專利名稱：三唑衍生物作為用于治療心機(jī)能不全的加壓素受體抑制劑的制作方法
三唑衍生物作為用于治療心機(jī)能不全的加壓素受體抑制劑本申請(qǐng)涉及新型的經(jīng)取代的苯丙氨酸衍生物，涉及用于制備它們的方法，涉及它們單獨(dú)或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及它們用于生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，更具體地說(shuō)用于治療和/或預(yù)防心血管病癥的藥物的用途。人體的液體含量受各種生理控制機(jī)理的支配，其目的是保持它恒定(容量自體穩(wěn)定)。在本方法中，血管系統(tǒng)的容量裝填和血漿的滲量連續(xù)地通過(guò)適當(dāng)?shù)膫鞲衅?壓力感受器和滲壓感受器)記錄。這些傳感器提供給腦中的相關(guān)中心的信息，調(diào)節(jié)飲用行為并且經(jīng)由體液和神經(jīng)信號(hào)通過(guò)腎控制液體排泄。肽激素加壓素在這點(diǎn)上具有極其的重要性[Schrier R. W.，Abraham, W. Τ.，New Engl. J. Med. Mi，577—585 (1999)]。加壓素在第三腦室(下丘腦)的壁中在視上核(Mcleus supraopticus)和室旁核 {N. paraventricularis)中在專門的內(nèi)分泌神經(jīng)元中產(chǎn)生并且從那里沿著它的神經(jīng)突起運(yùn)輸進(jìn)入腦垂體(神經(jīng)垂體)后面的葉突。在那里激素根據(jù)刺激釋放進(jìn)入血流。例如作為急性失血，大量出汗，拖長(zhǎng)的口渴或者腹瀉的結(jié)果，體積減少刺激激素的加劇流出。相反地，通過(guò)血管內(nèi)容積的增加，例如由于增加液體攝取抑制加壓素的分泌。加壓素主要通過(guò)與三種受體結(jié)合發(fā)揮它的作用，該三種受體歸類為Via，Vlb和V2 受體并且屬于G蛋白-偶聯(lián)受體類。Vla受體主要位于血管平滑肌肉組織的細(xì)胞。它們的活化作用產(chǎn)生血管收縮，作為其結(jié)果外周阻力和血壓上升。除了這些，Vla受體在肝臟中也是可檢測(cè)的。Vlb受體(也稱為V3受體)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是可檢測(cè)的。連同促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，加壓素通過(guò)Vlb受體調(diào)節(jié)基本的和應(yīng)激誘發(fā)的促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)的分泌。V2受體位于在腎中末梢管狀上皮和腎集合管的上皮。它們的活化作用致使這些上皮透水。該現(xiàn)象應(yīng)歸于在上皮細(xì)胞的管腔膜中水通道蛋白(專門的水通道)的加入。加壓素對(duì)于來(lái)自腎中尿的水的重吸收的重要性由尿崩癥的臨床現(xiàn)象明朗化，其由激素的不足引起，例如由于腦垂體損害。如果他們不給予替換激素遭受該臨床現(xiàn)象的病人排泄最高達(dá)20升尿Λ4小時(shí)。該體積相當(dāng)于原尿(Primarharn)的大約10%。因?yàn)樗鼘?duì)于來(lái)自尿的水重吸收的非常的重要性，加壓素也同義稱為抗利尿激素(ADH)。邏輯上，加壓素 /ADH對(duì)于V2受體作用的藥理學(xué)抑制導(dǎo)致增加的排尿。然而，與其它的利尿劑(噻嗪類和袢利尿劑)的作用相反，V2受體拮抗體導(dǎo)致增加的水排泄，沒(méi)有顯著增加電解質(zhì)的排泄。這意味著通過(guò)V2拮抗藥，容量自體穩(wěn)定可以被修復(fù)，在過(guò)程中沒(méi)有影響電解質(zhì)體內(nèi)平衡。因此具有V2拮抗劑活性的藥物顯得特別地適合于治療生物體的水超負(fù)荷有關(guān)的所有疾病情況，同時(shí)沒(méi)有平行地有效增加電解質(zhì)。重要的電解質(zhì)異常在臨床化學(xué)中作為低鈉血癥是可測(cè)量的(鈉濃度<135mmol/L)；它是在醫(yī)院病人中最重要的電解質(zhì)異常，單單在美國(guó)每年發(fā)病率是大約5%或者250，000例。如果血漿鈉濃度降到低于115mmol/L，則逼近昏迷狀態(tài)和死亡。取決于下列原因，區(qū)分為低血容量性(hypovol—isch)，等血容量性 (euvol—isch)和高血容量性(hypervol—isch)低鈉血癥。伴隨浮腫形成的高血容量性的形式臨床上是重要的。其典型的例子是ADH/加壓素分泌失調(diào)(SIAD)綜合征(例如顱腦外傷后或者在癌瘤中作為伴腫瘤效應(yīng))和在肝硬化中高血容量性低鈉血癥，各種腎病和心機(jī)
