專利名稱：三環(huán)吡唑并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有三環(huán)吡唑并嘧啶骨架的抑制熱休克蛋白90(HSP90)作用的化合物。
背景技術(shù)：
HSP90為主要的細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白。伴侶蛋白為結(jié)合到各種蛋白以幫助折疊被結(jié)合蛋白的蛋白。折疊需要HSP90的蛋白族一般被稱為HSP90客戶蛋白。據(jù)認(rèn)為HSP90和多種蛋白(如輔伴侶蛋白、伙伴蛋白和抑免蛋白)涉及通過(guò)HSP90 折疊客戶蛋白的機(jī)制，并且它們合作幫助折疊HSP90客戶蛋白(非專利文件1)；然而該機(jī)制的細(xì)節(jié)還不完全清楚。據(jù)認(rèn)為HSP90客戶蛋白與HSP90、輔伴侶蛋白等形成復(fù)合體，然后在構(gòu)象上改變成成熟蛋白，并且這些蛋白在未正常通過(guò)HSP90等折疊時(shí)由蛋白酶體泛素化和降解(非專利文件1至4)。近年來(lái)預(yù)期HSP90抑制劑為各種疾病(例如，癌癥、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、心血管疾病、感染、自身免疫病和與凋亡性細(xì)胞損傷相關(guān)的疾病)的治療劑候選(非專利文件2)。特別地，由于用于抗癌劑的包括分子靶的很多癌癥相關(guān)的蛋白為HSP90客戶蛋白，因此，已預(yù)期HSP90抑制劑為抗癌劑的候選。例如，已知涉及癌癥發(fā)生和發(fā)展的多種蛋白(如Her2、Raf、Akt和端粒酶)為HSP90客戶蛋白(非專利文件1)。據(jù)認(rèn)為這些癌癥相關(guān)的蛋白通過(guò)用HSP90作為伴侶蛋白分別從未成熟蛋白變成成熟蛋白，并且作用于引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變。HSP90是不僅存在于癌細(xì)胞也存在于正常細(xì)胞的蛋白，并且據(jù)報(bào)道，和客戶蛋白的親合性及其伴侶蛋白活性所需的ATP酶活性在癌細(xì)胞中比在正常細(xì)胞中更高(非專利文件1至幻。因此認(rèn)為，HSP90抑制劑能夠以癌細(xì)胞特異方式同時(shí)使多種癌相關(guān)的蛋白失活，并且預(yù)期成為有效并且具有寬抗腫瘤譜的抗癌劑的候選。格爾德霉素、除莠霉素、17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-AAG)等通常被稱為HSP90 抑制劑(非專利文件1至4)。這些化合物在HSP90的N-端結(jié)合到ATP結(jié)合袋，并且抑制 HSP90結(jié)合到ATP，以抑制HSP90作為伴侶蛋白的功能。除了以上化合物外，也報(bào)道了抑制 HSP90的各種化合物(專利文件1、專利文件2、專利文件3、非專利文件5和非專利文件6)， 也報(bào)道了三環(huán)吡唑并嘧啶衍生物(專利文件4)。另外，數(shù)個(gè)出版物已報(bào)道了三環(huán)吡唑并嘧啶衍生物和具有稠合環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物 (也具有三個(gè)組成的雜環(huán)環(huán))用于抗癌目的的預(yù)期用途(專利文件5至9和非專利文件7 和8)。引用列表專利文件專利文件1 :W0 2005/28434專利文件2 :W0 2008/049105
專利文件3 :W0 2008/093075專利文件4 :W0 2008/0；35629專利文件5 :W0 2004/047755專利文件6 :W0 2006/015洸3專利文件7 :W0 2005/021568專利文件8 :W0 1998/043991專利文件9 :W0 2008/100447非專利文件非專利文件1 =Medicinal Research Reviews (藥物研究評(píng)論)(2006) Vol. 26， No. 3,310-338非專利文件2 :TRENDS in Molecular Medicine (分子藥物趨勢(shì) M2004) Vol. 10， No. 6,283-290非專利文件3:British Journal of Pharmacology (英國(guó)藥物學(xué)期刊M2005) 146， 769-780非專利文件4 :TRENDS in Biochemical kiences (生物化學(xué)趨勢(shì) M2006)三月， 31 (3)，164-172非專利文件5Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學(xué)期刊 M2005) Vol. 48， No.13,4212-4215非專利文件6Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學(xué)期刊 M2006) Vol. 49， No.1,381-390非專利文件7 :0rganic & Biomolecular Chemistry (有機(jī)和生物分子化學(xué)) (2003)Vol. 1，No. 23,4166-4172非專利文件8 :0rganic & Biomolecular Chemistry (有機(jī)和生物分子化學(xué)) (2006) Vol. 4，No. 9，1723-1729發(fā)明_既述本發(fā)明待解決的問(wèn)題雖然已預(yù)期用HSP90抑制劑作為藥物，特別作為抗癌劑，但到目前為止還沒(méi)有化合物實(shí)際用作藥物。解決問(wèn)題的方法由于旨在解決以上問(wèn)題的廣泛研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種由以下式(1)表示的新化合物，所述化合物抑制HSP90的ATP酶活性，并且具有抗腫瘤活性，從而完成本發(fā)明。另外，發(fā)明人已對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性試驗(yàn)、安全試驗(yàn)、代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)、代謝酶抑制試驗(yàn)等。因此，他們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有藥物所需的多種性質(zhì)。更具體地講，本發(fā)明提供[1]式(1)表示的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1. 一種由式(1)表示的化合物或其鹽
