專利名稱：用于治療患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者的靜脈血栓栓塞的一定劑量的ave5026的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者的靜脈血栓栓塞的特定劑量的 AVE5026。
背景技術(shù)：
AVE5026(賽諾菲-安萬特實(shí)驗(yàn)室代碼)屬于新一代的半合成肝素。它是新的超低分子量肝素，具有2000-3000道爾頓的平均分子量及由高的抗因子fe活性和殘余的抗因子 IIa活性所導(dǎo)致的新的抗凝血分布(antithrombotic profile)。它是通過肝素的選擇性及受控解聚而得到的，如專利申請(qǐng)WO 2004/033503中所描述。AVE5(^6處于臨床開發(fā)中，用于預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)(參見The Pink Sheet, October 1st, 2007, Vol. 69，No. 040，page 19)。在 II 期 TREK 研究中，與依諾肝素 (enoxaparin)(商業(yè)化的低分子量肝素，商品名為L(zhǎng)()ven()x 或Clexane :)相比，20mg和 40mg劑量的AVE5(^6對(duì)確診的VTE顯示出優(yōu)異的效力，并具有良好的安全分布。已經(jīng)選擇 20mg劑量的AVE5(^6用于在未來的VTE預(yù)防臨床研究中進(jìn)行調(diào)研。在用低分子量肝素產(chǎn)品進(jìn)行的治療領(lǐng)域中，已知患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，由于腎功能受損，他們對(duì)該藥物的暴露增加。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，特定劑量即IOmg的AVE5(^6在患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者中是有效且安全的。因此，本發(fā)明的主題是AVE5(^6的IOmg劑量，其用于治療患有嚴(yán)重腎臟損傷的患
者ο根據(jù)本發(fā)明，下面的術(shù)語具有如下含義-"療法"是指用藥物AVE5(^6進(jìn)行的治愈性治療或預(yù)防性治療；-〃治療〃是指對(duì)被指示進(jìn)行血栓預(yù)防(thromboprophylaxis)的患者進(jìn)行的靜脈血栓預(yù)防性治療；-"患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者"是指肌酸酐清除率值低于30mL/min的患者。有利地，本發(fā)明的治療方案并不需要隨后的監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述劑量的AVE502，用于每日一次給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述劑量的AVE5026，用于通過皮下途徑給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及針對(duì)患有嚴(yán)重腎臟損傷患者的IOmg劑量的 AVE5026，用于預(yù)防患有靜脈血栓栓塞。更具體地，本發(fā)明針對(duì)患有嚴(yán)重腎臟損傷患者的上述劑量的AVE5026，用于預(yù)防患有可導(dǎo)致肺栓塞(pulmonary embolism) (PE)的深部靜脈血栓形成(DVT)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及IOmg劑量的AVE5(^6在以下患者中用于預(yù)防靜脈血栓栓塞-患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者，-經(jīng)歷全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)(kneereplacement surgery)、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)(hip replacement surgery)或ft骨折手術(shù)(hip fracture surgery)白勺,患者，或-有血栓栓塞性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)歷腹部手術(shù)的患者。本發(fā)明也涉及IOmg劑量的AVE5(^6在制備用于在患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者中治療靜脈血栓栓塞，以及更具體地用于預(yù)防靜脈血栓栓塞的藥物中的用途。上面所描述的所有實(shí)施方案同樣適用于AVE5(^6的所述用途。本發(fā)明同樣涉及藥物組合物，包含作為活性成分的IOmg劑量的AVE5(^6以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)想要的藥物劑型(pharmaceutical form)和給藥途徑， 在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常用賦形劑中選擇所述賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為適合于皮下途徑的可注射溶液。現(xiàn)在已經(jīng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，參照本發(fā)明下述實(shí)施例可更加清楚地理解這些相同內(nèi)容，所述實(shí)施例僅用于說明的目的而并不意欲限制本發(fā)明。