專利名稱：：包含阿利吉侖的藥物組合物的制作方法專利說明其化學命名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3_氨基_2，2_二甲基_3_氧代丙基)_2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最優(yōu)選的是在EP678503A中作為實施例83被具體公開的其半富馬酸鹽。纈沙坦是已知的血管緊張素受體阻斷劑(ARB，血管緊張素II拮抗劑)，并且其與阿利吉侖的組合記載于例如W002/40007中。血管緊張素II是引起血管收縮的激素。因此，其又能夠?qū)е赂哐獕汉托呐K勞損。已知血管緊張素II與靶細胞表面上的特異的受體相互作用。迄今已經(jīng)確定了血管緊張素II受體的2種亞型，即ATl和AT2。近來，已經(jīng)付出巨大的努力來鑒定結(jié)合到ATl受體上的物質(zhì)?，F(xiàn)在已知血管緊張素受體阻斷劑(ARB，血管緊張素II拮抗劑)阻止血管緊張素II結(jié)合到血管壁中的其受體上，由此導致血壓降低。由于ATl受體的抑制，這些拮抗劑可以用作抗高血壓藥或者用于治療充血性心力衰竭等適應(yīng)癥。與胃腸外給藥相比，更優(yōu)選地將這類藥物通過口服途徑給藥，因為其允許患者自行給藥，而在大多數(shù)情況下胃腸外制劑必須由醫(yī)生或醫(yī)療輔助人員給藥。但是，阿利吉侖是一種由于其物理化學性質(zhì)而難以制成劑型的藥物，并且通常難以用可靠和穩(wěn)定的方式制備片劑形式的口服制劑，尤其是考慮到片劑的諸如流動性、壓縮性或溶出速度等物理性質(zhì)時更是如此。例如，阿利吉侖具有針狀的結(jié)晶習性，其對藥物的堆包含阿利吉侖的藥物組合物本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含在合適的載體中的作為活性成分的口服活性的腎素抑制劑阿利吉侖或其可藥用鹽。具體地，本發(fā)明提供了蓋侖制劑，其包含任選地與血管緊張素II拮抗劑(諸如纈沙坦)聯(lián)合的口服活性的腎素抑制劑阿利吉侖或其可藥用鹽，尤其是阿利吉侖半富馬酸鹽。本發(fā)明還涉及其制備方法和其作為藥物的用途。從腎臟釋放的腎素在循環(huán)中裂解血管緊張素原，形成十肽的血管緊張素I。然后它在肺、腎和其他器官中被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解，形成八肽血管緊張素II。該八肽既可以直接通過動脈血管收縮來升高血壓，又可以通過從腎上腺釋放鈉離子潴留激素醛固酮而間接升高血壓，其伴隨細胞外液體積的增加。腎素的酶活性的抑制劑導致血管緊張素I形成的減少。結(jié)果產(chǎn)生了較少量的血管緊張素II?；钚噪念惣に貪舛鹊慕档褪抢缒I素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，可以將腎素抑制劑或其鹽用作例如抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。無論年齡、性別或種族如何，已知腎素抑制劑阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽在降低血壓的治療中是有效的，并且也耐受良好。游離堿形式的阿利吉侖如下式所示，積性質(zhì)(例如流動性能和堆密度)有負面影響。藥物的壓縮性差，這導致微弱的顆粒間結(jié)合，并且在壓力下發(fā)生多晶型現(xiàn)象的改變。阿利吉侖具有強彈性的組分，這也導致了顆粒間結(jié)合的減弱。藥品質(zhì)量的較大變化對片劑的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流動性、濕潤性、表面積和粘結(jié)趨勢產(chǎn)生影響。而且，阿利吉侖是高吸濕性的。在與水接觸和除去水之后，藥物多晶型現(xiàn)象轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，其與晶態(tài)相比表現(xiàn)出較差的穩(wěn)定性。此外，在特定的情況下，高劑量的阿利吉侖或其可藥用鹽(每片300mg或更多的游離堿)需要高載藥量，以便達到合理的片劑大小。