專利名稱：用于吸入的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于吸入的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種設(shè)定該藥物組合物性能特征的方法和該組合物在哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、過敏癥、傳染病和心血管系統(tǒng)疾病的治療中的用途。
背景技術(shù)：
在吸入治療中，通常使用藥物傳送裝置，如干粉吸入器(“DPI”)，以傳動預(yù)定劑量的藥物組合，從而將藥物傳送至病人的肺系統(tǒng)?；钚曰衔锉仨毷强晌氲?。為了能夠進(jìn)入肺，活性化合物必須以約0.5至10 μ m大小的顆粒存在。例如，如果合適地選擇、控制和實施工藝操作條件，可以通過微粉化、從合適的溶劑控制沉淀或通過噴霧干燥來獲得這樣的顆粒。在通常的DPI中，將一定劑量的藥物組合物置于霧化室中，在其中霧化，從而通過病人的吸入作用力而提供的氣流分散至可吸入顆粒中。本領(lǐng)域還公知的是為了在與局部和 /或全身藥物傳送相關(guān)的肺的合適區(qū)域中沉積下來，分散的顆粒必須是合適大小的。肺系統(tǒng)包括上呼吸道，包括口咽和喉，接著是下呼吸道，其包括氣管，接著分叉至支氣管和細(xì)支氣管中。將上下呼吸道稱為傳遞氣道。最終的細(xì)支氣管然后分成呼吸細(xì)支氣管，其然后導(dǎo)入肺泡區(qū)或深肺。公知基于顆粒的空氣動力粒徑以及夾帶它們的空氣的流速，藥物顆粒沉積在肺系統(tǒng)的特定區(qū)域。通常，30至90升/分鐘的平均吸入流速，具有0. 5至3 μ m范圍的空氣動力粒徑的顆粒，適用于全身給藥，因為這些顆粒選擇性地沉積在深肺。如上所述，具有大約 0. 5至10 μ m范圍的空氣動力粒徑的顆粒適用于局部肺傳送。具有高于IOum的空氣動力直徑的顆粒沉積在口、喉或上呼吸道中，給予很低的治療益處。具有低于0. 5 μ m的空氣動力粒徑的顆粒沒有從氣流中沉淀出來以沉積在肺中，并且隨后在病人呼氣時呼出。因此，顆粒的大小或直徑對于用于吸入的藥物組合物的治療效果是關(guān)鍵的。該領(lǐng)域的成果包括使用賦形劑，如碾碎或微粉化的乳糖，以稀釋藥物組合物中的藥物，使用可接受程度的控制使微克量的非常強效的藥物精確地計量至微克大小的劑量。通過控制賦形劑粉末的尺寸范圍，在干粉藥物制劑的流動性、分散性和霧化方面取得的成果已經(jīng)被報道了。在提高傳送至選定的肺目標(biāo)區(qū)域的顆粒的空氣動力特性(霧化性和分散性)的成果中，最近的成果導(dǎo)致偏離了對研磨至可吸入大小的藥物顆粒以及與賦形劑載體混合的使用。例如，根據(jù)W099/16419，含有研磨的可吸入藥物顆粒和大的賦形劑載體顆粒系統(tǒng)的現(xiàn)有技術(shù)組合物使得至少一些藥物顆粒松散地結(jié)合在較大載體表面的表面并且在吸入時分離，但大量的藥物不能從大的乳糖顆粒分離并沉積在咽喉。為了降低不理想的咽喉沉積，W099/16419公開了含有藥物、賦形劑(即，乳糖)和表面活性劑的微孔微顆粒。W003/024396公開了一種藥物組合物，其包含具有不超過大約10 μ m的質(zhì)量氣動中位直徑的藥物顆粒的藥物部分；和至少50%的非吸入賦形劑部分，所述非吸入賦形劑部分包含低密度賦形劑顆粒，其具有高于大約10 μ m的空氣動力直徑和高于大約30 μ m的幾
何直徑。US2005/175549公開了一種可吸入的干粉混合物，其包含有效量的兩種API (活性藥物成分)，任選與藥物學(xué)上可接受的載體一起。載體可以是細(xì)碎的，并且可以選自糖，如乳糖。然而，對于各種載體，不存在使用不同顆粒大小的指示，也不存在組合物中載體的關(guān)系可以用于調(diào)整可吸入混合物的特定特征的指示。在用于吸入的含有兩種或多種活性物質(zhì)的藥物組合物中，空氣動力直徑的調(diào)整是難以解決的。制劑的空氣動力直徑是一個參數(shù)，其決定顆粒進(jìn)入呼吸道有多深越小的顆粒將進(jìn)入越深。需要吸入制劑的空氣動力直徑的調(diào)整，以確?；钚猿煞诌M(jìn)入所需的呼吸道部分，以顯露其全部潛能。尤其是使用兩種或多種活性物質(zhì)，這可能需要進(jìn)入呼吸道的不同所需深度，由于賦形劑與活性物質(zhì)以及活性物質(zhì)彼此間的相互作用，調(diào)整是非常困難的。使用用于吸入組合物的常用制備技術(shù)，不能恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)整，因為活性成分在賦形劑載體上的粘附排列是非常隨機的。