1) AVE5026 的制備AVE5026是通過以下方法制備的在有機(jī)介質(zhì)中，通過磷腈堿(BEMP :2_叔丁基亞氨基-2- 二乙基氨基-1，3- 二甲基全氫-1，2，3- 二氮雜磷雜環(huán)己烯)使肝素芐酯的季銨鹽解聚，將經(jīng)解聚的肝素芐酯季銨鹽轉(zhuǎn)化成鈉鹽，皂化殘余的酯并最終純化。解聚步驟有利地在非質(zhì)子性溶劑諸如含有小于0. 6%水的二氯甲烷中進(jìn)行。優(yōu)選地，應(yīng)當(dāng)選擇水的百分比，使其小于0.3%并且最特別小于0.2%。有利地，磷腈堿/酯的摩爾比在0. 2至5之間，優(yōu)選在0. 6和2之間并且最優(yōu)選在 0. 8和1. 2之間。優(yōu)選使用等摩爾比。肝素芐酯季銨鹽有利地為苯乙銨鹽。因此，用于制備AVE5(^6的方法包括下述步驟a)通過芐索氯銨的作用使肝素鈉鹽交換(transalification)，b)通過芐基氯的作用使苯乙銨肝素鹽酯化，c)通過用苯乙銨鹽使得到的肝素芐酯鹽交換成季銨鹽，d)通過前面定義的方法使肝素芐酯苯乙銨鹽解聚，e)將苯乙銨鹽轉(zhuǎn)化成鈉鹽，f)通過堿諸如氫氧化鈉的作用而皂化，g)純化，特別是通過氧化劑諸如過氧化氫的作用而純化。步驟e)通常通過以下方法進(jìn)行在溫度15至25°C之間，用乙酸鈉醇溶液，優(yōu)選用 10% (重量/體積)乙酸鈉甲醇溶液處理反應(yīng)介質(zhì)。加入的乙酸鹽的重量當(dāng)量?jī)?yōu)選比在解聚反應(yīng)中所使用的肝素芐酯苯乙銨鹽的量大3倍。皂化(步驟f)通常通過以下方法進(jìn)行在溫度0至20°C之間，優(yōu)選0至10°C之間，在含水介質(zhì)中，通過堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰進(jìn)行。通常使用l·至5摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物。優(yōu)選地，所述皂化在1至2摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物存在下進(jìn)行。純化(步驟g)通過以下方法進(jìn)行在溫度10至50°C，在含水介質(zhì)中通過過氧化氫進(jìn)行，優(yōu)選地，在20至40°C之間進(jìn)行該操作。根據(jù)下述反應(yīng)方案制備肝素芐酯季銨鹽(苯乙銨鹽)a)通過芐索氯銨將肝素轉(zhuǎn)化成鈉鹽形式，以得到苯乙銨肝素鹽(鹽交換)，b)通過芐基氯并通過用乙酸鈉醇溶液處理使前面得到的苯乙銨鹽酯化，以得到肝素芐酯鈉鹽，以及c)將肝素芐酯鈉鹽鹽交換成季銨鹽(苯乙銨鹽)。在溫度15至25°C區(qū)間，通過過量的芐索氯銨對(duì)肝素鈉的作用進(jìn)行步驟a)的反應(yīng)。 有利地，鹽/肝素鈉的摩爾比在3至4之間。使用的原料肝素優(yōu)選是豬肝素?？梢园凑諏＠鸉R2663639描述的方法預(yù)先對(duì)所述豬肝素進(jìn)行純化，以降低其硫酸皮膚素水平。步驟b)的酯化反應(yīng)優(yōu)選地在溫度25至45°C之間，優(yōu)選在30至40°C之間以及優(yōu)選地在氯化有機(jī)溶劑(諸如氯仿或二氯甲烷)中進(jìn)行。然后，在醇諸如甲醇中，通過借助10 重量％乙酸鈉進(jìn)行的沉淀，以鈉鹽的形式回收苯乙銨鹽形式的酯。每個(gè)體積的反應(yīng)介質(zhì)通常使用1至1. 2體積的醇。調(diào)節(jié)芐基氯的量和反應(yīng)時(shí)間以使酯化度達(dá)到50至100%之間， 優(yōu)選70至90%之間。優(yōu)選地，每1重量份肝素苯乙銨鹽使用0.5至1.5重量份芐基氯。同樣地，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在10至35小時(shí)之間。在溫度10至25°C之間，在含水介質(zhì)中，通過芐索氯銨進(jìn)行步驟c)的鹽交換。有利地，氯化季銨/肝素芐酯鈉鹽的摩爾比在2至3之間。描述于WO 2004/033503中的該方法能夠獲得以下低分子量肝素，所述肝素的平均分子量為2000-3000道爾頓，抗因子)(a活性在150至200IU/mg之間(最特別地，在150 至180IU/mg之間)，抗因子IIa活性小于5IU/mg(并且最特別地為0. 5至3. 5IU/mg)，以及抗因子Xa/抗因子IIa活性比大于30。鑒于其非常低的分子量，這樣的產(chǎn)品也被稱作“超低”分子量肝素。抗Xa 活性是通過采用描述于 iTeien et al.，Thromb. Res.，10，399-410 (1977)中的在顯色底物上進(jìn)行的酰胺水解法(amidolytic method)來測(cè)量的，用針對(duì)低分子量肝素的第一次國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品(the first international standard)作為標(biāo)準(zhǔn)品?？笽Ia活性是通過描述于 Anderson L. 0. et ai, Thromb. Res. , 15, 531-541 (1979)中的技術(shù)來測(cè)量的，用針對(duì)低分子量肝素的第一次國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品作為標(biāo)準(zhǔn)品。2)包含AVE5026的藥物組合物AVE5026被配制成適合于皮下途徑的可注射溶液。這樣的制劑的一個(gè)實(shí)例如下濃度為50mg/mL的AVE5(^6于含有0. 9%氯化鈉的注射用水中的無菌等滲溶液，體積為0. 2mL·AVE5026的藥物組合物可以呈現(xiàn)在隨時(shí)可用的預(yù)裝填注射器中。3) SRI患者中的劑量3. 1 :P0P6240 研究本研究是針對(duì)患有腎臟損傷(RI)的人，評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和安全性，通過將每日一次重復(fù)皮下給藥AVE50267天的受試者與腎功能正常的受試者進(jìn)行比較而進(jìn)行的。 AVE5026的每日劑量為40mg(腎功能正常的受試者或者腎功能輕度或中度受損的受試者) 或20mg(患有患有嚴(yán)重腎臟損傷的受試者)。