這些障礙的組合使得標準片劑的制備過程非常困難。阿利吉侖的固體口服劑型記載于W02005/089729中另一方面，纈沙坦具有pH依賴性的溶解度，其范圍是從酸性環(huán)境中極微溶到在胃腸道的中性環(huán)境中可溶。而且，開發(fā)纈沙坦的方便患者的口服劑型由于其堆密度低而具有挑戰(zhàn)性。此外，通常開發(fā)使用某些活性成分的口服固定劑量組合制劑是有挑戰(zhàn)性的。如本文所用，“固定劑量組合”是指存在于單個劑量單位(例如片劑或膠囊)中并且以此給藥的確定劑量的兩種藥物或活性成分的組合；另外如本文所用，“自由劑量組合”是指同時給藥但作為兩個不同的劑量單位的兩種藥物或活性成分的組合。當配制口服固定劑量的組合時，為了節(jié)省開發(fā)固定劑量組合的時間和成本，提供與相同活性成分的相應(yīng)自由劑量組合生物等效的方便患者的劑型是有益的。開發(fā)與自由劑量組合生物等效的固定劑量組合由于來自于進行組合的藥物的藥代動力學和藥學性質(zhì)的多種困難而具有挑戰(zhàn)性。由于上述的原因，當阿利吉侖與其他治療劑、特別是纈沙坦組合使用時，認為加強了阿利吉侖所碰到的以可靠和穩(wěn)定的方式制備片劑形式的口服制劑的困難。在纈沙坦和阿利吉侖的治療劑量高的情況下，當兩種藥物組合時，非常希望賦形劑的量保持在最低量從而避免過大的制劑。盡管事實如此，但是制劑應(yīng)該仍符合所有上述的要求。因此，需要研發(fā)克服了上述與阿利吉侖的性質(zhì)相關(guān)的問題(特別是與纈沙坦一起配制時)的合適和穩(wěn)定的蓋侖制劑。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)使用特定的填充劑使得能夠制備藥物組合物，尤其是以壓制片劑的形式，諸如多層片劑，尤其是雙層片劑，這克服了上述缺陷。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含a)治療有效量的阿利吉侖或其可藥用鹽，b)填充劑，以及c)一種或多種，例如一種至三種與填充劑b)不同且獨立地選自以下的填充劑cl)糖醇；c2)單、二、三和多糖；以及c3)具有0.5至1.5g/cm3范圍內(nèi)的振實密度的填充劑，且前提條件是若該組合物中包含靛藍色淀，則其量不為每單位劑量0.13、0.2、0.25或0.5mg。優(yōu)選的實施方案如本文及在從屬權(quán)利要求中所定義。一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含a)治療有效量的阿利吉侖或其可藥用鹽，4b)填充劑，以及c)與填充劑b)不同且選自以下的填充劑Cl)糖醇；c2)單、二、三和多糖；以及c3)具有0.5至1.5g/cm3范圍內(nèi)的振實密度的填充劑，以及前提條件是若該組合物中包含靛藍色淀，則其量不為每單位劑量0.13,0.2,0.25或0.5mg。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含a)治療有效量的阿利吉侖或其可藥用鹽，b)填充劑，以及c)一種或多種，例如一種至三種與填充劑b)不同且獨立地選自以下的填充劑Cl)糖醇或(^)單、二、三和多糖，以及前提條件是若該組合物中包含靛藍色淀，則其量不為每單位劑量0.13,0.2,0.25或0.5mg。本發(fā)明使能夠制造穩(wěn)定的蓋侖制劑，包括多層片劑，尤其是雙層片劑。在本申請中，各種術(shù)語的定義如下釋放特性如本文所用的術(shù)語“釋放”是指使藥物口服固定劑量組合與液體接觸并且液體將藥物轉(zhuǎn)運離開劑型至包圍劑型的液體中的過程。給定劑型在患者中所表現(xiàn)出來的遞送速率和遞送持續(xù)時間的組合可以描述為其體內(nèi)釋放特性。劑型的釋放特性可以表現(xiàn)出不同的釋放速率和持續(xù)時間并且其可以是連續(xù)的。連續(xù)的釋放特性包括連續(xù)地以恒定的或可變的速率釋放一種或多種活性成分的釋放特性。當具有不同的釋放特性的兩種或多種組分組合在一個劑型中時，兩種組分最終的各自釋放特性可以與只具有組分之一的劑型相同或者不同。因此，兩種組分能夠影響彼此的釋放特性從而導致每種組分的釋放特性不同。雙組分劑型能夠表現(xiàn)出彼此相同或不同的兩種組分的釋放特性。