專(zhuān)利名稱：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)的病癥的處理的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)的病癥，尤其是神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、 免疫和腫瘤性病癥的處理和預(yù)防，和在任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關(guān)的神經(jīng)元和其他功能的復(fù)原或正?；ó?dāng)輔助組織(例如皮膚、骨、眼部和肌肉)愈合和一般的皮膚、骨、眼部和肌肉健康時(shí)，涉及相關(guān)的非治療方法以及涉及其中所用的化合物和組合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NF)包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、TGF-β -超家族、NF和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞因子，例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦來(lái)源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白3 (ΝΤ-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白4 (ΝΤ-4)和神經(jīng)膠質(zhì)來(lái)源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(⑶NF)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與被稱作神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(NFr)的細(xì)胞受體結(jié)合。NFr TrkA介導(dǎo)NGF的作用。NFr iTrkB 受 BDNF、NT-3 和 ΝΤ-4 活化。NFr TrkC 僅受 NT-3 活化。NFr 低親和性 NGF 受體(LNGFR 或P57)結(jié)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族的所有成員。GDNF的NFr由兩種成分組成，GDNF結(jié)合結(jié)構(gòu)域(⑶NF受體α 1 (GFRa 1)和受體酪氨酸成分Ret。⑶NF與GFRa 1的結(jié)合活化Ret。天然NF的異常的表達(dá)涉及許多病癥，并且已經(jīng)在小分子非肽治療劑的公認(rèn)推定的NF模擬或活化活性的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了療法。原則上，小分子非肽(包括非多肽和非蛋白) 治療劑通常具有超過(guò)肽劑的許多優(yōu)點(diǎn)，包括與肽相比的低花費(fèi)和相對(duì)簡(jiǎn)單的制備、更簡(jiǎn)單的處理和儲(chǔ)藏、減少的固有毒性、相對(duì)簡(jiǎn)單的向患者尤其是向腦的遞送和在研究和開(kāi)發(fā)階段相對(duì)簡(jiǎn)單的優(yōu)化。盡管對(duì)作為潛在藥物的肽NF、NF-擬物和NF增強(qiáng)劑非常感興趣，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們固有的開(kāi)發(fā)困難、潛在的毒性和其它問(wèn)題嚴(yán)重限制它們的潛力。大量小分子非肽已經(jīng)被建議用于處理某些神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)的病癥。下列段落強(qiáng)調(diào)了出版物中的一些。然而，這些之前的建議都具有劑存在顯著不利副作用的特征，這阻礙有效劑量的施用，使得在所有例子中化合物不能被開(kāi)發(fā)以提供處理或預(yù)防神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的推向市場(chǎng)的藥物。例如，扎利羅登(Sanofi-Aventis) (1_(2_萘_2_基乙基)-4_[3_(三氟甲基)苯基]-3，6- 二氫-2H-吡啶鹽酸鹽；鹽的MW 417. 5 ；游離堿的MW :381)，一種血清素5_HT1A受體激動(dòng)劑，最近被發(fā)現(xiàn)也在某種程度上活化NGF。扎利羅登被報(bào)道作為對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)的潛在療法已經(jīng)完成III期臨床試驗(yàn)(Drugs R D. 2003，4(6)，第386-388頁(yè))并且最近作為阿爾茨海默氏病的潛在療法于III期試驗(yàn)中評(píng)估。然而，5-!11^激動(dòng)劑活性產(chǎn)生劑量依賴性的不利作用，其限制了扎利羅登作為藥物的使用。4-甲基兒茶酚(MW 124)已經(jīng)被報(bào)道刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的合成并且由此理論上提供一種處理神經(jīng)退行性變的方法(Furukawa等人，Advances in Behavioral Biology, 2002，53，第233-236頁(yè))。然而，這一種劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生毒性副作用，可能歸因于神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)表達(dá)的過(guò)度激活。視黃酸已經(jīng)被報(bào)道增加NGF的血清和神經(jīng)水平并且在糖尿病小鼠中預(yù)防神經(jīng)病 (Arrieta 等人，European Journal of Clinical Investigation，2005，35，第 201-207頁(yè))并且已被表明在神經(jīng)退行性變病癥中具有可能的治療作用(Mey和McCaffery，The Neuroscientist，2004，10，第409-420頁(yè))。然而，這一種劑已知具有嚴(yán)重的劑量限制性毒性副作用。AMPA受體增效劑(安帕金)是谷氨酸鹽受體調(diào)節(jié)劑并且一些已經(jīng)顯示出在體內(nèi)增強(qiáng) BDNF 表達(dá)(Mackowiak 等人，Neuropharmacology，2002，43，第 1-10 頁(yè))。而且，兩種安帕金(CX614和CXM6)已經(jīng)顯示在施用后6-12小時(shí)最大地增加BDNF mRNA水平并且之后在施用后48小時(shí)減少至接近對(duì)照水平，即使是連續(xù)的安帕金接觸(Lauterborn等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003，307，第 297—305 頁(yè))。幾種安帕金已經(jīng)或者正在被開(kāi)發(fā)用于神經(jīng)病學(xué)病癥(Price等人，Pharmacology and Therapeutics, 2007,115，第四2-306頁(yè))。然而，這些劑中的至少一些具有毒性副作用。某些抗抑郁藥，包括具有作為血清素選擇性再攝取抑制劑(SSRI)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的原發(fā)作用的那些，已經(jīng)顯示在體內(nèi)增加BDNFmRNA水平(Malberg和Blendy， Trends in Pharmacological Sciences, 2005, 26,第 631-638 頁(yè)；Martinez-Turrillas 等人，Neuropharmacology, 2005,49,第 1178-1188 頁(yè))。還參見(jiàn) Castren, Current Opinion in Pharmacology，2004，4，第 58—64 頁(yè)白勺標(biāo)題為"Neurotrophic effects of antidepressant drugs (抗抑郁藥物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性效應(yīng))”的綜述。然而，所有這些劑都熟知為具有許多不期望的副作用。親免素(immimophillin)是已經(jīng)顯示具有增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白活性的一類(lèi)免疫抑制劑(Price 等人，Pharmacology and Therapeutics，2007，115，第 292-306 頁(yè))。 FK506 (Tacrolimus)已經(jīng)顯示在體內(nèi)增加 BDNF mRNA 水平(Zawadzka 和 Kaminska， Molecular and Cellular Neuroscience，2003，22，第 202-209 頁(yè))以及 BDNF 和 GDNF 蛋白水平(Tanaka等人，Brain Research，2003，970，第250-253頁(yè))。然而，整類(lèi)具有嚴(yán)重的劑量限制性毒性副作用。N4-(7_ 氯代-2-[(E)-2_(2-氯代-苯基-乙烯基)]-喹啉-4-基)-N，N' -二乙基-戊烷-1，4- 二酮(XIB403O，一種GFR -1受體激動(dòng)劑，已經(jīng)被報(bào)道為以濃度依賴性方式促進(jìn)神經(jīng)突增生(Tokugawa 等人，Neurochemistry International,42,1,2003 年 1 月，第 81-86頁(yè))。然而，這一分子也具有劑量限制性副作用。這些已知的小分子劑由此具有某種程度的NF-模擬或活化作用，但是在臨床前模型或臨床中具有劑量依賴性的不利副作用。副作用可通常表明它們自身明顯的毒性。這嚴(yán)重限制了療法中所述劑的潛在效用。有對(duì)開(kāi)發(fā)用于神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的療法的改進(jìn)的，并且尤其是無(wú)毒性的， 小分子非肽生物活性劑的普遍需要。W0-A-99/16786、W0-A-99/48482、W0-A-99/48507、WO-A-O 1/23407 , W0-A-01/23408、W0-A-02/079221、W0-A-03/082893、W0-A-2005/105108、W0-A-2005/105825 和TO-A-2006/048665，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文，涉及某些小分子類(lèi)固醇在認(rèn)知機(jī)能障礙和某些其他的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的處理中的用途。一般而言，這些活性劑是A/ B-順式呋留烷、呋留烯(furostene)、螺留烷或螺留烯(spirostene)留體皂甙元和其酯、 醚、酮和糖基化的形式，表述“皂甙元”被理解為包括所有E和/或F環(huán)開(kāi)口的衍生物，例如所述皂甙元的偽皂甙元和二氫偽皂甙元形式。在化合物的不飽和(-烯)形式中，一個(gè)或多個(gè)雙鍵存在于不影響A/B順式基元(motif)的位置。W0-A_03/0^893，第25頁(yè)，第5至18行報(bào)道所述化合物中的至少一些已被發(fā)現(xiàn)減緩或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變性的某些方面，包括逆轉(zhuǎn)不利的細(xì)胞體變化和神經(jīng)突萎縮，減少NF例如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、TGF-β-超家族NF和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞因子的釋放以及減少神經(jīng)元毒性和凋亡。 這一段落還報(bào)道受體喪失作用的神經(jīng)保護(hù)和反轉(zhuǎn)是積極調(diào)節(jié)的作用，其中隨著連續(xù)衰退的阻止，過(guò)去的衰退被逆轉(zhuǎn)朝向正?；虺跗诘臓顟B(tài)。相同的文件，第沈頁(yè)，第8至15行還報(bào)道據(jù)信活性劑的一種生理效應(yīng)是增加NF 或它們的受體的合成或釋放或者減少NF或它們的受體的降解的速率的能力。理論上對(duì)生長(zhǎng)因子的這些作用“可能歸因于化合物對(duì)胞質(zhì)或細(xì)胞核受體的作用，或者化合物與啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合以及隨之對(duì)生長(zhǎng)因子的mRNA的生產(chǎn)速率的直接影響，或者是增加另一種物質(zhì)因子的生產(chǎn)的結(jié)果”。相同的文件，第20頁(yè)，第4行起描述了活性劑處理孤獨(dú)綜合征、抑郁和精神分裂癥的精神病學(xué)病癥的用途。