專利名稱：用于治療造血惡性腫瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制劑化合物與化學治療劑的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體上涉及具有抗造血惡性腫瘤活性的化合物的藥物組合，所述具有抗造血惡性腫瘤活性的化合物包括抑制PI3激酶或mTOR活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物體外、原位和體內診斷或治療哺乳動物和哺乳動物細胞的方法。
背景技術：
將牽涉血細胞生成(hematopoiesis)過程中產(chǎn)生的細胞的癌癥稱作造血惡性腫瘤，所述血細胞生成過程為產(chǎn)生血液細胞元素例如白細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞、漿細胞和髓樣細胞例如嗜中性粒細胞和單核細胞的過程。將可在血液和淋巴組織中發(fā)現(xiàn)的并且對于免疫應答重要的淋巴細胞分成兩類主要的淋巴細胞B淋巴細胞(B細胞)和T淋巴細胞(T細胞)，它們分別介導體液免疫和細胞免疫。B細胞是在體液免疫應答中發(fā)揮較大作用的淋巴細胞(與由T細胞控制的細胞介導的免疫應答相反)。B細胞的主要功能是使抗體對抗抗原、執(zhí)行呈遞抗原細胞(APCs)的作用并最終在通過抗原相互作用活化后發(fā)展成記憶B細胞。B細胞是適應性免疫系統(tǒng)的重要組分。B細胞在骨髓中成熟并離開骨髓，在它們的細胞表面表達抗原結合抗體。當幼稚B細胞首次遇到其膜結合抗體的特異性抗原時， 所述細胞開始迅速分裂，并且其子代分化成記憶B細胞和稱作"漿細胞"的效應細胞。記憶B細胞具有較長的壽命并繼續(xù)表達具有與原始母細胞相同特異性的膜結合抗體。漿細胞不產(chǎn)生膜結合抗體，但產(chǎn)生可被分泌形式的抗體。分泌的抗體是體液免疫的主要效應分子。非霍奇金淋巴瘤是一組不同的造血惡性腫瘤，其涵蓋非霍奇金淋巴瘤的任意淋巴瘤。淋巴瘤是一類源自淋巴細胞(一類白細胞)的癌癥。已描述了多種非霍奇金淋巴瘤亞型；這些大體是通過它們的進攻性分組的。較小進攻性的非霍奇金淋巴瘤可能為存在多年的慢性疾病，而進攻性較強的非霍奇金淋巴瘤不進行治療可能會快速致死。非霍奇金淋巴瘤可通過化學療法、單克隆抗體、免疫療法、放射療法和造血干細胞移植的組合得到治療。淋巴瘤是一類起源于淋巴細胞(脊椎動物免疫系統(tǒng)中的一類白細胞)和淋巴結的新生物，表現(xiàn)為所述結的增大(腫瘤)。淋巴瘤與淋巴細胞性白血病緊密相關，淋巴細胞性白血病也起源于淋巴細胞但不形成實體瘤。存在多種類型的淋巴瘤，并且淋巴瘤又為被稱作血液新生物的造血惡性腫瘤的寬組的一部分。急性髓細胞樣白血病(AML)為致力于myeloid linage development的造血干細胞惡性克隆障礙的異質組。在正常的造血分化中存在阻斷(block)，通常與增殖和凋亡的失調結合。這隨后在貧血、嗜中性白血球減少癥和血小板減少癥中導致正常血細胞生成的進行性不足。AML占所有成人白血病的約80%?？偘l(fā)病率在過去的15-20年中為穩(wěn)定或緩慢增加的。AML的預后仍很差，總5年期存活率為15-30%，而且患有由于骨髓增生異常綜合征引起的AML的患者或年齡超過60歲的AML患者的預后更差，5年期存活率小于10% (Smith Μ. et al (2004) Crit. Rev. Oncol. Hemato 1. 50 :197-222)。針對 AML 患者的標準治療方法為高劑量化學治療，主要包含阿糖胞苷(Ara-C)和蒽環(huán)類抗生素例如柔紅霉素或伊達比星。 通常，AML對初期的化學治療有反應，但在大多數(shù)患者中出現(xiàn)疾病復發(fā)。盡管AML治療的結果在較年輕的患者(可耐受加強的治療策略)中有改善，但在超過60歲年齡的個體中結果存在有限的變化。已達到用在AML中的標準化學療法藥物的可接受毒性的極限。因此，對于AML，仍明顯迫切需要新的、理性設計的、最小毒性的和有效的療法(Fathi A. T. and Karp J. Ε. (2009)Curr. Oncol. Rep. 11:346-352 ；Stapnes et al (2009)Expert Opin. Investig. Drugs 18 :433-455)?，F(xiàn)在，在給藥方案中同時或先后給藥的抗癌藥物療法的組合在癌癥治療中是常見的。成功的組合療法提供優(yōu)于單一療法(即限于一種藥物的藥物治療)的改進甚至十辦胃白勺 # ffl (Ouchi et al (2006) Cancer Chemother. Pharmacol. 57 :693-702 ；Higgins et al (2004)Anti-Cancer Drugs 15:503-512)。臨床前研究已經(jīng)是預測抗癌藥物治療組合(例如用于治療乳癌的卡培他濱和紫杉烷)臨床階段協(xié)同作用的基礎(Sawada et al (1998) Clin. Cancer Res. 4 1013-1019)。組合療法的特定劑量和時間表可在不破壞效力的情況下改善安全性(0，Shaughnessy et al (2006) Clin. Breast Cancer Apr 7(1) 42-50)。