由于對涉及兩種或多種活性劑的聯(lián)合治療中使用吸入組合物的需求日益增長，提供定制管理的將精確且均一量的不同可吸入藥物同時給藥于病人的新制劑的研發(fā)是高度需要的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，基于本發(fā)明的目的是提供用于吸入的含有超過一種活性成分的藥物組合物，其中不同活性成分之間的相互作用得到相當(dāng)大程度的降低。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供以上種類的用于吸入的藥物組合物，其具有更好的穩(wěn)定性、均一性并提供所涉及活性成分較高的生物利用率。本發(fā)明的再一個目標(biāo)是呈現(xiàn)藥物組合物的配制，使得與使用現(xiàn)有技術(shù)組合物相比，對于給定的治療，降低每個單劑的活性劑含量。本發(fā)明的再一個目的是提供一種藥物組合物，使得可以定制管理其中所含的不同活性成分，并將其以預(yù)定的含量傳送至病人呼吸系統(tǒng)的預(yù)定作用區(qū)域。本發(fā)明的再一個目標(biāo)是制造那些藥物組合物的方法，和設(shè)定那些可用藥物組合物的性能特征的方法。通過獨立權(quán)利要求的主題內(nèi)容來解決這些目標(biāo)。在從屬權(quán)利要求中表示了優(yōu)選的實施方案。本發(fā)明是基于制造藥物組合物和確定其性能特征的新方法，及其用于吸入治療的用途。將每種不同的活性成分在預(yù)混合程序與合適的賦形劑混合。該程序可以包括不同的混合步驟來確保活性成分在賦形劑載體上的恰當(dāng)粘附。預(yù)混合程序在一種活性物質(zhì)與另一種之間可以不同。然后將所獲得的預(yù)混物在主混合程序中混合在一起，其包含強度較低的不同混合步驟，以獲得均勻的混合物，而沒有破壞預(yù)混合步驟的粘附。通過使用這種方法，可以獲得以下出乎預(yù)料的效果
可以與含有另一種活性物質(zhì)的顆粒無關(guān)地獨立調(diào)整含有一種活性物質(zhì)的顆粒的空氣動力直徑。因此，可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)每種活性物質(zhì)進(jìn)入呼吸道。此外，活性物質(zhì)在最終組合物中彼此間具有較少的相互作用，提高了組合物的穩(wěn)定性，易于獲得組合物的均一性， 增強了活性物質(zhì)的效用，并且與使用普通組合物相比，對于獲得相同效果，只需要較少量的活性成分。因此，本發(fā)明制備了聯(lián)合治療中可用的新的吸入制劑以及設(shè)定其性能特征的方法。


圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的主要混合方法的詳細(xì)內(nèi)容。圖2-7顯示了根據(jù)表2的配方的微粒量(FPD)。
具體實施例方式在第一個方面中，本發(fā)明提供了設(shè)定用于吸入的藥物組合物的性能特征的方法， 包括步驟
a)提供至少兩種預(yù)混物，各自含有活性藥物成分和合適賦形劑的混合物；
b)將至少兩種預(yù)混物混合；和
c)將混合物引入能夠?qū)⑺幬锊糠謧魉椭敛∪朔蜗到y(tǒng)的合適傳送裝置中， 其特征在于將至少兩種預(yù)混物的賦形劑的重量比設(shè)定為1-5。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)了可以通過將不同預(yù)混物中所用賦形劑的重量比設(shè)定為特定的值來影響用于吸入的藥物組合物的特征，如各自API的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)或微粒量(FPD)。在此，考慮了 1-5 (包括1和5的值)的不同預(yù)混物中所用的賦形劑之間的重量比適于微調(diào)活性成分的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)或微粒量(FPD)。如果使用超過兩種預(yù)混物，1-5的比例反映出一種預(yù)混物中的最大賦形劑重量與另一種預(yù)混物中的最小賦形劑重量的重量比。組合物的性能特征可能進(jìn)一步受到步驟a)和/或b)中使用高剪切和/或低剪切混合的影響。如在實施例3中可看到的，這可能也涉及設(shè)定，其中使用兩種類型的混合。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，不同預(yù)混物中所用的賦形劑是相同或不同的。