Zhang Y，等人，F(xiàn)EBS Letters，2008 年 3 月 19 日，582，第 6 期，第 956-960 頁(yè)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文，報(bào)道異菝葜皂甙元顯示增加用1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)損害的大鼠中腦多巴胺能神經(jīng)元中⑶NFmRNA表達(dá)以及培養(yǎng)基中的⑶NF含量，并且異菝葜皂甙元顯示在這些神經(jīng)元中抑制MPP+誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害和萎縮。這一出版物來(lái)自本發(fā)明人并且在所有指定國(guó)不是現(xiàn)有技術(shù)。近年來(lái)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中NF的作用已經(jīng)是許多研究的主題(參見(jiàn)例如Vega，J A等人，J. Anat. 2003，203，第1_19頁(yè)和其中所引用的參考文獻(xiàn)，其所有的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)。如Vega等人的出版物中更加詳細(xì)解釋的和第8頁(yè)表2中概括的，NF已經(jīng)顯示具有與免疫系統(tǒng)中涉及的大量細(xì)胞尤其是B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和造血細(xì)胞以及血小板和血管組織相關(guān)的大量活性。NF的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)提供可用于處理或預(yù)防免疫系統(tǒng)病癥的很有價(jià)值的技術(shù)。炎癥和炎性病癥以及變態(tài)反應(yīng)中的NF的作用也受到許多關(guān)注。已知在炎癥和變態(tài)響應(yīng)期間以及在免疫系統(tǒng)的疾病中NGF水平增加(參見(jiàn)Manisz，AM & Stanisz, JA, Ann. N Y Acad. Sci.，2000，917，第 268-272 頁(yè)；Otten，U 等人，Ann. N. Y Acad, ki，2000，917，第 322-330頁(yè)；還有Vega等人的第10頁(yè)第2列和第11頁(yè)第1和2列所引用的參考文獻(xiàn))。 NF的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)提供可用于處理或預(yù)防炎癥和炎性病癥和變態(tài)響應(yīng)的很有價(jià)值的技術(shù)。如大家所熟知的，炎性、變態(tài)性和免疫響應(yīng)可同時(shí)并且以相互關(guān)聯(lián)的方式發(fā)生，例如在自身免疫性疾病和對(duì)毒素、寄生蟲(chóng)和其他感染劑的激發(fā)的響應(yīng)中。NF的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)提供可用于處理或預(yù)防這些病況的很有價(jià)值的技術(shù)。NGF已經(jīng)顯示在血管炎誘導(dǎo)的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中具有有用的作用(Tuveri，Μ.等人，Lancet，2000Νον 18，356，第 1739—1740 頁(yè)；Aloe，L.，Arch. Physiol. Biochem.，2001， 109，第3M-356頁(yè))并且報(bào)道被認(rèn)為是在變態(tài)或炎性過(guò)程期間阻止NF過(guò)表達(dá)的新的療法策略(Vega等人，上文引用的出版物，第12頁(yè)，第1列)。由于上文所解釋的與神經(jīng)病學(xué)病癥相關(guān)的理由，NGF蛋白的使用不如小分子的使用更令人期待。用于調(diào)節(jié)NF過(guò)表達(dá)的小分子劑將是非常令人期待的。W0-A-01/64M7，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文，描述了處理或預(yù)防由NF受體在癌細(xì)胞表面尤其是trk+癌細(xì)胞上的表達(dá)所表征的腫瘤性病癥(癌癥)的方法。方法包括施用有效量的抗NF劑(在參考文獻(xiàn)中被稱為抗神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白或抗NT劑)，例如抗NF抗體、抗 NF反義多核苷酸或抗NF trk突變體。據(jù)稱大量癌癥，包括乳癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、肌肉癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、生殖器癌、血癌、免疫系統(tǒng)組織(例如脾臟、 胸腺和骨髓)的癌、腦癌和外周神經(jīng)系統(tǒng)組織的癌，可以這一方法處理或預(yù)防。作用的方式據(jù)稱是經(jīng)由活性劑與NF的高特異性結(jié)合，導(dǎo)致經(jīng)由活化的NF配體的中和抑制trk受體(第 5頁(yè)，第8至10行)。Innominato, P F 等人，J. Pathol.，2001，194，第 95-100 頁(yè)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用
并入本文，描述了 NF和NF受體在黑色素瘤細(xì)胞上的表達(dá)。皮膚癌細(xì)胞，尤其是黑色素瘤細(xì)胞，可因此被包含在上文NF-受體-陽(yáng)性癌細(xì)胞的名單中。由于上文中說(shuō)明的與神經(jīng)病學(xué)病癥相關(guān)的原因，抗體、多核苷酸和抗-NF受體突變蛋白的使用不如小分子的使用更令人期望(參見(jiàn)LeSauteur等人，Nature Biotech, 1996，14，第1120頁(yè))。與NF蛋白的作用方式類(lèi)似，用于NF的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)以通過(guò)控制受體的結(jié)合配偶體抑制癌細(xì)胞的trk受體的小分子劑，將是非常期待的。本發(fā)明以如下文所描述的所述A/B-順式呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷或螺甾烯甾體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式導(dǎo)致以非毒性方式調(diào)節(jié)NF并且保留受治療者正常穩(wěn)態(tài)控制過(guò)程不受損傷的我們的新發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。因此，所述劑誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)而幾乎沒(méi)有副作用，所述副作用如果存在也是可被管理的并且不妨礙有效量的施用。使用基本上無(wú)毒的、非肽的小分子誘導(dǎo)自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)，借此將在非健康狀態(tài)的一種或多種NF修復(fù) (通過(guò)增加或降低的水平)至健康狀態(tài)而無(wú)不利的副作用的所述發(fā)現(xiàn)是意外并且令人吃驚的，并且提供顯著的益處，如下文更詳細(xì)地討論的。而且，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述劑誘導(dǎo)一種或多種NF例如BDNF和⑶NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)而無(wú)不利的副作用。通過(guò)一種活性劑獲得多于一種NF —起的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)而無(wú)不利的副作用是令人吃驚的，并且據(jù)我們所知，在任何小分子劑中是唯一的。由于已知神經(jīng)元通常需要多于一種的NF用于最佳的神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)修復(fù)作用，根據(jù)本發(fā)明的這一發(fā)現(xiàn)提供了 NF介導(dǎo)的病癥和相關(guān)病況的本質(zhì)上改進(jìn)的處理和預(yù)防。還已知NF在組織包括皮膚、角膜組織、骨和肌肉的愈合中起作用并且通常有利于皮膚、骨和肌肉健康。參見(jiàn)例如Albers，K.M.等人，Neuroscientist 2007，13，第317-382 頁(yè)；Asaumi,K.，等人，Bone，洸(6)，2000 年 6 月，第 625-633 頁(yè)；You，L 等人，Investigative Opthalmology & Visual Science, 2001 年 10 月，42(11)，第 2496-2504 頁(yè)；Cruise, B. Α.等人，Developmental Biology, 271, (2004)，第 1-10 頁(yè) Jurjus, A.等人，Burns 33 (2007)，892-907 ；Matsuda, H.，等人，J. Exp. Med.，187 (3)，1998 年 2 月 2 日，第四7_306 頁(yè)；Menetrey, J 等人，J. Bone Joint Surg (Br)，82-B (1)，2000 年 1 月，第 131-137 頁(yè)； Micera, A.，等人，Cytokine & Growth Factor reviews, 18, (2007)，第 245-256 頁(yè)；Nithya, M.，等人，Biochim. Biophys. Acta, 1620，(2003)，第 25-31 頁(yè)；Matsuda, H 等人，J. Exp. Med. 1998，187，第 297—306 頁(yè)；Lambiase 等人，Invest. Ophthalmol. Vision Sci，2000，41， 第1063-1069頁(yè)。這些出版物的內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。作為本發(fā)明的基礎(chǔ)的這些發(fā)現(xiàn)因此還可被用于組織包括皮膚、骨、肌肉和眼部組織例如角膜組織的愈合和安康。因此，本發(fā)明還涉及在任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關(guān)的神經(jīng)元功能的復(fù)原或正?；约敖M織(例如皮膚、骨、眼部和肌肉)愈合和一般的皮膚、骨和肌肉健康的輔助，包括肌肉和組織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗中的復(fù)原，皮膚從陽(yáng)光暴露、風(fēng)暴露、雨水暴露、寒冷暴露、老化和起皺的復(fù)原、提高耐力并且減少疲勞的感覺(jué)。未受限制地，可由本發(fā)明輔助的組織愈合可包括創(chuàng)傷和燒傷的愈合，如下文中所更詳細(xì)地描述的。發(fā)明簡(jiǎn)述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NF)而在所述受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法，包括向受治療者施用有效量的選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元和其酯、醚、 酮和糖基化的形式的一種或多種劑。受治療者的天然NF可以是BDNF和GDNF中的一種或兩者。本發(fā)明的第一方面的方法使得NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的誘導(dǎo)以有限的并且可管理的副作用發(fā)生。在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，誘導(dǎo)的穩(wěn)態(tài)一起調(diào)節(jié)受治療者的天然NF中的兩種或更多種，例如BDNF和⑶NF。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然NF而在所述受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法的選自A/B-順式呋甾烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑。根據(jù)本發(fā)明的第二方面的使用的劑使得NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的誘導(dǎo)以有限的并且可管理的副作用或不利副作用發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種組合物，其包含用于通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然NF而在所述受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法的選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式的活性劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的使用的組合物使得NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的誘導(dǎo)以有限的并且可管理的副作用或不利副作用發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了選自A/B-順式呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷和螺甾烯甾體皂甙元和其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑在制備通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然NF而在所述受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第四方面的用途使得NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的誘導(dǎo)以有限的并且可管理的副作用或不利副作用發(fā)生。本發(fā)明限制了不利副作用，尤其是與NF例如NGF的過(guò)誘導(dǎo)、過(guò)度刺激或過(guò)增強(qiáng)有關(guān)的副作用，與受體(拮抗劑)激動(dòng)劑作用相關(guān)的副作用和與酶結(jié)合作用相關(guān)的副作用。本發(fā)明可在人類(lèi)和非人類(lèi)動(dòng)物受治療者中與處理NF介導(dǎo)的病癥尤其是神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病癥的方法以及和在任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關(guān)的神經(jīng)元和其他功能的復(fù)原或正?；ó?dāng)輔助組織 (例如皮膚、骨、眼部和肌肉)愈合和一般的皮膚、骨、眼部和肌肉健康時(shí)，以及相關(guān)的非治療方法聯(lián)合使用。本文所用的術(shù)語(yǔ)“NF介導(dǎo)的”應(yīng)以一般意義理解，包括其中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子被理解為對(duì)病癥或病況的發(fā)展、進(jìn)行或影響起貢獻(xiàn)性作用的病癥和病況。因此，例如，其中現(xiàn)有證據(jù)涉及NF受體、其(拮抗劑)激動(dòng)劑或NF的其他活化劑或抑制劑的病癥或病況，根據(jù)本發(fā)明這些病癥或病況將被理解為“NF介導(dǎo)的”。根據(jù)本發(fā)明，這些病癥和病況預(yù)期響應(yīng)于人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物受治療者的天然NF的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。本發(fā)明因此可與任何損害或異常的組織例如通過(guò)損傷，通過(guò)缺血，通過(guò)老化或 (在皮膚的例子中)通過(guò)起皺或通過(guò)暴露于陽(yáng)光、風(fēng)、雨水、寒冷或其他損害介質(zhì)損害的組織(無(wú)論腦組織或其他組織例如皮膚、骨、眼部和肌肉)中的正常的神經(jīng)元或其他功能的復(fù)原聯(lián)合使用。正常神經(jīng)元功能的復(fù)原通常根據(jù)本發(fā)明通過(guò)誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)再生和改進(jìn)的血流量以及神經(jīng)病病況或神經(jīng)元異常例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ或外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中的炎癥的正?；瘉?lái)獲得。本發(fā)明可由此與傷口愈合的輔助尤其是提高人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物的皮膚傷口的愈合的速度和質(zhì)量聯(lián)合使用。在這一背景下，“傷口”包括任何來(lái)源的所有損害，例如損傷諸如割傷和擦傷、刀傷、手術(shù)創(chuàng)傷、挫傷、燒傷、瘍、痍。慢性和急性傷口都可根據(jù)本發(fā)明來(lái)處理。本發(fā)明可與胎兒細(xì)胞、干細(xì)胞或其他細(xì)胞療法以及組織移植聯(lián)合使用，特別地以提高移植材料的存活或療法的功效或兩者。實(shí)例包括提高腦功能或身體的其他器官中細(xì)胞功能的細(xì)胞療法。還另外地，本發(fā)明可在非治療的方法中使用以便由于組織中NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的好處而促進(jìn)或輔助這些組織例如皮膚、骨、眼部和肌肉的安康和一般健康，促進(jìn)肌肉和組織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗的復(fù)原，促進(jìn)皮膚從老化、起皺或暴露于陽(yáng)光、風(fēng)、雨水、寒冷或其他損害介質(zhì)的復(fù)原，提高耐力和肌肉持久力(例如在競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)中)并且減少疲勞的感覺(jué)。根據(jù)本發(fā)明，所述劑可被系統(tǒng)或局部地施用，因?yàn)樗鼈兿蜃饔貌课坏倪f送被發(fā)現(xiàn)通常是好的。尤其是，但非限制性地，發(fā)現(xiàn)口服和腸胃外(例如外用的(topical))施用路線是合適的，如下文中更詳細(xì)地討論的。本文所使用的表述“皂甙元”包括所有E和/或F環(huán)開(kāi)口的衍生物，例如所述皂甙元的偽皂甙元和二氫偽皂甙元形式，對(duì)這些衍生物的過(guò)程的承受是可能的。在化合物的不飽和(-烯)形式中，一個(gè)或多個(gè)雙鍵存在于不影響A/B順式基元的位置。皂甙元的糖基化形式通常被稱為皂甙。發(fā)明詳述1U本申請(qǐng)中出示的證據(jù)顯示所述劑與許多受體和酶不結(jié)合(參見(jiàn)實(shí)施例1)。本申請(qǐng)出示了支持活性劑對(duì)誘導(dǎo)NF或NF-受體的作用的證據(jù)。所述證據(jù)(參見(jiàn)下文實(shí)施例2和幻顯示活性包括增強(qiáng)NF和NF-受體基因的表達(dá)。如可在實(shí)施例2中所見(jiàn)到的，其中所述神經(jīng)元相對(duì)健康(基礎(chǔ)培養(yǎng)基)。增強(qiáng)的基因表達(dá)是瞬時(shí)的并且時(shí)間量程強(qiáng)烈指示自身調(diào)節(jié)機(jī)制的參與。在實(shí)施例3的更加不健全的情況中，數(shù)據(jù)顯示增強(qiáng)的基因表達(dá)的延長(zhǎng)得多的時(shí)期，顯示調(diào)節(jié)機(jī)制保持完整并且基因表達(dá)的增強(qiáng)的程度取決于系統(tǒng)的需要。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示活性劑提供NF例如尤其是BDNF和GDNF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)(參見(jiàn)下文實(shí)施例4至7和18)。不僅一種NF例如BDNF或⑶NF通過(guò)非肽劑的自身調(diào)節(jié)的正常化是罕見(jiàn)的，而且兩種NF例如BDNF和GDNF —起通過(guò)非肽劑的自身調(diào)節(jié)的正?；彩俏ㄒ坏摹煞NNF —起的正?；@示導(dǎo)致特別有利的BDNF和GDNF的協(xié)同正?；慕M合。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示活性劑增加大量CNS和PNS神經(jīng)元中的神經(jīng)突發(fā)生 (參見(jiàn)實(shí)施例8)。重要地，這一神經(jīng)突發(fā)生作用不取決于外源性NF的存在。這顯示本發(fā)明的劑的作用是NF誘導(dǎo)而不是增強(qiáng)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示活性劑激活與NF —樣的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(參見(jiàn)實(shí)施例9)。這提供所述劑的NF調(diào)節(jié)活性的支持證據(jù)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示許多A/B順式活性劑減少谷氨酸鹽誘導(dǎo)的對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元的損害和多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，然而具有大致相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)但不具有A/B順式基元的皂甙元(薯蕷皂甙元)是非活性的(參見(jiàn)實(shí)施例10和11)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示所述劑逆轉(zhuǎn)許多神經(jīng)元中的神經(jīng)元損害，即它們是神經(jīng)復(fù)原或神經(jīng)再生的(參見(jiàn)實(shí)施例12)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示所述劑是可口服施用的(參見(jiàn)實(shí)施例13和14)。所述實(shí)施例顯示所述劑的口服施用改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病或創(chuàng)傷后神經(jīng)損傷的小鼠模型中神經(jīng)功能的復(fù)原。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示所述劑減少年老的大鼠中的焦慮并且修復(fù)認(rèn)知 (參見(jiàn)實(shí)施例15)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示口服施用的劑被遞送至許多身體組織(參見(jiàn)實(shí)施例16)并且在有效劑量是無(wú)毒的(參見(jiàn)實(shí)施例17)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)同樣顯示所述劑減少獼猴中的帕金森氏綜合征(參見(jiàn)實(shí)施例 18)。本申請(qǐng)中出示的證據(jù)顯示NF或NF-受體(NFr)介導(dǎo)的所述劑的活性不包括與許多受體和酶的直接結(jié)合相互作用。例如，活性與許多重要的受體的直接結(jié)合的激動(dòng)、拮抗或非(拮抗)激動(dòng)的直接結(jié)合無(wú)關(guān)，所述重要的受體包括激素受體例如雌激素、孕酮、睪酮和血清素受體，煙堿性受體，毒蕈堿受體，腎上腺素能受體，麻醉性受體例如大麻素和阿片受體，谷氨酸鹽受體例如NMDA、AMPA和鉀鹽鎂礬受體以及視黃酸受體例如視黃醇類(lèi)X受體。 作為結(jié)果，活性劑的生理效應(yīng)不依賴于對(duì)之前已知的用于神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的處理發(fā)現(xiàn)的受體和酶介導(dǎo)的副作用中的許多副作用。例如，使用所述劑時(shí)，對(duì)神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病況的許多之前的處理發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題大量減少，其中成癮性和依賴性，上癮的人格類(lèi)型，具有受體或酶副作用的之前的處理以及現(xiàn)有的打破成癮或依賴性的處理每一種都可顯示神經(jīng)病學(xué)或精神病學(xué)病癥的處理不當(dāng)。精神病學(xué)病癥的現(xiàn)有技術(shù)處理顯示出長(zhǎng)得多的時(shí)間量程的有利的精神病學(xué)作用， 盡管它們立即發(fā)揮它們生物化學(xué)模式的作用。本發(fā)明的作用即時(shí)得多，提供在穩(wěn)態(tài)控制下以非毒性的方式的NF的調(diào)節(jié)的證據(jù)。因此本發(fā)明與已知的用于精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)病癥的小分子(非肽)處理不同。在實(shí)施例的測(cè)試中的所述劑的劑量響應(yīng)概況顯示之后為平高線的最大值，這為自身調(diào)節(jié)機(jī)制的特征(參見(jiàn)

圖1)。