已經(jīng)將體外協(xié)同作用與臨床階段協(xié)同作用相關聯(lián)(SteirAach et al (2003) Clin. Inf.Dis. Oct 1 :37 Supp13 :S188_224)。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase) (PI3K)是淋巴瘤重要存活和生長信號的主要信號結，并且受磷酸酶PTEN活性的對抗。PII途徑在淋巴瘤攻擊形式中失調(AbubakeH2007) Leukemia 21 :2368-2370)。8% DLBCL(彌散性大 B-細胞淋巴瘤) 癌癥具有PI3CA(磷脂酰肌醇-3激酶催化亞單元α )錯義突變，以及37%通過免疫組織化學試驗為PTEN陰性的。磷脂酰肌醇為在細胞膜中發(fā)現(xiàn)的多種磷脂中的一種，其參與細胞內信號轉導。經(jīng)由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的細胞信號傳導(Cell signaling)已經(jīng)牽涉多種細胞過程，例如惡性轉化(malignant transformation)、生長因子信號傳導、炎癥和免疫(Rameh等人(1999) J. BiolChem，274 :8347-8350)中。導致生成這些磷酸化信號傳導產(chǎn)物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI 3-激酶或PII)，最初被鑒定為具有與病毒癌蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶相關的活性，所述酶對磷脂酰肌醇(PI) 及其位于肌醇環(huán)的3'-羥基的磷酸化衍生物進行磷酸化(Panayotou等人(199 Trends Cell Biol 2 :358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3-羥基殘基對脂質進行磷酸化的脂質激酶(lipid kinase) (Whitman等人(1988) Nature, 332 :664)。由 PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP； )充當?shù)诙攀?，所述第二信使募集具有脂質結合結構域(lipid binding domain)(包括錘型同源(PH)區(qū)域)的激酶如Akt和PDKl (磷酸肌醇依賴性激酶-ι)。PI3激酶家族包括至少15種不同的通過結構同源性分成亞類的酶，并且基于序列同源性和由酶催化形成的產(chǎn)物而分成3類。I類PI3激酶由兩個亞單元構成110kd催化亞單元和85kd調節(jié)亞單元。所述調節(jié)亞單元含有SH2結構域并與酪氨酸殘基(被具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體磷酸化)或致癌基因產(chǎn)物結合，從而誘導磷酸化其脂質底物的PllO催化亞單元的PII活性。I類PI3激酶牽涉細胞因子、整聯(lián)蛋白、生長因子和免疫受體下游重要的信號轉導事件，這表明控制該途徑可得到重要的治療作用例如調節(jié)細胞增殖和致癌作用。I類PII可磷酸化磷酸肌醇(PI)、磷酸肌醇-4-磷酸和磷酸肌醇-4， 5-二磷酸(PIP2)，從而分別產(chǎn)生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3，4-二磷酸和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸。II類PII磷酸化PI和磷酸肌醇-4-磷酸。III類PII可僅磷酸化PI。癌癥中的重要PI3-激酶同工型為I類PI3-激酶即ρΙΙΟα，如在pllO α中重復出現(xiàn)的致癌突變體所示(Samuels et al (2004) Science304 554). (US 5824492 ；US 5846824 ； US 6274327)。其它同工型在癌癥中可能是重要的并且也牽涉在心血管和免疫炎癥疾病中 (Workman P (2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel et al (2004)Proc. Am. Assoc. of Cancer Res. (Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004) "Phosphoinositide 3-Kinase :Function and Mechanisms，，Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press)。已在結腸實體腫瘤、乳腺實體腫瘤、腦實體腫瘤、肝實體腫瘤、 卵巢實體腫瘤、胃實體腫瘤、肺實體腫瘤和頭頸實體腫瘤中以顯著的頻率發(fā)現(xiàn)PllO α的致癌突變體。在成膠質細胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、肝細胞癌和甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)PTEN異常。