專利名稱：四氫三唑并吡啶衍生物的鹽及其晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫三唑并吡啶衍生物的鹽、其溶劑化物和它們的晶體，其具有淀粉樣蛋白-β產(chǎn)生減少作用并且用于治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病或唐氏綜合征。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是一種特征在于神經(jīng)元變性和損失以及形成老年斑和神經(jīng)元纖維變性的疾病。目前，僅用具有乙酰膽堿酯酶抑制劑特點(diǎn)的癥狀改善劑的對(duì)癥治療來治療阿爾茨海默病，而還沒有開發(fā)出抑制疾病進(jìn)程的根本治療。有必要開發(fā)一種控制病理學(xué)發(fā)作的起因的方法，從而對(duì)阿爾茨海默病產(chǎn)生根本治療。人們認(rèn)為Αβ -蛋白作為淀粉樣前體蛋白代謝產(chǎn)物(下文稱為APP)高度參與神經(jīng)元的變性和損失以及癡呆癥狀的發(fā)作(例如參見非專利文獻(xiàn)1和2)。作為主要成分， A β -蛋白具有由40個(gè)氨基酸構(gòu)成的A β 40和具有加在C末端的兩個(gè)氨基酸的A β 42。已知 Αβ 40和Αβ 42具有高度聚集性(例如參見非專利文獻(xiàn)3)并且是老年斑的主要組分(例如參見非專利文獻(xiàn)4和5)。此外，已知APP和早老素基因中的突變使A β 40和A β 42增加，這在家族性阿爾茨海默病中被觀察到(例如參見非專利文獻(xiàn)6、7和8)。因此，期望減少Αβ40 和Αβ 42產(chǎn)生的化合物作為阿爾茨海默病的進(jìn)程抑制劑或預(yù)防劑?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) 1 :Klein WL 等人,Alzheimer，s disease-affected brain :Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss(阿爾茨海默病侵襲的腦寡聚Αβ配體(ADDLs)的存在表明可逆性記憶喪失的分子基礎(chǔ))，Proceding National Academy of Science USA 2003，9 月 2 日；100 (18)，第 10417-10422 頁(yè)。非專利文獻(xiàn) 2 =Nitsch RM 等人，Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease (對(duì)抗β -淀粉樣蛋白的抗體減緩阿爾茨海默病的認(rèn)知下降)，Neuron，2003，5月22日；38，第討7_5討頁(yè)。3 Jarrett JT ^A, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers'disease ( β淀粉樣蛋白的羧基末端是淀粉樣蛋白形成播散的關(guān)鍵阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制的內(nèi)涵)，Biochemistry，1993，32 (18)，第4693-4697頁(yè)。非專禾Ij 文獻(xiàn) 4 :Glenner GG 等人，Alzheimer， s disease :initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyIoid protein (阿爾茨海默病新的腦血管淀粉樣蛋白的純化和表征的最初報(bào)道)，Biochemical and biophysical research communications, 1984, 5 月 16 日，120 (3),第 885-890 頁(yè)。非專利文獻(xiàn) 5 :Masters CL 等人，Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome (阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的淀粉樣蛋白斑核蛋白)，Proceding National Academy of Science USA，1985，6 月，82 (12)，H 4245—4249 胃。非專利文獻(xiàn) 6 :Gouras GK 等人，Intraneuronal A β 42 accumulation in human brain (人腦中的神經(jīng)元內(nèi) A β 42 的聚集)，American Journal of Pathology, 2000，1 月， 156(1)，第 15-20 頁(yè)。非專利文獻(xiàn) 7 :Scheuner D 等人，Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer' s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer'sdisease (分泌的淀粉樣蛋白類似于在阿爾茨海默病的老年斑中在體內(nèi)通過與家族性阿爾茨海默病有關(guān)的早老素1和2以及APP突變而增加)，Nature Medicine, 1996，8月，2 (8)，第 864-870 頁(yè)。非專禾Ij文獻(xiàn) 8 :Forman MS 等人，Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells (瑞典型突變淀粉樣前體蛋白對(duì)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中的β-淀粉樣蛋白聚集和分泌的不同作用)，The Journal of Biological Chemistry，1997，12月19 日，272 (51),H 32247-32253 頁(yè)。發(fā)明概述本發(fā)明要解決的問題作為具有減少A β 40禾Π A β 42產(chǎn)生的作用并且被期望作為阿爾茨海默病等的治療劑或預(yù)防劑的新化合物，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由下式(1)(化合物(1))表示的化合物[式1]
權(quán)利要求
1.包含選自無機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸的一種酸和(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6， 7,8-四氫[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶的鹽或其溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的鹽或其溶劑化物，其中酸是有機(jī)羧酸。
3.權(quán)利要求1或2的鹽或其溶劑化物，其中有機(jī)羧酸是乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、丙二酸、富馬酸或檸檬酸。
4.權(quán)利要求1的鹽或其溶劑化物，其中酸是有機(jī)磺酸。
5.權(quán)利要求1或4的鹽或其溶劑化物，其中有機(jī)磺酸是甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或樟腦磺酸。
6.權(quán)利要求1的鹽或其溶劑化物，其中酸是無機(jī)酸。
7.權(quán)利要求1或6的鹽或其溶劑化物，其中無機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸。
8.(8S) -2- {(E) -2- 甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的游離形式的晶體，或者權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的鹽或其溶劑化物的晶體。
9.(8S) -2- {(E) -2- 甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶1.5D-酒石酸鹽的晶體，其在粉末X-射線衍射測(cè)定中，在12. 6°和23. 2°的衍射角O θ 士0. 2° )處具有衍射峰。
10.(8S) -2- {(E) -2- 甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶二硫酸鹽的晶體，其在粉末X-射線衍射測(cè)定中，在17. 1°和對(duì).0°的衍射角)處具有衍射峰。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有A產(chǎn)生抑制作用的由式(1)表示的化合物的1.5D-酒石酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在粉末X-射線衍射測(cè)定中在23.2°的衍射角(2θ±0.2°)處具有衍射峰；式(1)化合物的二硫酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在粉末X-射線衍射測(cè)定中在17.1°的衍射角(2θ±0.2°)處具有衍射峰；式(1)化合物的多種其它的鹽；這些鹽的晶體多晶型物等；其被期望用作藥物。
文檔編號(hào)A61K31/437GK102333778SQ20108000939
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者北澤則孝, 南園拓真, 櫛田郁雄 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司