6能不全[De Luca L.等，Am. J. Cardiol. 96 (補(bǔ)充)，19L-23L (2005)]。特別地，具有心機(jī)能不全的病人，盡管他們相對(duì)的低鈉血癥和高血容量癥，經(jīng)常顯示升高的加壓素水平，在心機(jī)能不全中其被視為通常干擾的神經(jīng)元介質(zhì)調(diào)節(jié)的結(jié)果[Francis G. S.等，Circulation 82,1724-1729 (1990)]。干擾神經(jīng)元介質(zhì)調(diào)節(jié)在交感神經(jīng)緊張的上升中和在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)幕罨酗@著表現(xiàn)出來(lái)。雖然這些組分一方面通過(guò)β受體阻滯劑和另一方面通過(guò)ACE抑制劑或者血管緊張素受體阻滯劑的抑制現(xiàn)在是心機(jī)能不全藥理學(xué)治療的固定部分，在發(fā)展后期的心機(jī)能不全中不適當(dāng)?shù)募訅核胤置诘纳仙壳叭匀徊荒茏銐虻刂委煛＞驮黾拥暮筘?fù)載而言，除了通過(guò)V2受體調(diào)節(jié)的水的保留和與此相關(guān)的不利的血流動(dòng)力結(jié)果， 左心室的排空，在肺血管中的壓力和心輸出量也受通過(guò)Vla受體調(diào)節(jié)的血管收縮的不利影響。此外，在動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，對(duì)心肌直接的異常肥胖促進(jìn)的作用也歸因于加壓素。與腎的容量擴(kuò)展影響不同，其通過(guò)V2受體的活化調(diào)節(jié)，對(duì)于心肌的直接作用通過(guò)Vla受體的活化引發(fā)。因?yàn)檫@些原因，抑制加壓素對(duì)于V2和/或?qū)τ赩la受體作用的物質(zhì)看來(lái)適合于治療心機(jī)能不全。特別地，對(duì)于兩種加壓素受體(Via和V2)具有組合活性的化合物應(yīng)該既具有希望的腎影響也具有血流動(dòng)力影響并且因此對(duì)于治療具有心機(jī)能不全的病人提供特別理想的性質(zhì)。這種組合加壓素拮抗劑的提供還基于如下原因看起來(lái)有意義單獨(dú)通過(guò)V2受體阻滯調(diào)節(jié)的容量減少可以導(dǎo)致滲壓感受器的刺激并且結(jié)果在加壓素釋放的進(jìn)一步代償性增加。結(jié)果，在沒(méi)有同時(shí)阻滯Vla受體的組分的情況下，加壓素的不良影響，例如血管收縮和心肌肥大，可能進(jìn)一步地加劇[Saghi P.等，Europ. Heart J. 26,538-543 (2005)]。WO 99/54315公開具有神經(jīng)保護(hù)作用的經(jīng)取代的三唑酮，WO 2006/117657描述作為消炎劑的三唑酮衍生物。此外，EP 503 548-A1和EP 587 134-A2要求保護(hù)環(huán)狀脲衍生物和其用于治療血栓形成的用途。作為離子通道調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代的三唑硫酮 (Triazolethione)被公開在 WO 2005/097112 中。WO 2007/134862 描述了作為用于治療心血管病癥的加壓素受體拮抗體的經(jīng)取代的咪唑-2-酮和1，2，4-三唑酮。本發(fā)明的目的是提供新型有效的選擇性雙重Vla/V2受體拮抗體，其對(duì)兩種加壓素受體都具有改進(jìn)活性，由此適于治療和/或預(yù)防疾病，更具體地說(shuō)用于治療和/或預(yù)防心血管病癥。本發(fā)明提供通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基或(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基能夠被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，氰基，氧代， 羥基，三氟甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基所取代，其中苯基能夠被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，羥基，羥甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羥基羰基，甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基所取代， 禾口其中(C3-C6)-環(huán)烷基能夠被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基， 羥基，氨基和氧代的取代基所取代， R2代表苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基能夠被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基， 羥基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代， R3代表羥基或-NR6R7, 其中R6代表氫或(C1-C4)-烷基，R7代表氫，(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環(huán)烷基，R4代表苯基，其中苯基能夠被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代， R5代表三氟甲基，甲基，乙基，異丙基或環(huán)丙基， 以及其鹽，溶劑合物和鹽的溶劑合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中 