ΡΙ3激酶是異源二聚體，其由ρ85和pllO亞單元組成(Otsu等人(1991)Cell65: 91-104 ;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已經(jīng)鑒定出四種不同的I型PI3K，稱為 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma)，每種由不同的 IlOkDa 催化亞單元和調節(jié)亞單元組成。三種催化亞單元，即pllO a、pllO β和ρΙΙΟδ，每種與相同的調節(jié)亞單元Ρ85相互作用；而pllO γ與不同的調節(jié)亞單元plOl相互作用。這些PII中的每種在人類細胞和組織中的表達模式也是不同的。在Ρ :3Κα、β和δ亞型的每一種中，所述ρ85 亞單元用于通過其SH2結構域與目標蛋白中的磷酸化酪氨酸殘基(存在于適當?shù)男蛄斜尘爸?相互作用而使 ΡΙ3 激酶集中在質膜(Rameh et al (1995) Cell, 83 :821-30 ；Volinia et al (1992)Oncogene, 7 :789-93)。PI3激酶/Akt/PTEN途徑對癌癥藥物開發(fā)而言是有吸引力的靶標，這是因為這些藥物被預期抑制細胞增殖、阻止來自基質細胞(提供癌細胞的存活和化學抗性)的信號、逆轉對細胞凋亡的阻抑以及克服癌細胞對細胞毒素劑(cytotoxic agent)的內在抗藥性。已經(jīng)報道了 PI3 激酶抑制劑(Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) 545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ； US 6653320 ；US 6403588 ；WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ；WO 2004/017950 ；US 2004/092561 ；WO 2004/007491 ；WO 2004/006916 ；WO 2003/037886 ；US 2003/149074 ；WO 2003/035618 ；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 ； JP2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。 渥曼青霉素類似物在哺乳動物中具有PI3激酶活性(US 6703414 ；WO 97/15658)。式I的噻吩并嘧啶化合物具有pllO α結合、ΡΙ3激酶抑制活性，并抑制癌細胞的生長(US 2008/0207611 ；US 2008/0039459 ；US 2008/0076768 ；US2008/0076758 ；US 2008/0242665 ；US 2008/0269210。
權利要求
1.治療造血惡性腫瘤的方法，包括向哺乳動物以組合制劑形式或輪流給藥治療組合， 其中所述治療組合包含治療有效量的具有式I的化合物和治療有效量的一種或多種化學 治療劑，所述化學治療劑選自地塞米松、塞替派、多柔比星、長春新堿、利妥昔單抗、環(huán)磷酰 胺、潑尼松、美法侖、來那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷；其中式I化合物具有下式及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或可藥用鹽
2.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為地塞米松。
3.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為塞替派。
4.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為多柔比星。
5.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為長春新堿。
6.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為利妥昔單抗。
7.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為環(huán)磷酰胺。
8.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為潑尼松。
9.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為美法侖。
10.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為來那度胺。
11.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為硼替佐米。
12.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為雷帕霉素。
13.權利要求1的方法，其中所述化學治療劑為阿糖胞苷。