本發(fā)明中所使用的一種或多種活性劑可在不外源施用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子例如GDNF或 BDNF下使用。與本發(fā)明相關(guān)的新用途本發(fā)明因此使有待確認(rèn)的活性劑的新用途成為可能，例如在下列方面的新用途 ⑴有待處理的病癥，(ii)有待處理的個(gè)體的類(lèi)型，(iii)有待使用的組合處理和(iv)安全使用的情況。就(i)而言，例如，經(jīng)由藥物制劑和功能性食品兩者，活性劑在處理下述一系列中的用途現(xiàn)在是可確定的，如在下文中更加詳細(xì)地討論的神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病癥和病況以及人格和行為特征并且實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元，至神經(jīng)元的血流量的再生和正?；軗p的組織(例如皮膚、骨、眼部或肌肉組織)的再生長(zhǎng)和愈合，腦內(nèi)部和外部組織(例如皮膚、骨、眼部或肌肉組織)的一般健康和安康，肌肉和組織從鍛煉、勞動(dòng)和消耗的復(fù)原，提高耐力并且減少疲勞的感覺(jué)，再生正常的神經(jīng)元功能和正常的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。這一用途包括改進(jìn)在人群正常范圍中的個(gè)體的神經(jīng)學(xué)或心理學(xué)功能或個(gè)體的一般健康和安康的非治療用途，改進(jìn)皮膚、骨、眼部、肌肉和其他組織健康的非治療用途，例如促進(jìn)皮膚從老化，起皺或暴露于陽(yáng)光、風(fēng)、雨水、寒冷或其他損害介質(zhì)的作用復(fù)原，以及為健康和安康的其他方面而提供的非治療用途，包括肌肉和組織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗復(fù)原，提高耐力并且減少疲勞的感覺(jué)，并且術(shù)語(yǔ)“病癥”、“病況”和“特質(zhì)(trait) ”應(yīng)相應(yīng)地理解。就(ii)而言，本發(fā)明的劑經(jīng)由NF的自身調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)而不是對(duì)許多受體或酶的調(diào)節(jié)或結(jié)合來(lái)起作用的發(fā)現(xiàn)允許有待被處理的對(duì)不利副作用敏感的患者遠(yuǎn)離一些酶抑制藥物或受體激動(dòng)藥物。例如，一些癡呆(阿爾茨海默氏病)患者不能耐受膽堿酯酶抑制劑。一些帕金森氏病患者不能耐受左旋多巴并且將受苦于包括運(yùn)動(dòng)障礙或神經(jīng)精神病學(xué)問(wèn)題例如冒險(xiǎn)的副作用。就(iii)而言，例如，所述劑與用于特別的病癥、病況和特質(zhì)或特別類(lèi)型的個(gè)體的其他輔劑的組合的用途現(xiàn)在是可確定的，如下文更加詳細(xì)介紹的。這種組合中的許多的確定之前充其量是推測(cè)的。這一用途包括提高在人群正常范圍內(nèi)的個(gè)體的神經(jīng)學(xué)或心理學(xué)功能的非治療用途，提高皮膚、骨、目艮部、肌肉和其他組織健康的非治療用途，例如促進(jìn)皮膚從老化、起皺或暴露于陽(yáng)光、風(fēng)、雨水、寒冷或其他損害介質(zhì)的作用復(fù)原，以及為健康和安康的其他方面而提供的非治療用途，包括肌肉和組織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗復(fù)原，提高耐力并且減少疲勞的感覺(jué)，并且術(shù)語(yǔ)“病癥”、“病況”和“特質(zhì)”應(yīng)相應(yīng)地理解。就(iv)而言，例如，臨床和制藥情況之外使用的情況的新范圍現(xiàn)在是可確定的， 如下文更加詳細(xì)介紹的。新用途(i)_新處理本發(fā)明可被用于下列方法(a)處理或預(yù)防神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病癥，(b)再生和/或正常化神經(jīng)元和至神經(jīng)元的血流量，包括再生神經(jīng)元功能或神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，(C)損害的組織的再生長(zhǎng)和愈合，(d)肌肉和組織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗的復(fù)原，(e)提高耐力和減少疲勞的感覺(jué)或(f)在需要其的人類(lèi)或非人類(lèi)哺乳動(dòng)物中處理或預(yù)防異常行為或人格特質(zhì)。所述神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病癥可以是前文所提及的現(xiàn)有技術(shù)中所公開(kāi)的那些或可與那些病癥不同。例如，神經(jīng)病學(xué)方法可以是孤獨(dú)綜合征、抑郁和精神分裂癥，或可以是不同于這些的病癥。用于神經(jīng)元和至神經(jīng)元的血流量的再生或正常化，受損害的組織的再生長(zhǎng)和愈合，神經(jīng)元功能或神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的方法包括例如神經(jīng)的創(chuàng)傷后重建，組織移植和神經(jīng)的手術(shù)(例如，用于四肢和手指的復(fù)置術(shù))后重建，輔助從中風(fēng)、瞬時(shí)腦缺血發(fā)作(TIA)或其他缺血復(fù)原，例如輔助神經(jīng)功能和至缺血組織的血流量的復(fù)原，輔助傷口、骨和肌肉的愈合以及處理神經(jīng)病和與CNS或PNS相關(guān)的任何炎性病況。考慮到活性劑的神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)修復(fù)(神經(jīng)再生)作用，本發(fā)明可與胎兒細(xì)胞、干細(xì)胞或其他細(xì)胞療法聯(lián)合使用，所述療法例如用于神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥或用于受損害或異常的組織或功能的復(fù)原或正?；?shí)例包括處理腦病癥的細(xì)胞療法。根據(jù)本發(fā)明的活性劑的使用可提高細(xì)胞療法的效力，例如通過(guò)增加移植的細(xì)胞的存活率，通過(guò)增加處理中存活的細(xì)胞的效力或其組合。本發(fā)明可被用于患有或易患與一種或多種NF或NFr的異常表達(dá)相關(guān)的病癥的人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物中的這種病癥的處理的方法。病癥可以是前文所提及的現(xiàn)有技術(shù)中所公開(kāi)的那些或可與那些病癥不同。例如，神經(jīng)病學(xué)方法可以是孤獨(dú)綜合征、抑郁和精神分裂癥， 或可以是不同于這些的病癥。除了神經(jīng)病學(xué)或精神病學(xué)病癥或異常行為或人格特質(zhì)之外的這些病癥包括例如睡眠剝奪和應(yīng)激的作用、炎性病癥、變態(tài)反應(yīng)、免疫病癥和NF介導(dǎo)的癌癥。如上文所提及的，在本申請(qǐng)中的證據(jù)顯示本發(fā)明中所使用的活性劑可將腦中BDNF 和⑶NF的水平同時(shí)正?；蛟鰪?qiáng)。本發(fā)明因此可被用于將患有BDNF和⑶NF中的一種或兩種的異?；驕p少的腦水平的人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物的腦中的這些NF水平中的一種或兩種同時(shí)正?；姆椒?。本發(fā)明提供誘導(dǎo)NF例如BDNF和GDNF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法。所述方法使得 NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的誘導(dǎo)以有限并且可管理的副作用發(fā)生。本申請(qǐng)包括這一誘導(dǎo)不要求肽NF或NFr的存在的證據(jù)。因此，與已知的劑相反，本發(fā)明避免了對(duì)肽NF或NFr與本發(fā)明的一種或多種非肽活性劑的共施用的需要。上文中所描述的新用途中的每一種可與本發(fā)明的方面中的每一種一起使用。本發(fā)明借以產(chǎn)生作用的方法可以是治療或非治療的并且組合物可以是藥物或非藥物組合物，如下文更加詳細(xì)描述的。盡管提供了其他施用路線，但是活性劑優(yōu)選地被口服施用，如下文更加詳細(xì)描述的。新用途(ii)_可處理的個(gè)體的新類(lèi)型作為本發(fā)明基礎(chǔ)的新發(fā)現(xiàn)顯示活性劑可被用于處理，至少在一定時(shí)間里，可天然過(guò)表達(dá)或異常表達(dá)一種或多種NF或NFr (例如BDNF和/或GDNF)的個(gè)體，例如剝奪睡眠或應(yīng)激的人，而之前通過(guò)NF模擬或刺激劑處理這些個(gè)體是禁忌的。本發(fā)明可被用于處理或預(yù)防患有或易患與減少或異常的NF或NFr水平相關(guān)的病癥或病況的人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物中的這種病癥或病況的方法，所述人類(lèi)或動(dòng)物是對(duì)天然過(guò)表達(dá)或異常表達(dá)一種或多種其他的NF或NFr敏感的個(gè)體。作為本發(fā)明基礎(chǔ)的新發(fā)現(xiàn)還顯示活性劑可被用于處理對(duì)NF-模擬或刺激藥物的精神病學(xué)副作用敏感的個(gè)體，這些副作用通常是精神病學(xué)、心情、焦慮或其他人格或行為癥狀，之前通過(guò)NF模擬或刺激劑對(duì)所述個(gè)體的處理是禁忌的。本發(fā)明的劑經(jīng)由NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)而不是對(duì)許多受體或酶的調(diào)節(jié)或結(jié)合來(lái)起作用的發(fā)現(xiàn)允許有待被處理的對(duì)不利副作用敏感的患者遠(yuǎn)離一些酶抑制藥物或受體激動(dòng)劑藥物。例如，一些癡呆(阿爾茨海默氏病)患者不能耐受膽堿酯酶抑制劑。一些帕金森氏病患者不能耐受左旋多巴并且將受苦于包括運(yùn)動(dòng)障礙或神經(jīng)精神病學(xué)問(wèn)題例如冒險(xiǎn)的副作用。本發(fā)明可被用于處理或預(yù)防與患有或易患減少或異常的NF或NFr水平相關(guān)的病癥或病況的人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物中的這種病癥或病況的方法，所述人類(lèi)或動(dòng)物是對(duì)NF-模擬或刺激劑的精神病學(xué)或其他副作用敏感的個(gè)體。與減少或異常的NF或NFr水平相關(guān)的病癥或病況包括例如神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、 炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病癥或異常行為或人格特質(zhì)，例如下文中更詳細(xì)描述的那些。 此外，這些病癥和病況包括下文中描述皮膚、肌肉、眼部和骨病癥和病況，包括與組織的安康和健康有關(guān)的病況和肌肉或其他組織的疲勞的病況。作為本發(fā)明基礎(chǔ)的新發(fā)現(xiàn)還顯示對(duì)大量激素和其他受體沒(méi)有(拮抗)激動(dòng)或結(jié)合能力并且對(duì)許多酶沒(méi)有酶結(jié)合能力的活性劑可被用于處理對(duì)藥物的受體或酶介導(dǎo)的副作用敏感的個(gè)體。這些個(gè)體可以例如包括，具有成癮性或依賴性的個(gè)體，所述成癮性或依賴性可以通過(guò)受所述成癮性或依賴性影響的受體的(拮抗)激動(dòng)作用加??；在處理或自身處理過(guò)程中有待戒斷成癮性或依賴性的個(gè)體，其中因?yàn)橥瑯拥脑蚪鋽噙^(guò)程可以通過(guò)受所述成癮性或依賴性影響的受體的(拮抗)激動(dòng)作用而退步；具有成癮性或依賴性人格類(lèi)型例如具有對(duì)受體上的(拮抗)激動(dòng)或結(jié)合或酶結(jié)合特別敏感的某些受體或代謝過(guò)程的個(gè)體。而且，對(duì)受體或酶介導(dǎo)副作用的敏感性可在經(jīng)受用于將受到這些受體或酶介導(dǎo)的作用的干擾的其他臨床病況的處理的那些個(gè)體中出現(xiàn)，例如經(jīng)受激素處理(例如在腫瘤學(xué)上的激素處理、生長(zhǎng)激素處理、甲狀腺激素處理、雌性激素替代療法(HRT)或性別重整療法)的個(gè)體。本發(fā)明可因此被用于處理或預(yù)防與患有或易患與減少的NF或NFr水平相關(guān)的病癥或病況的人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物中的這種病癥或病況的方法，所述人類(lèi)或動(dòng)物是對(duì)藥物的受體或酶介導(dǎo)的副作用敏感的個(gè)體。