專利名稱：基于多不飽和ω-3和ω-6脂肪酸的眼用組合物的制作方法
基于多不飽和ω-3和ω-6脂肪酸的眼用組合物本發(fā)明涉及眼用組合物，其基于多不飽和的ω-3和ω-6脂肪酸。更特別地，本發(fā)明涉及預(yù)防和治療眼病理學(xué)狀況尤其是炎性角膜炎和結(jié)膜炎和干眼綜合征的局部用制劑， 其含有作為活性成分的ω-3和ω-6型多不飽和脂肪酸，其配制為水凝膠中的穩(wěn)定組合物。 所提出的組合物特別適于用作人工淚液。正如已知，眼前淚膜是包覆眼球(eyehll)以及眼球(bulbar)和瞼結(jié)膜的暴露表面的復(fù)雜液體結(jié)構(gòu)。上述結(jié)構(gòu)由角膜上皮和多糖包被(也即，上皮細胞的糖蛋白包衣，由它們的分泌物組成)復(fù)合結(jié)構(gòu)形成的固體層，與液體層也即淚膜合作形成。所述固體層允許淚膜的液體部分粘著于眼表，而所述液體層又由三個重疊層，即粘液層、含水層和脂質(zhì)層所形成。淚膜的內(nèi)部粘液層由粘彈性水化糖蛋白(粘蛋白)的混合物組成，其附著至所述固體層并形成親水表面。含水層是淚膜的中間部分，其鋪展于所述親水表面并基本上由水， 有機和無機鹽，糖，蛋白，酶和其它復(fù)合結(jié)構(gòu)的生物聚合物(比如粘蛋白本身)所構(gòu)成。在該層內(nèi)溶液中的物質(zhì)具有結(jié)構(gòu)、滲透、緩沖和營養(yǎng)功能，并引起眼表組織的淚膜防御。薄外部脂質(zhì)層由蠟，脂肪酸和膽留醇酯形成，并通過控制由于蒸發(fā)的水份損失穩(wěn)定化淚膜。上述三層式結(jié)構(gòu)形成復(fù)合的生理學(xué)系統(tǒng)，其主要功能是保護眼表，保持角膜表面水化、潤滑和清潔并協(xié)作保證合適的視覺。淚膜的完美平衡和連續(xù)更新是其發(fā)揮功能的必需條件。尤其是，必須發(fā)生自淚液的恒定但并非過度的水份蒸發(fā)，以便保持其摩爾滲透壓濃度為生理學(xué)水平，而作為眨眼的結(jié)果淚膜必須連續(xù)地再分布于角膜表面。由于上述層中一種或多種的異?；虿黄胶?，可以發(fā)生稱為干眼綜合征或干眼(干燥性角結(jié)膜炎)的病癥，其是主要影響老年女性的慢性障礙。干眼是特征為淚膜定性和定量組成變化的多因素病理狀況，其引起異物感，刺激(不適)癥狀，視覺干擾和淚膜不穩(wěn)定， 可能損傷眼表，并伴隨淚膜高滲壓。實際上，在罹患該病理狀況的患者中，發(fā)生增加的蒸發(fā)和減少的淚液更新，結(jié)果是膜摩爾滲透壓濃度增加，其水平高達330-340m0sm/l，而普通基線值為約300m0sm/l。還已知的是，干眼綜合征傾向于伴發(fā)炎性現(xiàn)象，其自眼表擴展至淚腺并至瞼板腺。干眼綜合征一般地對罹患該病的患者的生活質(zhì)量有嚴重影響并造成大量的社會成本，由于其癥狀為慢性，導(dǎo)致工作和一般活動(讀數(shù)，看電視，駕駛)的視覺能力降低，并且有必要頻繁求助于眼科醫(yī)師檢查和醫(yī)學(xué)治療?？紤]人類人口平均年齡的逐漸增加，在未來該疾病將具有不斷增加的重要性。干眼綜合征的治療主要集中于恢復(fù)淚膜，例如通過將緩釋眼用插入物插入結(jié)膜袋，并且主要是用液體眼用制劑，一般地稱為"人工淚液"，以滴劑形式滴注以便替換或補充天然淚液產(chǎn)生。在最簡單的情況中，上述制劑僅具有潤濕作用，原因是它們由中性且與淚液等滲的生理鹽水溶液組成，其基于僅氯化鈉或基于各種電解質(zhì)的平衡混合物。在另外的情況下，為了克服在結(jié)膜袋中減少的滯留的缺點，并潤滑組織和更有效地預(yù)防角膜上皮干燥區(qū)域形成，將用具有稠化劑功能的高分子量組分富集于淚液代用品配制劑。上述組分通常是水可溶的合成、半合成或天然來源聚合物，它們中許多比如透明質(zhì)酸和纖維素衍生物
3就所涉及的用途已廣為應(yīng)用。應(yīng)注意，在淚膜外部脂質(zhì)層變更或不足的情況，膜連續(xù)暴露于外界環(huán)境可以引起含水組分的蒸發(fā)，由此將眼表暴露于傳染性物質(zhì)，引起眼表炎癥。這些機理是無水綜合征臨床癥狀和病征的基礎(chǔ)，但是還能夠發(fā)生在暴露于低濕度和低空氣流環(huán)境的普通受試者中。由于干眼綜合征中普遍出現(xiàn)炎性因素，將化合物比如尤其是ω-3和ω-6型的多不飽和脂肪酸包括在淚液代用品制劑中是非常有意義的。正如已知，多不飽和脂肪酸或 PUFA是含脂族鏈的羧酸化合物，在上述鏈中具有兩個或更多個雙鍵，其特征是起始自鏈末端碳原子(ω位)的第一雙鍵位。在多不飽和脂肪酸中，ω-3(或PUFA n_3)和ω-6(或 PUFA n-6)是一類必需脂肪酸，是身體正常工作所必需的。ω-3脂肪酸的實例包括α-亞麻酸(C18 3, n-3 ；ALA)，二十碳五烯酸(C20 :5n_3 ；EPA)和二十二碳六烯酸(C22 :6，n_3 ； DHA) ； ω-6脂肪酸的實例包括亞油酸(C18 :2，n-6 ；LA)和γ -亞麻酸(C18 :3，n-6 ；GLA)。