14.權利要求1的方法，其中所述治療組合包含環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松。
15.權利要求1-14中任一項的方法，其中R1為-(CR14R15)mNRuiR11,其中m為1，以及Rki 和R11與它們連接的氮一起形成任選取代的C3-C2tl雜環(huán)狀環(huán)。
16.權利要求15的方法，其中所述C3-C2tl雜環(huán)狀環(huán)為哌嗪基，其任選取代有一個或多個基團，所述基團選自 NR10R1 \CF3>F,Cl,Br,1 >SO2R10,C( = 0)R10^NR12C( = Y)R"、NR12S(0)2R"、 C( = Y)NR10R11 和 C1-C12 烷基。
17.權利要求1-14中任一項的方法，其中R1不是H。
18.權利要求1-14中任一項的方法，其中R2為H、CH3>C3-C12碳環(huán)基、C2-C2tl雜環(huán)基、 芳基或C1-雜芳基。
19.權利要求1-14中任一項的方法，其中R3為單環(huán)雜芳基，其選自吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、噠嗪-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡
20.權利要求19的方法，其中R3為2-氨基嘧啶-5-基。
21.權利要求1-14中任一項的方法，其中R3為二環(huán)雜芳基，其選自IH-吲唑基、IH-吲哚基、二氫吲哚-2-酮基、1_(二氫吲哚-1-基)乙酮基、IH-苯并[d] [1,2,3]三唑基、IH-吡唑并[3，4-b]吡啶基、IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、IH-苯并[d]咪唑基、IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮基、IH-吡唑并[3，4-c]吡啶基、IH-吡咯并[2，3_c]吡啶基、3H-咪唑并[4， 5-c]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、7H-嘌呤基、IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基、2-氨基-IH-嘌呤-6 (9H)-酮基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、異喹啉-1 (2H)-酮基、3，4- 二氫異喹啉-1 (2H)-酮基、3，4- 二氫喹啉_2 (IH)-酮基、喹唑啉-2 (IH)-酮基、喹喔啉-2 (IH)-酮基、1，8- 二氮雜萘基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基和吡啶并[3，2-b]吡嗪基。
22.權利要求21的方法，其中R3為IH-吲唑-4-基。
23.權利要求2-14中任一項的方法，其中式I化合物為具有式Ia的4-(2_(1Η-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉
24.權利要求2-14中任一項的方法，其中式I化合物為具有式Λ的 ⑶-1- (4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2_d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙烷-1-酮
25.權利要求1-14中任一項的方法，其中式I化合物的可藥用鹽選自與以下酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、磷酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
26.權利要求1-14中任一項的方法，其中將治療有效量的具有式I的化合物和治療有
27.權利要求1-14中任一項的方法，其中將治療有效量的具有式I的化合物和治療有效量的所述化學治療劑輪流給藥至哺乳動物。
28.權利要求27的方法，其中向所述哺乳動物給藥所述化學治療劑，隨后給藥式I化合物。
29.權利要求27的方法，其中通過以下給藥方案給藥所述治療組合，在所述給藥方案中將治療有效量的具有式I的化合物在每天兩次至每三周一次的范圍內給藥，和將治療有效量的所述化學治療劑在每天兩次至每三周一次的范圍內給藥。
30.權利要求四的方法，其中將所述給藥方案重復一次或多次。
31.權利要求1-14中任一項的方法，其中給藥所述治療組合得到協(xié)同作用。
32.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述造血惡性腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤、彌散性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 AML 禾口 MCL0
33.權利要求1-14中任一項的方法，其中將式I化合物和所述化學治療劑各自以約 Img至約IOOOmg/單位劑型的量給藥。
34.權利要求1-14中任一項的方法，其中將式I化合物和所述化學治療劑以約1 50 至約50 1的重量比給藥。