每種組分有不同的釋放特性的雙組分劑型的釋放特性可以用“非同步的”來形容。該釋放特性包括(1)不同的連續(xù)釋放，其中優(yōu)選組分b)以比組分a)更慢的速率釋放，和(一種特性，其中組分a)和b)之一(優(yōu)選組分b))連續(xù)釋放并且組分a)和b)的另一者(優(yōu)選組分a))被調(diào)整為具有時間延遲的連續(xù)釋放。也可能是一種藥物的兩種釋放特性的組合，例如50%的藥物連續(xù)釋放，并且50%的同一藥物進行具有時間延遲的連續(xù)釋放。速釋就本申請的目的而言，速釋制劑是表現(xiàn)出未經(jīng)特殊的制劑設(shè)計或加工方法來有意調(diào)整釋放的活性物質(zhì)的制劑。緩釋就本申請的目的而言，緩釋制劑是表現(xiàn)出經(jīng)過特殊的制劑設(shè)計或加工方法來有意調(diào)整釋放的活性物質(zhì)的制劑。這種緩釋通常能夠通過延遲組分之一或兩者(優(yōu)選組分a))的釋放時間而獲得。通常為了本發(fā)明的目的，緩釋是指歷經(jīng)5個小時的釋放，例如歷經(jīng)3個小時或甚至更短的釋放。本文所用的緩釋包括隨兩種組分的時間不同的連續(xù)釋放或者延遲釋放，所述延遲釋放僅在滯后時間之后釋放組分之一(優(yōu)選組分a))。可以通過將緩釋包衣(例如擴散包衣層)應(yīng)用于藥物或含有藥物的核，或者通過產(chǎn)生包埋有藥物的緩釋基質(zhì)來制備該緩釋形式。如本文所用的術(shù)語“時間延遲”是指包含本發(fā)明的組合物的劑型給藥與活性成分從其特定組分中釋放出來之間的時間段。如本文所用的術(shù)語“滯后時間”是指從劑型的一種組分中釋放活性成分與從劑型的另一種組分中釋放活性成分之間的時間。崩解如本文所用的術(shù)語“崩解”是指藥物口服固定劑量組合通常借助液體分解成分離的顆粒并分散開的過程。根據(jù)USP<701>，當固體口服劑型處于以下狀態(tài)除不溶的包衣或膠囊殼碎片以外，殘留在試驗裝置的篩網(wǎng)上的固體口服劑型的任何殘留物(如果其存在的話)是沒有可明顯感覺到的硬核的軟塊狀態(tài)時，就達到了崩解。用于測定崩解性質(zhì)的液體是水，例如自來水或去離子水。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法測量崩解時間，參見藥典USP<701>和EP2.9.1和JP中所述的統(tǒng)一方法。侵蝕如本文所用的術(shù)語“侵蝕”是指當藥物口服固定劑量組合置于外環(huán)境(例如溶出介質(zhì)、體液等)中時其可以借助該過程耗盡、減少或變質(zhì)的過程。與崩解不同，藥物口服固定劑量組合不是通過崩解來分散，而是隨著侵蝕過程的進行而變得越來越小。溶出速率如本文所用的術(shù)語“溶出”是指固體物質(zhì)(此處為活性成分)借助該過程以分子形式分散于介質(zhì)中的過程。本發(fā)明的藥物口服固定劑量組合的活性成分的溶出速率定義為在標準的液/固界面、溫度和溶劑成分的條件下每單位時間進入溶液之中的藥物的量。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法測量溶出速率，參見藥典USP<711>和EP2.9.3和JP中所述的統(tǒng)一方法。為了本發(fā)明的目的，用于測量各個活性成分的溶出的試驗按照藥典USP<711>，在pH4.5下、用槳式攪拌部件以75rpm(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù))進行。溶出介質(zhì)優(yōu)選緩沖液，通常是磷酸鹽緩沖液，特別是如實施例“溶出試驗”中所述的。緩沖液的摩爾濃度優(yōu)選0.1M。物理分離的如本文所定義的術(shù)語“物理分離的”是指以固定劑量組合形式的含有組分a)和d)的藥物組合物，其被配制以使得它們在同一載體中相互不混合、而是分離的。一個劑型中的兩種組分a)和d)的這一物理分離可通過本領(lǐng)域公知的多種方法實現(xiàn)，例如通過將各個組分a)和d)配制至分離的層或殼，以獲得例如雙層制劑或干包衣(殼包核)片劑，或通過使用分別包含組分a)和組分d)的不同群體的顆粒的微粒系統(tǒng)(多微粒)，從而得到例如膠囊、小藥囊、填有多微粒的棒狀包裝、壓制多微粒所得到的片劑和壓制多微粒(例如顆?