甘油三酯、共溶劑以及任選的一種或多種防腐劑和輔助賦形劑，如上所定義的。具體的另外的抗寄生蟲藥包括伊維菌素、依立諾菌素、阿巴美丁、莫昔菌素和米爾倍霉素。關(guān)于同時施用，多拉菌素和(一種或多種)其他抗寄生蟲藥可被結(jié)合到單個藥物組合物中。例如，組合物可以在棉籽油和苯甲酸芐酯中配制，含有1-3%多拉菌素與1-3%—種其他抗寄生蟲藥的組合，或者含有1-3%多拉菌素與至少兩種其他抗寄生蟲藥的組合，其組合重量為約1_3%，任選含有一種或多種防腐劑和輔助賦形劑。非限定性聯(lián)合組合物包括多拉菌素和阿巴美丁；1.5%多拉菌素、阿巴美丁和伊維菌素；多拉菌素、阿巴美丁和2%伊維菌素等。按照上述方法可以配制所述聯(lián)合獸醫(yī)用組合物。因為可能期望施用在單個組合物中的活性化合物的組合，例如，為了治療特定疾病或病癥的目的，因此兩種或更多種獸醫(yī)用組合物、其中的至少一種含有按照本發(fā)明的多拉菌素可以方便地以適合同時服用該組合物的試劑盒形式組合，這在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明也涉及試劑盒，其包含兩種或更多種單獨的獸醫(yī)用組合物，其中的至少一種含有按照本發(fā)明的多拉菌素；以及用于單獨存放所述組合物的工具，諸如容器、分隔瓶、藥囊、安瓿或分隔式箔盒。為了有助于順應(yīng)性，所述試劑盒通常包括施用說明書并且可以備有所謂的記憶輔助器。取決于施用藥物所使用的方法，可以以多種方式包裝本申請的獸醫(yī)用組合物。一般而言，分配物品包括容器，該容器中存放有適當(dāng)形式的獸醫(yī)用組合物。合適的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括諸如瓶(塑料和玻璃)、藥囊、安瓿、塑料袋、金屬圓筒之類的材料。所述容器也可以包括防干擾裝配以阻止輕率進(jìn)入包裝內(nèi)含物。另外，所述容器上安置有描述該容器內(nèi)含物的標(biāo)簽。該標(biāo)簽還可以包括適當(dāng)?shù)木?。本發(fā)明的組合物當(dāng)用于牛時是可容忍的。此外，本發(fā)明的組合物在加速的溫度和相對濕度(40°C/75%)下在6個月內(nèi)是穩(wěn)定的。實施例本發(fā)明的實施方式通過下述實施例來說明。然而，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的實施方式不限于這些實施例的具體細(xì)節(jié)，因為根據(jù)本公開，其其它變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的或顯而易見的。實施例1如下所述配制組合物，其含有3.5%(重量，w/v)多拉菌素(0.7mg/kg)，在棉籽油、苯甲酸芐酯和芐醇中配制。多拉菌素3.5g芐醇6.OmL生育酚乙酸酯0.050g棉籽油55.OmL苯甲酸芐酯q.s.p.100.OmL實施例2-比較組合物制備組合物，其含有在包括40%(體積，ν/ν)蓖麻油和60%(體積，ν/ν)油酸乙酯的載體中的3.0%(體積，w/v)多拉菌素(0.6mg/kg)。實施例3如下所述可以制備無輔助賦形劑或防腐劑的組合物，其含有在棉籽油和苯甲酸芐酯中配制的3.5%(重量，w/v)多拉菌素(0.7mg/kg)。多拉菌素3.5g棉籽油55.OmL苯甲酸芐酯q.s.p.100.OmL實施例4如下所述可以制備聯(lián)合組合物，其含有在棉籽油、苯甲酸芐酯、芐醇和防腐劑中配制的(重量，w/v)多拉菌素(0.2mg/kg)、l%伊維菌素(0.2mg/kg)?？梢灾苽洳缓栏瘎┖?或輔助賦形劑(芐醇)的類似組合物。多拉菌素l.Og伊維菌素l.Og芐醇6.OmL棉籽油55.OmL生育酚乙酸酯0.050g苯甲酸芐酯q.s.p.100.OmL實施例5如下所述可以制備聯(lián)合組合物，其含有在棉籽油、苯甲酸芐酯、芐醇和生育酚乙酸酯中配制的(重量，w/v)多拉菌素(0.2mg/kg)、l%伊維菌素(0.2mg/kg)和阿巴美丁(0.2mg/kg)?？