與個(gè)體對(duì)受體(或結(jié)合位點(diǎn))介導(dǎo)的副作用的敏感性相關(guān)的受體或結(jié)合位點(diǎn)包括下列受體中的任何一種或多種adensonine A1受體；adensonineA2A受體；adensonine八3受體；非選擇性腎上腺素能α 1受體，包括腎上腺素能α 1Α、腎上腺素能α 1Β或腎上腺素能α 1D 受體；非選擇性腎上腺素能α 2受體，包括腎上腺素能α 2Α或腎上腺素能α 2e受體；非選擇性腎上腺素能β受體，包括腎上腺素能、腎上腺素能β 2或腎上腺素能β 3受體；腎上腺髓質(zhì)素AM1受體；腎上腺髓質(zhì)素AM2受體；醛固酮受體；過(guò)敏毒素Cfe受體；雄激素(睪酮) 受體AR ；血管緊張肽AT1受體；血管緊張肽AT2受體；apelin(APJ)受體；心房鈉尿因子受體；鈴蟾肽BBl受體；鈴蟾肽BB2受體；鈴蟾肽BB3受體；緩激肽B1受體；緩激肽化受體；降鈣素受體；降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP1)受體；苯并二氮卓L-型鈣通道；二氫吡啶L-型鈣通道；苯烷基胺L-型鈣通道；鈣通道N-型；大麻素CB1受體；大麻素CB2受體；趨化因子CCRl 受體；趨化因子CCR2B受體；趨化因子CCR4受體；趨化因子CCR5受體；趨化因子CXCRl受體；趨化因子CXCRl (IL-8RB)受體；膽囊收縮素CCK1 (CCKa)受體；膽囊收縮素CCK2 (CCKb)受體；秋水仙素受體；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF1)受體；多巴胺D1受體；多巴胺D2s受體；多巴胺D3受體；多巴胺D42受體；多巴胺D5受體；內(nèi)皮素ETa受體；內(nèi)皮素ETb受體；表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體；促紅細(xì)胞生成素EPOR受體；雌激素受體；雌激素(ERa )受體；雌激素(ER β )受體；G蛋白偶聯(lián)受體GPR103 ；G蛋白偶聯(lián)受體GPR8 ；GABAa受體；TBOB氯化物通道GABAa受體；中樞氟硝西泮GABAa受體；中樞蠅蕈醇GABAa受體；GABAbia ；受體；GABAbib 受體；加巴噴丁受體；促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽GALl受體；促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽GAL2受體；促糖皮質(zhì)激素受體；谷氨酸鹽受體；AMPA谷氨酸鹽受體；紅藻氨酸鹽谷氨酸鹽受體；激動(dòng)NMDA谷氨酸鹽受體；甘氨酸NMDA谷氨酸鹽受體；苯環(huán)利定NMDA谷氨酸鹽受體；多胺NMDA谷氨酸鹽受體；生長(zhǎng)激素促泌素(GHS，Ghrelin)受體；組胺H1受體；組胺吐受體；組胺H3受體； 組胺H4受體；中樞咪唑啉I2受體；肌醇三磷酸IP3受體；胰島素受體；白介素IL-I受體；白介素IL-2受體；白介素IL-6受體；來(lái)普汀受體；BLT白三烯(LTB4)受體；半胱氨酰白三烯 CysLT1受體；半胱氨酰白三烯CysLT2受體；黑皮質(zhì)素MC1受體；黑皮質(zhì)素MC3受體；黑皮質(zhì)素MC4受體；黑皮質(zhì)素MC5受體；退黑激素MT1受體；退黑激素MT2受體；促胃動(dòng)素受體；毒蕈堿的M1受體；毒蕈堿的M2受體；毒蕈堿的M3受體；毒蕈堿的M4受體；毒蕈堿的M5受體； N-甲?；氖荏wFPRl ；N-甲?；氖荏w樣FPRLl受體；神經(jīng)介素U MNU1受體；神經(jīng)介素U MM2受體；神經(jīng)肽YY1受體；神經(jīng)肽作2受體；神經(jīng)緊張肽NT1受體；煙堿乙酰膽堿受體；煙堿乙酰膽堿α 1，銀環(huán)蛇毒素受體；煙堿乙酰膽堿α 7，銀環(huán)蛇毒素受體；阿片δ (OPLDOP)受體；阿片κ (0Ρ2, Κ0Ρ)受體；阿片μ (0Ρ3, MOP)受體；痛敏肽ORL1受體；佛波酯受體；血小板活化因子(PAF)受體；血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)受體；鉀通道[KA]；鉀通道[KATP]； 鉀通道[SK。A]；鉀通道HERG ；孕酮受體；孕酮PR-B受體；類(lèi)前列腺素CRTH2受體；類(lèi)前列腺素DP受體；類(lèi)前列腺素EP2受體；類(lèi)前列腺素EP4受體；類(lèi)前列腺素血栓素A2 (TP)受體；嘌呤能受體；嘌呤能Pm受體；破傷風(fēng)樣X(jué)受體RXR α ；咯利普蘭受體；利羅丁(ryandine) RyR3受體；血清素5-羥基色胺5-HT1受體；5-羥基色胺5_HT1A受體；5-羥基色胺5_HT1B 受體；5-羥基色胺5-HT2B受體；5-羥基色胺5-HT2。受體；5-羥基色胺5_HT3受體；5-羥基色胺5-HT4受體；5-羥基色胺5-HT5A受體；5-羥基色胺5-HT6受體；σ (sigma) σ 1受體； σ (sigma) σ 2受體；位點(diǎn)2鈉通道受體；生長(zhǎng)激素抑制素(somastatin) sstl受體；生長(zhǎng)激素抑制素sst2受體；生長(zhǎng)激素抑制素sst3受體；生長(zhǎng)激素抑制素sst4受體；生長(zhǎng)激素抑制素sst5受體；速激肽NK1受體；速激肽NK2受體；速激肽NK3受體；睪酮受體；甲狀腺激素受體；促甲狀腺激素釋放激素(TRH)受體；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)受體；阿糖腺苷運(yùn)載體；膽堿運(yùn)載體；多巴胺運(yùn)載體(DAT) ；GABA運(yùn)載體；單胺運(yùn)載體；去甲腎上腺素運(yùn)載體 (NET) ；5-羥基色胺運(yùn)載體(SERT)；非選擇性腫瘤壞死因子(TNF)受體；烏洛滕生II受體； 香草素受體；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體；腸道血管活性肽VIP1受體；加壓素Via受體； 加壓素Vib受體；加壓素V2受體和維生素D3受體。 與個(gè)體對(duì)副作用的敏感性有關(guān)的酶包括下列酶中的一種或多種乙酰膽堿酯酶； 乙酰CoA合成酶；膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶AKTl (PRKBA)；蛋白絲氨酸 /蘇氨酸激酶AKT3 (PRKBG)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶CAMK2D(KCC2D)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶MAP2K1 (MEKl)；蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶MAPKl (ERK2)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶MAPKll (ρ38 β)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ΜΑΡΚ12(ρ38γ)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ΜΑΡΚ13(ρ38δ)；蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ΜΑΡΚ3 (ERKl)；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 ΜΑΡΚ8 (JNKl)；非選擇性蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶HiC;蛋白酪氨酸激酶NTRKl (trkA)；蛋白酪氨酸激酶NTRK2 (trkB)；蛋白酪氨酸激酶SRC ；醛糖還原酶；ABTS原子團(tuán)自由基清除酶； DPPH原子團(tuán)自由基清除酶；SOD擬物自由基清除酶；和UDP葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶UGTlAl。
因此，本發(fā)明首次使得小分子治療劑可能用于這些個(gè)體而無(wú)發(fā)生自活性劑的受體和酶介導(dǎo)的活性的副作用或至少具有顯著減少的發(fā)生這種副作用的風(fēng)險(xiǎn)。某些A/B順式螺留烷皂甙元和皂甙對(duì)雌激素、雄激素、孕酮、糖皮質(zhì)激素和睪酮受體無(wú)活性之前已被公開(kāi)于W0-A-99/48507、W0-A-99/48482、WO-A-01/23406、 WO-A-01/23407,WO-A-01/23408和W0-A-01/49703中。盡管出示了毒蕈堿的受體數(shù)目和合成增加的證據(jù)，但是沒(méi)有顯示相同的劑對(duì)毒蕈堿的受體無(wú)活性/不結(jié)合。毒蕈堿和腎上腺素能β 2受體的數(shù)目正常化的證據(jù)-沒(méi)有與劑量依賴性或活性/結(jié)合有關(guān)的證據(jù)-出示于 W0-A-02/079221 和 W0-A_03/0^893 中。煙堿受體的數(shù)目經(jīng)由某些A/B順式呋留烷皂甙、知母皂甙BII劑量依賴性增加的證據(jù)之前已被公開(kāi)于W0-A-99/16786(EP-A-1024146 ；US-A-6593301)中。所述劑對(duì)這些受體的活性/結(jié)合的的程度明顯沒(méi)有測(cè)量?，F(xiàn)有的另外的證據(jù)表明現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的作用來(lái)自于NF和/或它們的受體的合成或釋放上調(diào)節(jié)的增加和/或降解速度上的減少。本發(fā)明可被用于處理或預(yù)防需要其的人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物中的神經(jīng)退行性變而不誘導(dǎo)涉及上文第16頁(yè)第19行至第18頁(yè)第四行中所列的受體和酶中的一種或多種的受體或酶介導(dǎo)的副作用。所述方法可以是治療性或非治療性的并且所述組合物可以是藥物或非藥物的組合物，如下文更詳細(xì)地描述的。例如，非治療性的用途可以是提高在人群正常范圍中的個(gè)體的神經(jīng)學(xué)或心理學(xué)功能。術(shù)語(yǔ)“病癥”、“病況”和“特質(zhì)”應(yīng)相應(yīng)地理解。盡管提供了其他施用路線，但是活性劑優(yōu)選地被口服施用，如下文更加詳細(xì)描述的。新用途(iii)_劑的新組合本發(fā)明中的活性劑可與已知或疑為可能導(dǎo)致受治療者中的NF或NFr的異常水平 (即異常低或異常高的水平)的其他生物學(xué)活性劑組合使用，或可在預(yù)防的基礎(chǔ)上與未知或未懷疑或未被檢測(cè)到導(dǎo)致這種異常水平的可能性的一種或多種其他生物學(xué)活性劑一起使用。這些其他的生物學(xué)活性劑包括活性化學(xué)劑例如藥物制劑、抑制蛋白或多核苷酸(例如抗體、抗體片段諸如F (ab)或F (ab)2片段、siRNA或反義DNA)的特異性結(jié)合劑和活性組織例如干細(xì)胞。以這一方法，根據(jù)本發(fā)明的劑可被用于抵制所述其他生物學(xué)活性劑的任何不利作用。本發(fā)明可在用于施用至人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物受治療者以處理或預(yù)防患者的某一病癥或病況的組合物或組合物套組(set)(搭配的組)中被使用，所述組合物或套組包含用于處理或預(yù)防所述病癥或病況并具有導(dǎo)致受治療者中NF或NFr的異常水平的潛力的第一種生物活性劑，和用于以自身調(diào)節(jié)的方式抵制受治療者中誘導(dǎo)的任何這種異常的NF或NFr水平的本發(fā)明的活性劑，由此受治療者中所述異常的NF或NFr水平被抵制，優(yōu)選地趨向正常的NF或NFr水平。新用途(iv)_使用的新情況本發(fā)明可被用于其中施用或給藥程序的密切臨床控制不可得或不可實(shí)行的情況中。對(duì)過(guò)量給藥的自身調(diào)節(jié)的處理的耐性和響應(yīng)的時(shí)間延長(zhǎng)的性質(zhì)組合以利于在控制相對(duì)不充分的情況下活性劑的施用，例如自身施用或非治療性施用。用于根據(jù)本發(fā)明的自身調(diào)節(jié)的處理方法的程序?qū)⑹且员认鄳?yīng)的現(xiàn)有技術(shù)處理更廣的耐性而有效的。使用本發(fā)明的方法中的任一種因此可在沒(méi)有施用程序的臨床控制的情況中，尤其是自身施用或非治療性施用的情況中使用。本發(fā)明的任何方面可以與本發(fā)明的其他方面中的任何一個(gè)或多個(gè)同時(shí)實(shí)行或使用，并且為本發(fā)明的一個(gè)方面說(shuō)明的任何實(shí)例或優(yōu)選將相同地應(yīng)用于本發(fā)明任何其他方“處理或預(yù)防”本文所使用的表述“處理或預(yù)防”和類(lèi)似術(shù)語(yǔ)是指意欲去除或避免病癥或緩解其癥狀的所有形式的醫(yī)療保健，包括預(yù)防性、治愈性和緩解性的，如根據(jù)依照流行的醫(yī)學(xué)和精神病學(xué)實(shí)踐可得的測(cè)試中的任何一種所判斷的。