35.一種藥物制劑，其包含式I化合物、化學治療劑和一種或多種可藥用載體、助流劑、 稀釋劑或賦形劑，所述化學治療劑選自地塞米松、塞替派、多柔比星、長春新堿、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、潑尼松、美法侖、來那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷；其中式I化合物具有以下結構或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或可藥用鹽
36.權利要求35的藥物制劑，其中所述式I化合物的可藥用鹽選自與以下的酸形成的鹽，所述酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
37.權利要求35的藥物制劑，其中式I化合物為具有式Ia的4-(2_(1Η-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉
38.權利要求35的藥物制劑，其中式I化合物為具有式Λ的(S)-144-( (2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-輕基丙烷-1-酮
39.權利要求35-38中任一項的藥物制劑，其包含可藥用助流劑，所述助流劑選自二氧化硅、粉狀纖維素、微晶纖維素、金屬硬脂酸鹽、硅鋁酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、硅酸鈣、玉米淀粉、碳酸鎂、無石棉的滑石、Stearowet C、淀粉、淀粉1500、月桂基硫酸鎂、氧化鎂和它們的組合。
40.權利要求35-39中任一項的藥物制劑，其中式I化合物和所述化學治療劑各自的量為約Img至約IOOOmg/單位劑型。
41.權利要求35-40中任一項的藥物制劑，其用在治療造血惡性腫瘤的方法中，所述造血惡性腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤、彌散性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、AML和MCL。
42.權利要求1-14中任一項的治療組合在制備用于治療造血惡性腫瘤的藥物中的用途，所述造血惡性腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤、彌散性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、AML和MCL。
43.用于治療造血惡性腫瘤的制品，其包含a)權利要求1-14中任一項的治療組合；和b)使用說明。
44.產(chǎn)品，其包含具有式I的化合物和化學治療劑，所述化學治療劑選自地塞米松、多柔比星、長春新堿、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、潑尼松、美法侖、來那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷；作為組合制劑分開、同時或先后用在治療造血惡性腫瘤中，所述造血惡性腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤、彌散性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、AML和MCL ；
45.確定用在治療造血惡性腫瘤的組合中的化合物的方法，所述方法包括a)用具有式I的化合物與化學治療劑的治療組合治療體外造血性腫瘤細胞系，和b)測量協(xié)同作用或非協(xié)同作用； 由此確定治療癌癥的協(xié)同治療組合；其中式I化合物具有以下結構或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或可藥用鹽
46.權利要求45的方法，其中所述化學治療劑選自地塞米松、塞替派、多柔比星、長春新堿、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、潑尼松、美法侖、來那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷。
47.選擇用在治療癌癥的組合中的化合物的方法，包括a)向腫瘤細胞給藥選自式Ia和式Λ的化合物與化學治療劑的治療組合，所述式Ia和式Λ化合物為
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式I的PI3K抑制劑化合物包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、代謝物和可藥用鹽與化學治療劑的組合，用于治療造血惡性腫瘤。本發(fā)明披露使用所述組合體外、原位和體內診斷、預防或治療哺乳動物細胞所述障礙或相關病理性病癥的方法。
文檔編號A61K31/519GK102369011SQ201080011664
公開日2012年3月7日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權日2009年3月12日
發(fā)明者小艾倫.J.埃本斯, 洛里.弗雷德曼 申請人:健泰科生物技術公司