R1代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基或環(huán)丙基，其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基能夠被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氧代，羥基，三氟甲基，環(huán)丙基和苯基的取代基所取代，其中苯基能夠被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，甲基和甲氧基的取代基所取代， R2代表苯基，其中苯基能夠被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，R3代表羥基或-NR6R7, 其中R6代表氫或甲基， R7代表氫，甲基或環(huán)丙基， R4代表苯基，其中苯基能夠被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自氟，氯，甲基、三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，R5代表甲基或乙基，以及其鹽，溶劑合物和鹽的溶劑合物。
4.用于制備權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物的方法，其中 [A]式(II)的化合物 O
5.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)中所限定的式(I)的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
6.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)中所限定的式(I)的化合物，用在用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心機(jī)能不全、高血容量性和等血容量性低鈉血癥、肝硬化、腹水、浮腫和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)的方法中。
7.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心機(jī)能不全、高血容量性和等血容量性低鈉血癥、肝硬化、 腹水、浮腫和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)。
8.藥物，包含如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物，連同惰性無(wú)毒的適合藥用的助劑。
9.藥物，包含如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所限定的式(I)的化合物，連同一種或多種其它的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)選自利尿劑、血管緊張素AII-拮抗劑、ACE-抑制劑、β -受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、有機(jī)硝酸鹽/酯、NO-供體和增強(qiáng)收縮力活性物質(zhì)。
10.權(quán)利要求8或9的藥物，用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心機(jī)能不全、高血容量性和等血容量性低鈉血癥、肝硬化、腹水、浮腫和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)。
11.用于治療和/或預(yù)防在人和動(dòng)物中的急性和慢性心機(jī)能不全、高血容量性和等血容量性低鈉血癥、肝硬化、腹水、浮腫和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)的方法，使用有效量的如在權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所限定的至少一種式(I)的化合物或如在權(quán)利要求 8至10中任一項(xiàng)所限定的藥物。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及新型的經(jīng)取代的苯丙氨酸衍生物，涉及用于制備它們的方法，涉及它們單獨(dú)或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及它們用于生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，更具體地說(shuō)用于治療和/或預(yù)防心血管病癥的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P9/04GK102369190SQ201080012319
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
發(fā)明者克恩 A., 克雷奇默 A., 施梅克 C., 菲斯特納 C., 波克 E., 特呂貝爾 H., 克爾德尼希 J., 德爾貝克 M., 科爾克霍夫 P., 布呂格邁爾 U., 蓋斯 V. 申請(qǐng)人:拜耳制藥股份公司