如果它們是不同的，賦形劑可以是化學(xué)上不同的和/或可以是其顆粒大小不同。在后一種情況中，優(yōu)選的實施方案是單獨賦形劑的d50值差異超過10%，優(yōu)選超過15%，更優(yōu)選超過20%。因此，根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了用于吸入的藥物組合物，其含有至少兩種活性藥物成分和至少兩種藥物學(xué)上可接受的賦形劑的藥物部分，其中活性藥物成分粘附于所述賦形劑，并且其中每種活性成分粘附于不同的賦形劑，其特征在于單獨賦形劑的d50值差異超過10%，優(yōu)選超過15%，更優(yōu)選超過20%。d50值也稱為中值直徑或顆粒直徑的中值，并且是累積分布百分比達(dá)到50%的情況中的顆粒直徑值。這是表示顆粒特征的重要參數(shù)之一。例如，如果d50為5μπι，則存在 50%大于5 μ m的顆粒，50%小于5 μ m。本發(fā)明含有至少兩種不同類型的活性藥劑，獨立地粘附于至少兩種賦形劑。也就是說，本發(fā)明還包括如下情況，其中在一種藥物應(yīng)用中結(jié)合了三種或更多種活性劑。但在標(biāo)準(zhǔn)的情況中，活性劑的通常數(shù)量為兩種，或最大為三種活性劑。如在此所用的術(shù)語“粘附”意思是任何種類的活性劑和賦形劑的單獨顆粒之間的可逆結(jié)合。這包括通過離子鍵合、共價結(jié)合或者還有弱鍵⑶Π，氫橋和范德華力)的粘附。如上所用的術(shù)語“差異”意思是上述方式中賦形劑顆粒大小(d50值)的不同。不必定表示賦形劑必須在化學(xué)上不同，盡管該定義沒有排除這一情況。如上所示，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是單獨賦形劑的d50值差異超過10%。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了如果單獨賦形劑的d50差異超過10%，可以獲得本發(fā)明的積極作用，特別是最終組合物中單獨的活性劑成分彼此間減少的相互作用，組合物穩(wěn)定性的增強，組合物更好的均一性，以及重要地，活性物質(zhì)的作用得到增強，以及與使用普通組合物相比，對于相同的效果，只需要較少量的活性成分。如在表1中以及從其中所含的結(jié)果看到的，通過提供(和混合)含有d50差異超過 10%的賦形劑的預(yù)混物，可以影響(在該精確的情況中，降低)每種API的微粒分?jǐn)?shù)(隨后也稱為FPF)。本發(fā)明組合物中存在的活性成分基本上可以是任何所需的可以通過在干粉中吸入給藥的藥物學(xué)活性化合物。為了活性化合物是可吸入的，即，可以通過進(jìn)入肺，其必須以具有至多大約IOym的平均顆粒直徑的顆粒存在，例如，大約1至10 μ m，優(yōu)選大約1至 6 μ m。如果合適地選擇、控制和進(jìn)行加工條件，可以以本身已知的方式，例如，通過微粉化、 從合適溶劑(例如，甚至從超臨界二氧化碳)的受控沉淀或通過噴霧干燥來獲得這樣的顆粒。如在此所用的術(shù)語“微?！北硎揪哂?μπ 或更小平均顆粒大小的顆粒。根據(jù)優(yōu)選實施方案，至少兩種活性成分獨立地選自適于吸入的活性成分，優(yōu)選止痛劑、抗過敏藥、抗生素、抗感染藥、抗組胺劑、抗炎劑、止咳劑、支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、 激素、黃嘌呤、疫苗、治療性蛋白、肽及其組合，更優(yōu)選沙丁胺醇、倍氯米松、布地縮松、卡莫特羅、環(huán)索奈德、非諾特羅、氟替卡松、福莫特羅、茚達(dá)特羅、異丙托銨、莫米松、柳丁胺醇、沙美特羅、噻托溴銨及其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在組合物含有至少一種以藥物學(xué)上可接受鹽形式的藥物學(xué)活性成分的情況中，這種鹽可以選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、本磺酸鹽、延胡索酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽或羥基-萘甲酸鹽。 還可以作為藥物學(xué)上可接受的酯存在，例如，醋酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯或依碳酸根據(jù)本發(fā)明可獲得的制劑中的活性化合物的含量可以在大范圍內(nèi)改變，并且根據(jù)各自的活性化合物可以改變至很大程度，并且還可以根據(jù)所用的粉末吸入器改變至特定程度。