旨在以合理期望獲得特定結(jié)果的但不總是實(shí)現(xiàn)所述結(jié)果的介入包含在表述“處理或預(yù)防”中。成功減緩或停止病癥的進(jìn)程的介入包含在表述“處理或預(yù)防”中。某些神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性和免疫病癥被看作“光譜(spectrum) ”病況，其中個(gè)體可表現(xiàn)出許多可能癥狀中的一些或所有，或者可僅表現(xiàn)出輕微形式的所述病癥。而且，許多神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病況是進(jìn)行性的，始于相對(duì)輕微的異常癥狀并且進(jìn)行至更加嚴(yán)重的異常癥狀。本發(fā)明包括所有NF介導(dǎo)的神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病況的處理和預(yù)防，而無(wú)論所述病況處于何種類(lèi)型和階段?！耙谆肌北疚乃褂玫谋硎觥耙谆肌焙皖?lèi)似術(shù)語(yǔ)尤其是指處于比發(fā)展醫(yī)學(xué)、健康、安康或精神病學(xué)病癥或人格改變的正常風(fēng)險(xiǎn)更高的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，如使用用于個(gè)體或病癥的已知的風(fēng)險(xiǎn)因子來(lái)評(píng)估的。這些個(gè)體可，例如，被分類(lèi)為具有發(fā)展一種或多種特定病癥或人格改變的顯著風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到將對(duì)該個(gè)體開(kāi)具藥物和/或給予特殊膳食、生活方式或相似推薦的程度。毒性和副作用根據(jù)本發(fā)明的劑具有有限并且可管理的副作用并且在使用中是無(wú)毒性或基本上無(wú)毒性的。在制藥(包括獸醫(yī))用途的背景下，這暗示所述劑的生理學(xué)可接受性，以致，在良好的醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)判斷的范圍內(nèi)，所述劑適于以有效劑量與人類(lèi)、哺乳動(dòng)物和其他動(dòng)物的細(xì)胞接觸而無(wú)異常毒性、刺激、變應(yīng)性響應(yīng)、不期望的副作用來(lái)使用，并且可發(fā)生的這些不利作用被認(rèn)為是過(guò)度的或不能通過(guò)輔助處理來(lái)管理，不能相當(dāng)于合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率。在功能性食品尤其是糧食、食品補(bǔ)充物(包括膳食補(bǔ)充物)、飲料和飲料補(bǔ)充物以及外用制劑例如功能性化妝品和皮膚病學(xué)或其他皮膚接觸或眼部接觸制品的背景下，這暗示益處/風(fēng)險(xiǎn)和副作用的相應(yīng)評(píng)估，適于用于特定組合物或制品和其所提供的特定用途的安全和毒性標(biāo)準(zhǔn)。“非治療性方法”非治療性用途通常由沒(méi)有醫(yī)學(xué)管理下人類(lèi)受治療者對(duì)組合物中生理學(xué)活性劑的選擇性自身施用，通常是口服的，所表征。通常，由此而來(lái)的預(yù)期的益處是與以下病況或覺(jué)察到的病況相關(guān)的安康或一般健康益處，所述病況是(i)未正式診斷的，(ii)根據(jù)臨床實(shí)踐不可診斷的，或(iii)在健康人群正常范圍中并且因此不被認(rèn)為是病癥的。用途也可由在受治療者購(gòu)買(mǎi)或獲得組合物的階段醫(yī)學(xué)介入或輔助的不存在來(lái)表征。還另外地，非治療性用途可由不存在組合物的提供者的醫(yī)學(xué)要求來(lái)表征，以致自身施用不是由處理已診斷的病癥的特別意圖所驅(qū)使的。例如，可適當(dāng)?shù)乇环侵委熜杂绊懙纳窠?jīng)病學(xué)功能可包括，例如，認(rèn)知(包括思考、 推理、記憶、回憶、想象和學(xué)習(xí))，注意力和關(guān)注，特別是朝向病況量表更輕微的一端，和輕微的異常行為或人格特質(zhì)?？蛇m當(dāng)?shù)乇环侵委熜蕴幚淼男睦韺W(xué)功能可包括例如人類(lèi)行為、情緒、人格和社交功能，諸如性行為、性功能障礙、憂傷、焦慮、抑郁、心情易變、陰郁、青少年情緒、中斷的睡眠模式、生動(dòng)夢(mèng)(vivid dreaming)、夢(mèng)魘和夢(mèng)游。除了上文給出的根據(jù)本發(fā)明的非治療性方法可處理的神經(jīng)病學(xué)和心理學(xué)功能之外，由于相關(guān)行為或思維沒(méi)有導(dǎo)致個(gè)體的嚴(yán)重不良應(yīng)激或他或她日常功能沒(méi)有中斷而根據(jù)臨床實(shí)踐不可診斷的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的輕微形式也可被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明可非治療性處理的。炎性、變應(yīng)性和免疫病癥的輕微形式或者未知原因或由于其他原因沒(méi)有接受正式診斷的炎性、變應(yīng)性和免疫病癥也可被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明可非治療性處理的病況。良性腫瘤性病癥或者未知原因或由于其他原因沒(méi)有接受正式診斷的腫瘤性病癥也可被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明可非治療性處理的?！唉搔??；北疚乃褂玫谋硎觥罢；焙皖?lèi)似術(shù)語(yǔ)(例如“穩(wěn)態(tài)”)尤其是指朝向特征為一般正常健康的狀況的生理調(diào)節(jié)。最佳正常狀況可由健康年輕的成年人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物的狀況來(lái)示例?！罢；庇纱税ǔ蛘顩r調(diào)節(jié)的過(guò)程，無(wú)論實(shí)際上是否達(dá)到可被表征為正常的狀況。神經(jīng)病學(xué)病癥本文所使用的表述“神經(jīng)病學(xué)病癥”和類(lèi)似術(shù)語(yǔ)包括例如神經(jīng)退行性變(包括具有受損的認(rèn)知的癥狀的神經(jīng)退行性變和不具有受損的認(rèn)知的癥狀的神經(jīng)退行性變)、神經(jīng)肌肉的退化和運(yùn)動(dòng)感官神經(jīng)退行性變。本發(fā)明關(guān)注的神經(jīng)病學(xué)病癥的實(shí)例包括但不限于癡呆，年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損， 阿爾茨海默氏病，阿爾茨海默氏病型的老年性癡呆(SDAT)，路易體癡呆，血管性癡呆，帕金森氏病，腦炎后帕金森氏綜合征，具有除腦炎后的和帕金森氏病之外的致因的帕金森氏綜合征，肌營(yíng)養(yǎng)不良包括面肩肱肌營(yíng)養(yǎng)不良(FSH)，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良和布魯斯氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，富克斯氏營(yíng)養(yǎng)不良，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，角膜營(yíng)養(yǎng)不良，反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(RSDSA)，神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良，重癥肌無(wú)力，蘭伯特伊頓病，亨廷頓舞蹈病，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病包括肌萎縮側(cè)索硬化(ALQ，嬰兒脊髓肌萎縮，多發(fā)性硬化癥，體位性低血壓，疼痛，神經(jīng)痛，外傷性神經(jīng)退行性變例如在中風(fēng)后或意外后(例如外傷性頭部或腦損傷或脊髓損傷)，巴騰氏病，科凱恩綜合征，唐氏綜合征，皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮， 腦萎縮，橄欖體腦橋小腦萎縮，齒狀核紅核萎縮，蒼白球丘腦底核萎縮(pallidoluysian atrophy)，脊髓延髓萎縮，視神經(jīng)炎，硬化性全腦炎(SSPE)，注意力缺陷障礙，病毒后腦炎(post-viral enc印halitis)，脊髓灰質(zhì)炎后綜合征，法爾氏綜合征，Joubert綜合征，格-巴二氏綜合征，無(wú)腦回，煙霧病，神經(jīng)元移行障礙，孤獨(dú)綜合征，多聚谷氨酰胺病，尼-皮二氏病，進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，腦假瘤，雷夫敘姆病，澤韋格綜合征，核上性麻痹，弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)，2型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，Rhett綜合征，夏-德綜合征，結(jié)節(jié)性硬化癥， 匹克氏病，慢性疲勞綜合征，神經(jīng)病包括遺傳性神經(jīng)病變、糖尿病神經(jīng)病變和有絲分裂神經(jīng)病變(mitotic neuropathy)，基于朊病毒的神經(jīng)退行性變包括克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病 (CJD)、變異型CJD、新變異型CJD、牛海綿狀腦病(BSE)、GSS、FFI、庫(kù)魯病和Alper綜合征，約瑟夫氏病，急性播散性腦脊髓炎，蛛網(wǎng)膜炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病變，肢體神經(jīng)功能的喪失， 夏科-馬里-圖思病，克臘比氏病，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，易患心臟衰竭，哮喘，癲癇，聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)退行性變，黃斑變性，色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼引起的視神經(jīng)退化。精神病學(xué)病癥表述“精神病學(xué)病癥”包括所有人類(lèi)精神病癥，其對(duì)人格和行為有影響，尤其是與人類(lèi)的思考、感覺(jué)、情緒和與其他人相處的能力有關(guān)。因此，“神經(jīng)病學(xué)的”和“精神病學(xué)的” 病癥之間有一些重疊，并且在本發(fā)明中當(dāng)有待通過(guò)本發(fā)明處理或預(yù)防的“精神病學(xué)病癥”將與受NF或NFr直接或間接影響的潛在神經(jīng)病學(xué)缺陷直接或間接相關(guān)時(shí)尤其如此。一般而言，精神病癥不被診斷為“精神病學(xué)病癥”，除非相關(guān)的行為或思維導(dǎo)致個(gè)體的嚴(yán)重不良應(yīng)激或他或她日常功能中斷。因此在可診斷的病癥和相似但較不嚴(yán)重或中斷的其處理應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是非治療性的生理學(xué)功能之間存在界限(參見(jiàn)下文)。本發(fā)明關(guān)注的精神病學(xué)病癥的實(shí)例包括但不限于焦慮性障礙(例如急性應(yīng)激障礙、驚恐性障礙、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖癥、特定恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、軀體變形障礙和泛化性焦慮性障礙)，性焦慮性障礙(例如陰道痙攣、男性勃起功能障礙、男性性高潮障礙和女性性高潮障礙)，兒童期病癥(例如注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、阿斯伯格綜合癥、孤獨(dú)癥、行為紊亂、對(duì)立違抗性障礙、分離焦慮性障礙和圖雷特氏癥)，進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥)，情緒障礙(例如抑郁、嚴(yán)重的抑郁性障礙、雙相型障礙 (躁狂抑郁)、季節(jié)性情感障礙(SAD)、循環(huán)情感性障礙和情緒惡劣性障礙)，睡眠障礙，認(rèn)知精神病學(xué)病癥(例如譫妄、遺忘癥)，人格障礙(例如偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、反社會(huì)型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙和強(qiáng)迫型人格障礙)，精神障礙(例如精神分裂癥、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙和分享性精神障礙)以及物質(zhì)有關(guān)的病癥(substance-related disorder)(例如酒精依賴、安非他明類(lèi)興奮劑的依賴、大麻類(lèi)依賴、可卡因依賴、致幻劑依賴、吸入劑依賴、尼古丁依賴、類(lèi)阿片依賴、苯環(huán)利定依賴和鎮(zhèn)靜劑依賴)。