梢灾苽洳缓雍?或芐醇的類似組合物。多拉菌素l.Og伊維菌素l.Og阿巴美丁l.Og芐醇6.OmL棉籽油55.OmL生育酚乙酸酯0.050g苯甲酸芐酯q.s.p.100.OmL實施例6如下所述可以制備組合物，其含有(重量，w/v)多拉菌素(0.2mg/kg)、1%阿巴美丁(0.ang/kg)，在棉籽油、苯甲酸芐酯、芐醇、維生素A、D和E中配制，且含防腐劑BHA和BHT?？梢灾苽洳缓雍?或芐醇的類似組合物。取決于動物年齡、健康和所需要的補充施用持續(xù)時間，每種維生素(A、D和/或E)的量可以相應(yīng)地增加或減少以提供一定劑量(例如，IU/kg)的維生素(一種或多種)。權(quán)利要求1.一種獸醫(yī)用抗寄生蟲組合物，其包含(a)3-6重量％多拉菌素；(b)39-60體積％棉籽油；(c)30-50體積％苯甲酸芐酯；和任選地，d)—種或多種防腐劑、輔助賦形劑和脂溶性維生素。2.權(quán)利要求1所述的組合物，還包含一種或多種防腐劑。3.權(quán)利要求2所述的組合物，還包含一種或多種輔助賦形劑。4.權(quán)利要求3所述的組合物，還包含一種或多種選自維生素A、維生素D和維生素E的脂溶性維生素。5.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述多拉菌素為3.5重量％，所述棉籽油為55體積％，所述苯甲酸芐酯為39體積％，所述輔助賦形劑是芐醇以及所述防腐劑是生育酚。6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述芐醇為6%以及所述生育酚是0.05%生育酚乙酸酯。7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多拉菌素為3.5重量％，所述棉籽油為55體積％，所述苯甲酸芐酯為39體積％，其還包含輔助賦形劑和防腐劑，其中所述輔助賦形劑為6%芐醇，而所述防腐劑是0.05%生育酚乙酸酯。8.權(quán)利要求1至7任一項所述的組合物制備用于預(yù)防、治療或控制家畜動物中的寄生蟲的藥物的用途，包括向所述動物腸胃外施用所述藥物。9.用于預(yù)防、治療或控制家畜動物中的寄生蟲的方法，包括向所述動物腸胃外施用有效量的權(quán)利要求1至7任一項所述的組合物。10.獸醫(yī)用聯(lián)合抗寄生蟲組合物，其包含(a)1-3重量％多拉菌素；b)1-3重量％選自阿巴美丁、伊維菌素、依立諾菌素、莫昔菌素和米爾倍霉素的一種抗寄生蟲藥，或1-3重量％聯(lián)合的一種以上的選自阿巴美丁、伊維菌素、依立諾菌素、莫昔菌素和米爾倍霉素的抗寄生蟲藥；(c)39-75體積％棉籽油；(d)25-50體積％苯甲酸芐酯；和任選地，e)一種或多種防腐劑、輔助賦形劑和脂溶性維生素，其中所述維生素選自維生素A、維生素D和維生素E011.權(quán)利要求10所述的組合物，還包含一種或多種防腐劑。12.權(quán)利要求11所述的組合物，還包含一種或多種輔助賦形劑。13.權(quán)利要求12所述的組合物，還包含一種或多種選自維生素A、維生素D和維生素E的脂溶性維生素。14.權(quán)利要求10至13任一項所述的組合物制備用于預(yù)防、治療或控制家畜動物中的寄生蟲的藥物的用途，包括向所述動物腸胃外施用所述藥物。15.用于預(yù)防、治療或控制家畜動物中的寄生蟲的方法，包括向所述動物腸胃外施用有效量的權(quán)利要求10至13任一項所述的組合物。全文摘要本發(fā)明公開了提供高劑量多拉菌素的獸醫(yī)用組合物，或包含多拉菌素和一種或多種其他抗寄生蟲藥的高劑量獸醫(yī)用聯(lián)合組合物。所述組合物提供抗寄生蟲功效和顯著降低的保留時間。文檔編號A61P33/10GK102316876SQ201080007929公開日2012年1月11日申請日期2010年2月2日優(yōu)先權(quán)日2009年2月16日發(fā)明者A.J.科斯塔,R.瓦拉雷利,S.L.西克里斯特申請人:美國輝瑞有限公司