通常，活性化合物濃度大約為0. 1至10%重量，特別大約為0. 1至5%重量，基于總的配方。有時候，較高或較低濃度也是有利的，然而，其中很少出現(xiàn)低于0.001%重量或低于 0. 01%重量的活性化合物濃度?；旧希煞壑苿┲谐Ｓ玫乃匈x形劑(或載體)材料都是合適的，例如，單糖或雙糖，如葡萄糖、乳糖、乳糖單水合物、蔗糖或海藻糖、糖醇(如甘露醇或木糖醇)、聚乳酸或環(huán)糊精、葡萄糖、海藻糖，并且乳糖單水合物特別合適。然而，優(yōu)選選自糖和糖類的賦形劑，優(yōu)選吸入級別的乳糖，更優(yōu)選晶體乳糖形式的 α單水合物乳糖、磨碎的乳糖或微粉化乳糖。賦形劑優(yōu)選以不可吸入的顆粒大小存在于本發(fā)明的組合物中。然而，另一方面，載體顆粒應(yīng)當(dāng)不能太大，因為這對FPF具有不利的影響。因此，在優(yōu)選的實施方案中，組合物的藥物部分包含各自具有約125-145 μ m和約50-100 μ π!的d50值的兩種賦形劑。
如果需要，除了不可吸入的賦形劑顆粒以外，該制劑還可以含有一部分可吸入的賦形劑顆粒；例如，除了相對粗的乳糖單水合物載體顆粒以外，可以含有一部分(例如，0.1 至10%重量)微粉化乳糖單水合物，其對于至少50%的顆粒，可以具有，例如，至多10 μ m的顆粒大小直徑，優(yōu)選至多5 μ m。其中最優(yōu)選的賦形劑是可購得的藥物級的α乳糖單水合物。優(yōu)選具有約185-215 的d50值的那些(粗乳糖)，具有約125-145 μ m的d50值的那些(細(xì)乳糖)和具有50-100 μ m 的d50值的那些(超細(xì)乳糖)。因為它們的d50值差異超過10%，因此在本發(fā)明中，可以有利地使用這些賦形劑的組合(粗、細(xì)和超細(xì)乳糖)。根據(jù)本發(fā)明的組合物中的賦形劑材料的比例可以根據(jù)稀釋需要或?qū)μ囟ɑ钚猿煞值男枨笤趯挿秶鷥?nèi)變化。通常，賦形劑材料與總的藥物部分的比例例如為大約80至 99. 9%重量，然而，根據(jù)活性成分，其中較高或較低的比例也是有利的。在進(jìn)一步的實施方案中，通過將至少兩種預(yù)混物混合來制造藥物組合物，這兩種預(yù)混物各自包含一種活性成分和一種賦形劑。這對于實施本發(fā)明是最重要的，因為預(yù)混物的制備將確保每種單獨的活性成分粘附于其特定的賦形劑。所述的干粉制劑可以用于所有常規(guī)的干粉吸入器。它們對用于含有粉末存儲器的多劑量干粉吸入器中特別有利。在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明涉及制造用于吸入的含有如上所述的藥物部分的藥物組合物的方法，其包括步驟
a)提供至少兩種活性成分和至少兩種藥物學(xué)上可接受的賦形劑，其中單獨賦形劑的 d50值差異超過10%，優(yōu)選超過15%，最優(yōu)選超過20% ；
b)各自形成一種活性成分和一種賦形劑的預(yù)混物；
c)將至少兩種預(yù)混物混合，以提供藥物部分；和
d)將藥物部分引入能夠?qū)⑺鏊幬锊糠謧魉椭敛∪朔蜗到y(tǒng)的合適傳送裝置中。如上所示，在該方法中，至少兩種活性成分優(yōu)選選自適于吸入的活性成分，優(yōu)選止痛劑、抗過敏藥、抗生素、抗感染藥、抗組胺劑、抗炎劑、止咳劑、支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、 激素、黃嘌呤、疫苗、治療性蛋白、肽及其組合，更優(yōu)選沙丁胺醇、倍氯米松、布地縮松、卡莫特羅、環(huán)索奈德、非諾特羅、氟替卡松、福莫特羅、茚達(dá)特羅、異丙托銨、莫米松、柳丁胺醇、沙美特羅、噻托溴銨及其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。同樣，賦形劑優(yōu)選選自糖和糖類，優(yōu)選吸入級別的乳糖，優(yōu)選晶體乳糖形式的α 單水合物乳糖、磨碎的乳糖或微粉化乳糖。在更進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明涉及通過如上所示的方法可獲得的用于吸入的藥物組合物。該藥物組合物優(yōu)選采用吸入劑的形式，優(yōu)選以含有藥物部分和一種或多種助劑的傳送裝置的形式，能夠?qū)⑺鏊幬锷俨糠謧魉椭敛∪说姆蜗到y(tǒng)。這樣的傳送裝置的優(yōu)選形式是干粉吸入器(DPI)。這些吸入器中的藥物必須是可吸入的干粉形式。沒有裝置或氣體來推進(jìn)粉末?？