炎性和變應(yīng)性病癥根據(jù)本發(fā)明可處理的炎性和變應(yīng)性病癥的實(shí)例包括咳嗽，瘙癢(參見(jiàn)Johansson， 0等人，Arch. Dermatol. Res.，2002，293，第614-619頁(yè))，食物耐受不良，銀屑病，哮吼，腸易激綜合征，耳鳴，梅尼爾氏癥，應(yīng)激誘導(dǎo)的潰瘍或乙酰水楊酸誘導(dǎo)的潰瘍，變應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，炎癥，炎性腸病，回腸炎，胰腺炎，膽囊炎，非變應(yīng)性鼻炎，食管炎，骨關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，花粉熱，對(duì)房螨(house mite)的變應(yīng)反應(yīng)，對(duì)寵物的變應(yīng)反應(yīng)，亨廷頓舞蹈病，急性炎性疼痛，內(nèi)臟痛，牙齒疼痛和頭痛，炎性痛覺(jué)過(guò)敏，觸覺(jué)痛覺(jué)過(guò)敏(參見(jiàn)例如 Ma, QP等人，Neuror印ort 1997，8，第807-810頁(yè))，變應(yīng)性皮膚反應(yīng)，變應(yīng)性眼部反應(yīng)，哮喘(參見(jiàn) Bonini，S 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996，93，第 10955-10960 頁(yè)；Braun，A 等人，Am. J. Respiratory Cell Mol. Biol.，1999，21，第 537-546 頁(yè))，動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)炎， 慢性潰瘍(例如與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的慢性血管潰瘍)和濕疹。根據(jù)本發(fā)明的相關(guān)的非治療性處理包括維持正常呼吸(maintaining normal breathing)，減輕咽喉痛和咳嗽，幫助維持正常消化，減輕胃部不適，幫助從感冒和流感復(fù)原，作為解充血藥，減輕頭疼，緩解肌肉疼痛，緩和輕微疼和痛，提供對(duì)牙痛的緩解，提供對(duì)口腔或胃潰瘍的緩解并且維持健康的關(guān)節(jié)。免疫病癥根據(jù)本發(fā)明可處理的NF介導(dǎo)的免疫病癥的實(shí)例包括可通過(guò)NF對(duì)上文引用的Vega 等人出版物的表2(第8頁(yè))中所列的免疫細(xì)胞功能的作用的正?；瘉?lái)處理的病癥。這些病癥包括免疫缺陷病況例如AIDS (其中NF的正?；瘜⑻岣呤苤委熣叩拿庖呋钚?，免疫過(guò)度性病況(其中NF的正?；瘜⑾抡{(diào)受治療者的免疫系統(tǒng))和受損的免疫特異性的病況(其中NF的正常化將輔助免疫系統(tǒng)對(duì)外來(lái)劑更加特異)，例如自身免疫疾病諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。腫瘤件病癥根據(jù)本發(fā)明可處理的NF介導(dǎo)的惡性腫瘤性病癥的實(shí)例包括乳腺、甲狀腺、結(jié)腸、 肺、卵巢、皮膚、肌肉、胰腺、前列腺、腎、生殖器、血液、免疫系統(tǒng)(例如脾臟、胸腺和骨髓)、 腦、外周神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚(如黑色素瘤和卡波西氏肉瘤)的癌癥。&滿雕滿辦幡元遍?；景l(fā)明在一個(gè)方面中提供了在損害或異常的組織中的或與損害或異常的組織相關(guān)的神經(jīng)元功能的復(fù)原或正?；?。所述組織可以是腦部組織或腦外的組織，例如皮膚、骨、 眼部或肌肉組織。本發(fā)明的這一方面可，例如，與手術(shù)、割傷、創(chuàng)傷、意外傷害、挫傷、擦傷、燒傷、凍傷、骨折之后的神經(jīng)的復(fù)原聯(lián)合使用。傷口愈合本發(fā)明在一個(gè)方面中提供輔助傷口愈合。創(chuàng)傷可以是任何皮膚病損，包括慢性 (例如潰瘍性)皮膚病損和極性皮膚病損。這些病損的原因很多并且可變。一般來(lái)說(shuō)所有的皮膚病損能夠使用本發(fā)明有益處理。測(cè)量以評(píng)估愈合的質(zhì)量的傷口愈合的方面包括傷口的閉合速度，傷口上皮膚組織的再生速度，與周?chē)钠つw色素沉著有關(guān)的愈合的傷口的顏色，與周?chē)つw強(qiáng)度相關(guān)的愈合的傷口的機(jī)械強(qiáng)度，瘢痕組織或具有異常紋理或糙度的其他皮膚組織在最大限度的愈合之后保留在傷口上的程度，傷口停止?jié)B出或滲出物流量減少所用的時(shí)間，傷口或流出物的物理外觀和氣味，以及愈合過(guò)程中不同時(shí)間的疼痛、搔癢或其他不舒服的程度。對(duì)照所有這些標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明提供與現(xiàn)有技術(shù)處理相比的益處。沒(méi)有外源NF的必然加入，受治療者的天然NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)預(yù)期在所有所使用的標(biāo)準(zhǔn)下有益影響人類(lèi)和非人類(lèi)哺乳動(dòng)物皮膚病損。根據(jù)本發(fā)明的劑可被外用或系統(tǒng)施用而用于傷口的處理。如果外用施用，它們可從任何適合的組合物或結(jié)構(gòu)遞送，例如用于傷口的敷料或應(yīng)用于傷口的乳膏或其他制劑。遞送系統(tǒng)的另外細(xì)節(jié)提供于下文。促講或輔助組織的安康和一般健康本發(fā)明在另一個(gè)方面提供促進(jìn)肌肉和其他組織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗復(fù)原和提高耐力和肌肉持久力(例如在競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)中)和減少疲勞的感覺(jué)。而且通常，組織的安康和一般健康(在腦中和腦外部?jī)烧?可根據(jù)本發(fā)明來(lái)輔助。在一個(gè)實(shí)例中，根據(jù)本發(fā)明的劑對(duì)皮膚的化妝品、眼部或皮膚學(xué)應(yīng)用將提高新皮膚細(xì)胞的補(bǔ)充并且將因此輔助皮膚或眼部的健康和安康的感覺(jué)。參見(jiàn)例如Alber，K. Μ.等人，Neuroscientist 2007，13，第371-382頁(yè)。根據(jù)本發(fā)明的方法涉及皮膚NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)，其避免對(duì)身體施用毒性劑，取而代之的是調(diào)節(jié)受治療者自己的天然NF以便進(jìn)行處理。盡管不是專(zhuān)有地，但是這些用途通常是非治療性的，主要靶向健康人類(lèi)。哺乳動(dòng)物除了對(duì)人類(lèi)處理有用，本發(fā)明在同樣可受到神經(jīng)病學(xué)和心理學(xué)/精神病學(xué)病況影響的許多哺乳動(dòng)物中同樣有用。這些哺乳動(dòng)物包括非人類(lèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)(例如猿類(lèi)、猴類(lèi)和狐猴類(lèi))例如在動(dòng)物園中，伴侶動(dòng)物例如貓類(lèi)或犬類(lèi)，勞作或運(yùn)動(dòng)動(dòng)物例如犬類(lèi)、馬類(lèi)、和小馬類(lèi)，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物例如豬類(lèi)、綿羊、山羊類(lèi)、鹿、牛類(lèi)和家畜，以及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物例如兔類(lèi)或嚙齒類(lèi)(諸如大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠、沙鼠或豚鼠)。當(dāng)有待被處理的病癥、病況、特質(zhì)或功能對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)是唯一的時(shí)，那么應(yīng)當(dāng)理解的是有待被處理的哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。相同的理解分別應(yīng)用于任何其他哺乳動(dòng)物物種，如果有待被處理的病癥、病況、特征或功能對(duì)那個(gè)物種來(lái)說(shuō)是唯一的。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NF)而在受治療者中誘導(dǎo)NF例如BDNF和/或GDNF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法，所述方法包括向受治療者施用有效量的選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的一種或多種劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的所述誘導(dǎo)伴隨與NF例如 NGF的過(guò)量誘導(dǎo)、過(guò)量刺激或過(guò)量增強(qiáng)有關(guān)的有限并且可管理的副作用和與受體(拮抗)激動(dòng)作用有關(guān)的副作用和與酶結(jié)合作用有關(guān)的副作用而發(fā)生。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法與用于NF介導(dǎo)的病癥的處理或預(yù)防的方法在需要其的人類(lèi)或非人類(lèi)的哺乳動(dòng)物中聯(lián)合使用，所述NF介導(dǎo)的病癥的處理或預(yù)防例如選自(a)神經(jīng)病學(xué)病癥的處理或預(yù)防，所述神經(jīng)病學(xué)病癥例如選自癡呆，年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損，阿爾茨海默氏病，阿爾茨海默氏病型的老年性癡呆(SDAT)，路易體癡呆，血管性癡呆，帕金森氏病，腦炎后帕金森氏綜合征，具有除腦炎后的和帕金森氏病之外的致因的帕金森氏綜合征，肌營(yíng)養(yǎng)不良包括面肩肱肌營(yíng)養(yǎng)不良(FSH)，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良和布魯斯氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，富克斯氏營(yíng)養(yǎng)不良，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，角膜營(yíng)養(yǎng)不良，反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(RSDSA)，神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良，重癥肌無(wú)力，蘭伯特伊頓病，亨廷頓舞蹈病，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病包括肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，嬰兒脊髓肌萎縮，多發(fā)性硬化癥，體位性低血壓，疼痛，神經(jīng)痛，外傷性神經(jīng)退行性變例如在中風(fēng)后或意外后(例如外傷性頭部或腦損傷或脊髓損傷)，巴騰氏病，科凱恩綜合征，唐氏綜合征，皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮，腦萎縮，橄欖體腦橋小腦萎縮，齒狀核紅核萎縮，蒼白球丘腦底核萎縮，脊髓延髓萎縮，視神經(jīng)炎，硬化性全腦炎(SSPE)，注意力缺陷障礙，病毒后腦炎，脊髓灰質(zhì)炎后綜合征， 法爾氏綜合征，Joubert綜合征，格-巴二氏綜合征，無(wú)腦回，煙霧病，神經(jīng)元移行障礙，孤獨(dú)綜合征，多聚谷氨酰胺病，尼-皮二氏病，進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，腦假瘤，雷夫敘姆病， 澤韋格綜合征，核上性麻痹，弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)，2型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，Rhett綜合征，夏-德綜合征，結(jié)節(jié)性硬化癥，匹克氏病，慢性疲勞綜合征，神經(jīng)病變包括遺傳性神經(jīng)病變、糖尿病神經(jīng)病變和有絲分裂神經(jīng)病變，基于朊病毒的神經(jīng)退行性變包括克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(CJD)、變異型CJD、新變異型CJD、牛海綿狀腦病(BSE)、GSS、FFI、庫(kù)魯病和 