；蛐≈?所得到的迷你片劑(minitablet)(其可以隨后填充到膠囊中)。物理分離的另一種形式是例如膠囊，其填充了1)組分之一的多微粒和2、通過壓制另一組分的多微粒(例如顆?；蛐≈?所得到的一個片劑、幾個片劑或迷你片劑。如本文所用的術(shù)語“微?！笔侵肝镔|(zhì)狀態(tài)，其特征是不管其大小、形狀或形態(tài)如何，以離散的微粒、小丸、小珠或顆粒存在。當存在多個微粒時，其是指多微粒。通常，微粒具有小于約3mm的平均尺寸，優(yōu)選約1μm至約3mm?！捌骄６取笔侵赴粗亓坑嬛辽?0%的微粒具有比大約的給定值低的粒度。可以基于用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)的粒度測量技術(shù)測得的重量平均粒度來確定粒度。所述技術(shù)包括例如沉降場流動分離法、光子相關(guān)光譜學、光散射和碟式離心。本申請范圍內(nèi)的術(shù)語“小片劑”表示具有約3至5mm的總體尺寸的片劑。本申請范圍內(nèi)的術(shù)語“迷你片劑”表示以其未包衣形式的具有約2至30mg、例如約4至9mg、例如約7mg的總重的小片劑。迷你片劑是如本文所定義的多微粒的具體形式?？梢园凑毡疚乃鲋苽涿阅闫瑒?，包括從其他的更小的多微粒(例如顆粒或小珠)制備。迷你片劑可以具有技術(shù)人員已知的任何片劑形狀，例如圓形的，例如具有約1.25至3mm的直徑；圓柱形的，例如具有凸起的上表面和凸起的下表面和例如具有相互獨立地為1至3mm的圓柱直徑和高度的；或者兩面凸起的迷你片劑，例如其高度和直徑大約相等并且是1.25至3mmο優(yōu)選地，多微粒具有控釋包衣。特別地，如果使用組分a)和組分d)多微粒的混合物，為了提供不同的控釋特性，各自的多微粒包含不同的控釋包衣。術(shù)語“固定劑量組合”是指在單個劑量單位中(例如片劑或膠囊劑)中存在給定劑量的兩種藥物或活性成分的組合，并以此施與；此外，如在本文所使用的“自由劑量組合”是指兩種藥物或活性物質(zhì)的組合，它們同時施與，但作為兩種分開的劑量單位。術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指停止或減少糖尿病心肌病的發(fā)展或者完全或部分地治愈或緩解狀況的活性成分或活性劑的量。術(shù)語“預防有效量”是指防止糖尿病心肌病發(fā)生的活性成分或活性劑的量。術(shù)語“溫血動物或患者”在本文中可互換使用，并且包括但不限于，人、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔、小鼠和實驗動物。在一個實施方案中，哺乳動物是人。術(shù)語“治療”的意思是對患者的管理和護理，其目的是預防、對抗或延緩疾病、病狀或病癥的進程，優(yōu)選目的是對抗疾病、病狀或病癥，并且尤其是其還是預防性治療。術(shù)語“預防”應(yīng)當理解為意思是預防性地施與藥物諸如組合的制劑或藥物組合物給健康患者，以預防疾病、病狀或病癥的發(fā)生。術(shù)語“延緩進程”應(yīng)當理解為意思是施與藥物諸如組合的制劑或藥物組合物給處于疾病、病狀或病癥前期階段的患者。術(shù)語“藥物”、“活性物質(zhì)”、“活性成分”、“活性劑”應(yīng)當理解為游離形式或可藥用鹽形式的化合物，特別是如本文所具體陳述的那些。當復數(shù)形式用于化合物、鹽、藥物組合物、疾病、病癥等時，其意味著一種或多種單個化合物、鹽、藥物組合物、疾病、病癥等，當使用單數(shù)或不定冠詞時，這意圖包括復數(shù)或單數(shù)(“一種”)。本文使用的術(shù)語“多糖”的意思是由糖單位構(gòu)成的聚合物。術(shù)語“多糖”定義為包括糖單體及其衍生物的同聚物、共聚物，以及其包括線性糖鏈、非線性糖鏈和交聯(lián)糖鏈。術(shù)語“共聚物”定義為衍生自超過一種單體的聚合物，包括由兩種單體共聚獲得的共聚物，由三種單體獲得的那些(“三元共聚物”)、由四種單體獲得的那些(“四元共聚物”)等。術(shù)語“共聚物”還定義為包括隨機共聚物和交替共聚物。