腎功能的組別是根據(jù)用公知的Cockrofi-Gault公式計(jì)算的肌酸酐清除率(CLcr) 值來定義的，并且根據(jù)以下特征進(jìn)行分類-腎功能組I:8個(gè)腎功能正常的受試者(CLcr > 80ml/min)；-腎功能組II8個(gè)患有輕度RI的受試者(50 ( CLcr ( 80mL/min)；-腎功能組III8個(gè)患有中度RI的受試者(30 ( CLcr < 50mL/min)；-腎功能組IV8個(gè)患有嚴(yán)重RI的受試者(CLcr < 30mL/min,但不需要進(jìn)行血液透析)。下面的1 參數(shù)是基于抗人凝血因子Xa (抗Xa)活性而確定的-觀察到的最大血漿濃度(Cmax)，從0時(shí)間至M小時(shí)時(shí)間的血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線下面積(AUCch24)以及第1和第7天觀察到的最大血漿濃度的時(shí)間(tmax)；-表觀血漿清除率(CL/F)，穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積(Vss/F)以及第7天的表觀終末半衰期(t1/2z)；-累積率(Accumulationratios) (Rac) =Cmax ( H 7 天)/Cmax (第 1 天)，AUCch24 (第 7 天 VAUCch24 (第 1 天)。在患有輕度RI的受試者中，第1和第7天的暴露參數(shù)(exposure parameters)類似于在正常受試者中觀察到的那些，具有類似的Rac。在患有中度RI的受試者中，第1和第7天的AUCch24高于正常受試者。在這些受試者中，終末半衰期長(zhǎng)于正常受試者，具有更高的AUCch24的Rac。在患有嚴(yán)重RI的受試者中，只接受了 20mg(正常對(duì)象和其它組的一半)的 AVE5026，第7天的AUCch24低于正常受試者，終末半衰期更長(zhǎng)且AUCch24的Rac更高。與正常、 患有輕度和中度RI的受試者相比，腎臟排泄在患有嚴(yán)重RI的受試者中表現(xiàn)出最低分?jǐn)?shù)的 AVE5026 劑量。3. 2 =SRI患者中的劑量調(diào)節(jié)劑量是基于上面的I期研究(P0P6240)結(jié)果和1 預(yù)測(cè)而調(diào)節(jié)的。在I期研究池 (pool)(包括P0P6240研究)上進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)分析證明，肌酸酐清除率(CLcr)是影響 AVE5026清除率的主要協(xié)同變異。在I期研究池上建立的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型被用于預(yù)測(cè)人口統(tǒng)計(jì)值被設(shè)定為TREK Il期患者群的中值的典型患者。這些模擬能夠?yàn)镾RI患者選擇 IOmg的劑量，使對(duì)藥物的暴露接近腎功能正常的患者對(duì)藥物的暴露，同時(shí)在安全性方面是有利的。對(duì)于患有輕度和中度腎臟損傷的患者來說，在I期研究池上建立的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型證明，可以安全地使用與給予腎功能正常的患者相同的劑量。
權(quán)利要求
1.AVE5026的IOmg劑量，用于治療患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量，用于每日一次給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑量，用于通過皮下途徑給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的劑量，用于預(yù)防靜脈血栓栓塞。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的劑量，用于預(yù)防深部靜脈血栓形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的劑量，用于預(yù)防可導(dǎo)致肺栓塞的深部靜脈血栓形成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的劑量，用于在經(jīng)歷全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)或髖骨折手術(shù)的患者中或者在具有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)歷腹部手術(shù)的患者中預(yù)防靜脈血栓栓塞。
8.IOmg劑量的AVE5(^6在制備用于治療患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者的藥物中的用途。
9.藥物組合物，其包含作為活性成分的IOmg劑量的AVE5(^6以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及AVE5026的10mg劑量，用于在患有嚴(yán)重腎臟損傷的患者中治療靜脈血栓栓塞。
文檔編號(hào)A61K31/765GK102355903SQ201080012386
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者C.杜布魯克, P-F.克洛特 申請(qǐng)人:賽諾菲