權(quán)利要求
1.局部型眼用組合物，其含有作為活性成分的一種或多種ω-3多不飽和脂肪酸和一種或多種ω-6多不飽和脂肪酸，所述脂肪酸具有16至M個碳原子的脂族鏈，或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述衍生物選自它們與C1-C6烷基的酯、它們的甘油三酯和它們的磷脂， 與維生素E或其藥學(xué)上可接受的酯的溶液，所述溶液呈水凝膠中的分散形式，所述水凝膠基于含有一種或多種膠凝化聚合物的含水媒介物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述維生素E或其酯是α-生育酚乙酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的眼用組合物，其中所述ω-3和ω-6脂肪酸具有18至22個碳原子的脂族鏈。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的眼用組合物，含有作為ω-3多不飽和脂肪酸的二十碳五烯酸 (EPA)或其線性或支化的C1-C6烷基酯，其甘油三酯或磷脂，二十二碳六烯酸(DHA)或其線性或支化的C1-C6烷基酯，其甘油三酯或磷脂，或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的眼用組合物，含有作為ω-6多不飽和脂肪酸的Y-亞麻酸(GLA) 或其線性或支化的C1-C6烷基酯，其甘油三酯或磷脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的眼用組合物，含有作為活性成分的EPA，DHA和GLA或其乙基酯，或其甘油三酯或其磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的眼用組合物，其中所述一種或多種膠凝化聚合物選自羧基乙烯基聚合物，透明質(zhì)酸和其堿金屬或堿土金屬鹽，纖維素酯和醚，黃原膠，膠凝糖，藻酸和藻酸鹽及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的眼用組合物，其中所述膠凝化聚合物是卡波普。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項的眼用組合物，也包含一種或多種摩爾滲透壓濃度調(diào)節(jié)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項的眼用組合物，也包含一種或多種高分子乳化劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的眼用組合物，其中所述高分子乳化劑選自泊洛沙姆和丙烯酸聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的眼用組合物，其中所述高分子乳化劑是Pemulen。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項的局部型眼用組合物，包含EPA乙基醚，DHA乙基醚和 GLA乙基醚作為α -生育酚乙酸酯溶液中的活性成分，卡波普作為膠凝化聚合物和Pemulen 作為高分子乳化劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的眼用組合物，其中所述ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸包含于一種或多種植物油和/或魚油中，又與所述維生素E或其酯混合，所得混合物呈所述水凝膠中的分散形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的眼用組合物，其中所述植物油選自亞麻籽油，琉璃苣油，麥芽油，大麻籽油，橄欖油，花生油，黑加侖油和大豆油及其混合物，和所述魚油選自鮭魚油，鯖油，多脂魚油，鱗蝦油及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療眼病理學(xué)狀況尤其是炎性角膜炎和結(jié)膜炎和干眼綜合征的局部用組合物，其含有作為活性成分的ω-3和ω-6型多不飽和脂肪酸，并且特別是EPA(二十碳五烯酸)，DHA(二十二碳六烯酸)和GLA(γ-亞麻酸)，與維生素E乙酸酯混合，并配制為水凝膠中的穩(wěn)定組合物，也即在含水媒介物中的分散形式，所述含水媒介物含有一種或多種膠凝化聚合物。所提出的組合物特別適于用作人工淚液。
文檔編號A61K9/06GK102355889SQ201080012341
公開日2012年2月15日 申請日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者D·埃里奧, M·G·A·賽塔, M·羅蘭朵, S·巴拉比諾, S·曼吉亞菲科 申請人:Trb化藥國際股份有限公司