術(shù)語“隨機共聚物”定義為包含這樣的分子的共聚物，其中在鏈中任何給定位點找到給定單體單元的概率不依賴于相鄰單元的性質(zhì)。術(shù)語“交替共聚物”定義為包含這樣的分子的共聚物，所述分子包括交替順序的兩種單體單元種類。本文定義的術(shù)語“同多糖”的意思是由單一糖單元類型構(gòu)成的多糖。其包括線性、非線性和交聯(lián)多糖，尤其是非線性和交聯(lián)多糖。在一個實施方案中，同多糖是其中糖單元由α-糖苷鍵或α-糖苷鍵和糖苷鍵兩者連接的線性多糖。在另一實施方案中，術(shù)語同多糖是其中糖單元不是葡萄糖的線性多糖。本文使用的術(shù)語“雜多糖”的意思是其中并非所有的糖單元均是相同類型的多糖。其包括線性、非線性和交聯(lián)雜多糖。本文使用的術(shù)語“糖單元”的意思是一個糖分子。糖單元是多糖的單體單元。術(shù)語“糖”包括碳水化合物，諸如葡萄糖、果糖和半乳糖，及其衍生物，諸如甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。本文使用的術(shù)語“線性多糖”表示這樣的多糖，其糖單元以鏈狀方式排列，沒有支鏈以及鏈之間沒有橋聯(lián)。本文使用的術(shù)語“交聯(lián)多糖”的意思是其中存在連接多糖鏈的橋的多糖。本文使用的術(shù)語“非線性多糖”或“支鏈多糖”的意思是存在具有至少一個分支點(例如一至三個分支點)的糖單元的多糖。這一術(shù)語包括任何包含至少一個骨架和至少一個終末分支的多糖。本文使用的術(shù)語“分支”包括在至少一個末端與分支糖單元的側(cè)基共價連接的任何糖單元或線性多糖。術(shù)語“靛藍色淀12196”或“靛藍色淀”或“靛藍farBlack”或“靛藍”是指可從例如UNIVAR有限公司商購獲得、或例如在www,kremer-pigmente.com禾口http://www.foodadditivesworld.com/fdc-blue-no2-lake.html中描述的著色劑、顏料劑或染料。如權(quán)利要求1定義的本發(fā)明的藥物組合物的特征在于，除了組分a)和b)之外，其還包含如權(quán)利要求1中組分c)定義的填充劑。此類特定填充劑的使用出人意料地克服了與現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的缺陷，并且在實施方案中使得以下成為可能-在保持適當?shù)奈锢砗退幚韺W特性的同時，高載量的組分a)(在實施方案中，每單位劑量藥物組合物為300mg或更高)，以及適合于采用常規(guī)設(shè)備形成壓制片劑、尤其是多層片劑、諸如雙層片劑形式的藥物組合物。-制備具有適當?shù)奈锢硇再|(zhì)，諸如脆碎度和硬度的多層片劑，在實施方案中，甚至具有高硬度，諸如200至超過300N，諸如高達350N。-維持期望的使用性質(zhì)，諸如崩解時間和溶出特性。根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的填充劑C)選自如權(quán)利要求1確認的組Cl)至c3)。組c3)中的振實密度根據(jù)已建立的標準方法確定，尤其是按照USP<616>測量。具體而言，組c3)的振實密度是0.5-1.5，諸如0.6-1.2g/cm3。優(yōu)選的實施方案如下Cl)甘露醇和山梨醇，最優(yōu)選甘露醇c2)乳糖、蔗糖、葡萄糖，最優(yōu)選乳糖c3)淀粉、磷酸二鈣尤其優(yōu)選的是甘露醇和乳糖。進一步優(yōu)選僅有一種填充劑C)存在于本發(fā)明的藥物組合物中?；谒幬锝M合物的總重量，優(yōu)選按以下重量比應(yīng)用本發(fā)明藥物組合物中的組分a)至c)重量比a)c):201至11，尤其是151至21，諸如81至21，尤其是61至31。這些重量比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整重量比。重量比b)c):101至110，優(yōu)選51至15，更優(yōu)選41至21。在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中，基于藥物口服固定劑量組合的總重量，組分a)以10-45%的量(按重量)存在，諸如10-40%，在一個實施方案中為15-35%，諸如20-30%。