Alper綜合征，約瑟夫氏病，急性播散性腦脊髓炎，蛛網(wǎng)膜炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病變，肢體神經(jīng)功能的喪失，夏科-馬里-圖思病，克臘比氏病，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，易患心臟衰竭，哮喘， 癲癇，聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)退行性變，黃斑變性，色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼引起的視神經(jīng)退化；(b)精神病學(xué)病癥的處理或預(yù)防，所述精神病學(xué)病癥例如選自焦慮性障礙(例如急性應(yīng)激障礙、 驚恐性障礙、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖癥、特定恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、軀體變形障礙和泛化性焦慮性障礙)，性焦慮性障礙(例如陰道痙攣、男性勃起功能障礙、男性性高潮障礙和女性性高潮障礙)，兒童期病癥(例如注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、阿斯伯格綜合癥、孤獨(dú)癥、行為紊亂、對(duì)立違抗性障礙、分離焦慮性障礙和圖雷特氏癥)，進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥)，情緒障礙(例如抑郁、嚴(yán)重的抑郁性障礙、雙相型障礙(躁狂抑郁)、季節(jié)性情感障礙(SAD)、循環(huán)情感性障礙和情緒惡劣性障礙)，睡眠障礙，認(rèn)知精神病學(xué)病癥(例如譫妄、遺忘癥)，人格障礙(例如偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、反社會(huì)型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙和強(qiáng)迫型人格障礙)，精神障礙(例如精神分裂癥、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙和分享性精神障礙)以及物質(zhì)有關(guān)的病癥(例如酒精依賴、安非他明類(lèi)興奮劑的依賴、大麻類(lèi)依賴、可卡因依賴、致幻劑依賴、吸入劑依賴、尼古丁依賴、類(lèi)阿片依賴、苯環(huán)利定依賴和鎮(zhèn)靜劑依賴)；(C)炎性或變應(yīng)性病癥的處理或預(yù)防，所述炎性或變應(yīng)性病癥例如選自咳嗽，瘙癢，食物耐受不良， 銀屑病，哮吼，腸易激綜合征，耳鳴，梅尼爾氏癥，應(yīng)激誘導(dǎo)的潰瘍或乙酰水楊酸誘導(dǎo)的潰瘍，變應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，炎癥，炎性腸病，回腸炎，胰腺炎，膽囊炎，非變應(yīng)性鼻炎，食管炎，骨關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，花粉熱，對(duì)房螨的變應(yīng)反應(yīng)，對(duì)寵物的變應(yīng)反應(yīng)，亨廷頓舞蹈病，急性炎性疼痛，內(nèi)臟痛，牙齒疼痛和頭痛，炎性痛覺(jué)過(guò)敏，觸覺(jué)痛覺(jué)過(guò)敏，變應(yīng)性皮膚反應(yīng)，變應(yīng)性眼部反應(yīng)，哮喘，動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)炎，慢性潰瘍(例如與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的慢性血管潰瘍)，濕疹；維持正常呼吸；減輕咽喉痛和咳嗽；幫助維持正常消化； 減輕胃部不適；幫助從感冒和流感復(fù)原；作為解充血藥；減輕頭疼；緩解肌肉疼痛；緩和輕微疼和痛；提供對(duì)牙痛的緩解；提供對(duì)口腔或胃潰瘍的緩解和維持健康的關(guān)節(jié)；(d)免疫病癥的處理或預(yù)防，所述免疫病癥例如選自免疫缺陷病況例如AIDS，免疫過(guò)度性病況和受損的免疫特異性的病況例如自身免疫疾病諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；和(e)腫瘤性病癥的處理或預(yù)防，所述腫瘤性病癥例如選自乳腺，甲狀腺，結(jié)腸，肺，卵巢，皮膚，肌肉，胰腺， 前列腺，腎，生殖器，血液，免疫系統(tǒng)(例如脾臟、胸腺和骨髓)，腦，外周神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚(如黑色素瘤和卡波西氏肉瘤)的癌癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法與用于修復(fù)或再生神經(jīng)元、神經(jīng)元功能或神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)至神經(jīng)元的血流的再生或正常化，受損害的組織的再生和愈合例如在神經(jīng)的創(chuàng)傷后重建、組織移植、神經(jīng)的手術(shù)后重建中，輔助從中風(fēng)、TIA或其他缺血復(fù)原，輔助傷口、骨和肌肉的愈合，神經(jīng)病學(xué)病況或神經(jīng)元異常的正?；?，或用于增加移植細(xì)胞的存活率、增加存活的細(xì)胞的效力的胎兒細(xì)胞、干細(xì)胞或其他細(xì)胞療法，或其組合的方法聯(lián)合使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法與用于處理或預(yù)防異常行為或人格特質(zhì)的方法聯(lián)合使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法與傷口愈合的輔助聯(lián)合使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法與用于改善皮膚、骨、眼部、肌肉和其他組織健康例如促進(jìn)皮膚從老化、起皺或?qū)﹃?yáng)光、風(fēng)、雨水、寒冷或其他損害介質(zhì)的暴露的影響復(fù)原的非治療方法，或?yàn)榻】岛桶部档钠渌矫嫣峁┑陌∪夂徒M織從鍛煉、勞動(dòng)或消耗中的復(fù)原，提高耐力并且減少疲勞的感覺(jué)的非治療應(yīng)用聯(lián)合使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法與用于處理和預(yù)防人群正常范圍中的并且不是可診斷的病癥的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病況的非治療方法聯(lián)合使用。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法被用于人類(lèi)或動(dòng)物中，所述人類(lèi)或動(dòng)物是天然過(guò)量表達(dá)BDNF或GDNF或?qū)F模擬或刺激藥物的精神病學(xué)副作用敏感或?qū)κ荏w(拮抗)激動(dòng)相互作用或酶相互作用藥物的受體介導(dǎo)的或酶介導(dǎo)的副作用敏感的個(gè)體。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用所述活性劑而無(wú)外源性施用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法在沒(méi)有對(duì)受治療者的施用程序的臨床控制的情況中使用。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑選自菝葜皂甙元、異菝葜皂甙元、表菝葜皂甙元、表異菝葜皂甙元、知母皂甙BII、米他皂甙元、沙漠皂甙元、地奧惕皂甙元、異地奧惕皂甙元、絲蘭肖配基、楊諾皂甙元、美克索皂甙元和馬爾可皂甙元和它們相應(yīng)的酯、醚、酮和皂甙(糖基化)衍生物。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑選自菝葜皂甙元和異菝葜皂甙元和它們相應(yīng)的酯、醚、酮和皂甙(糖基化)衍生物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種活性劑與一種或多種輔劑聯(lián)合使用，所述一種或多種輔劑選自代謝佐劑、增加酮體水平的化合物(生酮化合物)、三羧酸(TCA)循環(huán)中間體、體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成TCA中間體的化合物、能量增強(qiáng)化合物和其任何混合物。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種活性劑在包含所述活性劑和任何適合的其他成分的組合物中施用，所述組合物例如藥物組合物(藥物)、食品、食品補(bǔ)充物或飲料(諸如碳酸飲料)或外用組合物諸如化妝品、眼部或皮膚(例如皮膚病學(xué))組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述一種或多種活性劑與一種或多種溶解劑和 /或懸浮劑和/或分散劑例如中鏈甘油三酯(MCT)或中鏈脂肪酸(MCFA) —起存在于所述組合物中以維持所述活性劑在所述組合物中的溶解或懸浮或分散。
17.選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑，所述劑用于通過(guò)向受治療者施用有效量的一種或多種所述劑而在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然NF來(lái)在受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑，所述劑用于如權(quán)利要求2至16任一項(xiàng)所定義的方法。
19.一種包含選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、 醚、酮和糖基化的形式的一種或多種活性劑的組合物，其用于通過(guò)向受治療者施用所述組合物中的有效量的一種或多種所述劑而在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然NF來(lái)在受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的方法。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，所述組合物用于如權(quán)利要求2至16任一項(xiàng)所定義的方法。
21.選自A/B-順式呋留烷、呋留烯、螺留烷和螺留烯留體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的一種或多種劑在制備通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)受治療者的天然NF而在受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)的藥物中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述藥物用于如權(quán)利要求2至16任一項(xiàng)所定義的方法。
全文摘要
選自A/B-順式呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷和螺甾烯甾體皂甙元以及其酯、醚、酮和糖基化的形式的劑被用于通過(guò)在穩(wěn)態(tài)控制下以無(wú)毒性的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NF)而在受治療者中誘導(dǎo)NF的自身調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)，所述NF例如具有有限并且可管理的副作用的NF BDNF和/或GDNF。有效量的至少一種這種劑被施用于受治療者，尤其是在許多NF介導(dǎo)的病癥，尤其是神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、炎性、變應(yīng)性、免疫和腫瘤性病癥的處理和預(yù)防中以及任何損害或異常的組織中的或與任何損害或異常的組織相關(guān)的神經(jīng)元和其他功能的復(fù)原或正?；校ó?dāng)輔助組織(例如皮膚、骨、眼部和肌肉)愈合時(shí)和一般的皮膚、骨、眼部和肌肉健康中。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102355902SQ201080012547
公開(kāi)日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月24日
發(fā)明者D·里斯, 夏宗勤, 安東尼婭·奧爾西, 帕特里克·豪森, 胡雅兒 申請(qǐng)人:植物藥物公共有限公司