2.2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶_2_基)甲基]_2， 雜-1，2，3，5-四氮雜苯并[cd]奧-8-基}-N-甲基乙酰胺。
3.2-{4-氨基-2-[(3-溴-4-甲氧基-5-甲基吡啶_2_基)甲基]_2， 雜-1，2，3，5-四氮雜苯并[cd]奧-8-基}-N-甲基乙酰胺。
4.2-{4-氨基-2-[(3-溴-4-甲氧基-5-甲基吡啶_2_基)甲基]_2， 雜-1，2，3，5-四氮雜苯并[cd]奧_8_基}乙酰胺。
5.2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶_2_基)甲基]_2， 雜-1，2，3，5-四氮雜苯并[cd]奧-8-基}-N-(2-氟乙基)乙酰胺。
6.4-氨基-2-[ (3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-N- (2，2- 二氟乙基)-2，7- 二氫-6-硫雜-1，2，3，5-四氮雜苯并[cd]奧-8-甲酰胺。
7.權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)的化合物的氫溴酸鹽。
8.權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)的化合物的鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)的化合物的甲磺酸鹽。
10.權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)的化合物的乙-1，2-二磺酸鹽。
11.一種HSP90抑制劑，所述HSP90抑制劑包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
12.—種抑制HSP90的ATP酶活性的藥劑，所述藥劑包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
13.一種抑制HSP90結(jié)合到ATP的藥劑，所述藥劑包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
14.一種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽作為活性成分。
15.一種抗癌劑，所述抗癌劑包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽作為活性成分。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽和藥理學(xué)上可接受的載體。
17.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽
18.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽用于制造藥物的用途。
19.權(quán)利要求15的抗癌劑，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白的過(guò)量表達(dá)。
20.權(quán)利要求17的治療癌癥的方法，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白的過(guò)量表達(dá)。
21.權(quán)利要求15的抗癌劑，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白的突變。
22.權(quán)利要求17的治療癌癥的方法，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白的突變。
23.權(quán)利要求15的抗癌劑，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白的活化。
24.權(quán)利要求17的治療癌癥的方法，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白的活化。
25.權(quán)利要求15的抗癌劑，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白所屬的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化。
26.權(quán)利要求17的治療癌癥的方法，其中癌癥包括HSP90客戶蛋白所屬的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化。
27.權(quán)利要求15的抗癌劑，其中癌癥依賴HSP90客戶蛋白。
28.權(quán)利要求17的治療癌癥的方法，其中癌癥依賴HSP90客戶蛋白。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種抑制HSP90活性的新化合物，特別是抑制HSP90作為伴侶蛋白的功能并且具有抗腫瘤活性的新化合物。本發(fā)明特別公開(kāi)具有不同取代基的式(1)表示的吡唑并嘧啶化合物，所述化合物抑制HSP90的ATP酶活性，并且具有抗腫瘤活性；包含式(1)表示的化合物的HSP90抑制劑；包含式(1)表示的化合物的藥物制劑；包含式(1)表示的化合物的抗癌劑；包含式(1)表示的化合物的藥物組合物；和其中使用式(1)表示的化合物的癌癥治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102333781SQ201080009729
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者上田保志, 中西敏行, 岡山徹, 大木仁, 太田雅浩, 松浦伸治, 柴田憲宏, 池田政浩, 鈴木信幸 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社