少彽玫膶嵗且陨虡?biāo)Rotadisk 、 Diskhaler 、Diskus 或 Turbohaler 寺、肖售白勺。在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明涉及如上公開的藥物組合物有用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、過敏癥、傳染病和心血管系統(tǒng)的疾病的用途?，F(xiàn)在通過附圖和實施例來說明本發(fā)明。以下的實施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但當(dāng)然不應(yīng)當(dāng)解釋為限制其范圍。 實施例實施例1
表1 配方實施例
按照圖1中所述的方法來混合配方。結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種設(shè)定用于吸入的藥物組合物的性能特征的方法，包括步驟a)提供至少兩種預(yù)混物，各自含有活性藥物成分和合適賦形劑的混合物；b)將至少兩種預(yù)混物混合；和c)將混合物引入能夠?qū)⑺幬锊糠謧魉椭敛∪朔蜗到y(tǒng)的合適傳送裝置中，其特征在于將至少兩種預(yù)混物的賦形劑的重量比設(shè)定為1-5。
2.權(quán)利要求1的方法，其中不同預(yù)混物中所用的賦形劑是相同或不同的。
3.權(quán)利要求2的方法，其中賦形劑在化學(xué)性質(zhì)上是不同的。
4.權(quán)利要求2或3的方法，其中單獨賦形劑的d50值差異超過10%，優(yōu)選超過15%，最優(yōu)選超過20%。
5.之前的一項或多項權(quán)利要求的方法，其中至少兩種活性藥物成分選自適于吸入的活性成分，優(yōu)選止痛劑、抗過敏藥、抗生素、抗感染藥、抗組胺劑、抗炎劑、止咳劑、支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、激素、黃嘌呤、疫苗、治療性蛋白、肽及其組合，更優(yōu)選沙丁胺醇、倍氯米松、 布地縮松、卡莫特羅、環(huán)索奈德、非諾特羅、氟替卡松、福莫特羅、茚達(dá)特羅、異丙托溴銨、柳丁胺醇、舒喘靈、沙美特羅、噻托溴銨及其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
6.之前的一項或多項權(quán)利要求的方法，其中賦形劑選自糖和糖類，優(yōu)選吸入級別的乳糖，優(yōu)選晶體乳糖形式的α單水合物乳糖、磨碎的乳糖或微粉化乳糖。
7.之前的一項或多項權(quán)利要求的方法，其中藥物組合物包含兩種預(yù)混物和兩種賦形劑，其中之一在各自的預(yù)混物中，各自具有約125-145 μ m和約50-100 μ π!的d50值。
8.之前的一項或多項權(quán)利要求的方法，其中性能特征設(shè)定是活性藥物成分的微粒量 (FPD)0
9.之前的一項或多項權(quán)利要求的方法，其中通過在步驟a和/或b)中使用高剪切和/ 或低剪切混合來進(jìn)一步影響性能特征。
10.通過權(quán)利要求1-9的一項或多項的方法可獲得的用于吸入的藥物組合物。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其是吸入劑的形式，優(yōu)選以含有藥物部分和一種或多種助劑的傳送裝置的形式，能夠?qū)⑺鏊幬锊糠謧魉椭敛∪说姆蜗到y(tǒng)。
12.權(quán)利要求10或11的藥物組合物，用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、過敏癥、 傳染病和心血管系統(tǒng)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于吸入的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種設(shè)定該藥物組合物的性能特征的方法以及該組合物在治療哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏癥、傳染病和心血管系統(tǒng)疾病中的用途。
文檔編號A61K9/72GK102325523SQ201080007956
公開日2012年1月18日 申請日期2010年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者大衛(wèi)·亞歷山大·沃登·莫頓, 摩根·勒瓊, 約里克·卡姆拉格 申請人:賽諾菲股份公司