這些百分比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，組分a)以每單位藥物口服固定劑量組合為75至300mg,諸如150至300mg的量存在，尤其是75、150或300mg，諸如150或300mg。這些量是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整量。在另一實施方案中，基于包含組分a)的顆粒的總重量，組分a)以40%或更高的量(按重量)存在，諸如50%或更高、諸如60%或更高。這些百分比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。在根據(jù)本發(fā)明的其他實施方案中，在多層片劑中，諸如雙層片劑中，基于包含組分a)的顆粒的總重量，組分a)以40-70%的量(按重量)存在，諸如45_65%、諸如50_65%。這些百分比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。還進一步優(yōu)選的是當本發(fā)明的藥物組合物滿足兩個重量比之時，S卩，優(yōu)選的是當重量比a)c)和b)c)均如上所述，更優(yōu)選的是兩個比值均位于如上確認的各自的優(yōu)選范圍之內(nèi)。當本發(fā)明涉及如下所述的組分a)和第二活性組分d)的固定組合形式的藥物組合物時，尤其是涉及多層片劑、諸如雙層片劑時，上述給定的重量比應(yīng)用于固定劑量組合的含有組分a)的部分，例如，當藥物組合物以雙層片劑的形式存在時，則上述給定的重量比與含有組分a)的層相關(guān)。在其他實施方案中，本發(fā)明通過改變制備含有阿利吉侖或其可藥用鹽的顆粒的方法，提供了用于制備含有阿利吉侖或其可藥用鹽的藥物組合物的特殊方法，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的缺陷。這一方法在權(quán)利要求14中定義，權(quán)利要求15中給出了優(yōu)選的實施方案。出人意料地，還發(fā)現(xiàn)通過簡單的工藝改變，不使用新添加劑，就能夠提供含有阿利吉侖或其可藥用鹽的顆粒產(chǎn)物，使得能夠制備包含阿利吉侖或其可藥用鹽的壓制片劑、固定劑量組合和/或多層片劑，諸如雙層片劑，其中以較高的載量包含阿利吉侖或其可藥用鹽，諸如每劑量單位300mg(游離堿，如果使用鹽，則相應(yīng)的調(diào)整量)或更高，而不會遭遇在此類產(chǎn)品(尤其是多層片劑，諸如雙層片劑)生產(chǎn)期間的困難。應(yīng)用如權(quán)利要求14定義的，以及尤其是權(quán)利要求15中定義的對含有阿利吉侖或其可藥用鹽的顆粒產(chǎn)品的第二處理步驟，提供了對制備以上確認的產(chǎn)品而言具有高度有益性質(zhì)的顆粒產(chǎn)品。由于在生產(chǎn)終產(chǎn)品之前使用了第二處理步驟，減少了細顆粒含量和/或增加了堆密度和/或振實密度，其出人意料地使得能夠形成具有較高載量的阿利吉侖或其可藥用鹽的藥物劑型，甚至在大規(guī)模生產(chǎn)也如此，而不會犧牲劑型的物理性質(zhì)或其他性質(zhì)。考慮到本發(fā)明上述確認的方面，應(yīng)當強調(diào)，本文中對雙層片劑和藥物組合物描述的優(yōu)選實施方案也應(yīng)用于上述新穎且具創(chuàng)造性的方法中。如上所述，本發(fā)明尤其預期本文定義的藥物組合物的固定劑量組合，優(yōu)選口服固定劑量組合產(chǎn)品，具有不同于組分a)的第二活性組分d)。諸如可以任何期望的方式配制固定劑量組合，尤其優(yōu)選多層片劑，諸如雙層片劑。此固定劑量組合的組分b)可如期望的那樣進行選擇，然而優(yōu)選組分d)是纈沙坦或其可藥用鹽。在此類固定劑量組合中，組分d)可以合適的組合物形式存在，即，與本文所述的添加劑一起。然而，優(yōu)選的是包含組分d)的組合物或固定劑量組合的相應(yīng)部分不包含本文中為本發(fā)明包含組分a)至c)的藥物組合物所定義的填充劑C)。以下，本發(fā)明將關(guān)于包含組分d)纈沙坦或其可藥用鹽的多層片劑、尤其是雙層片劑進行更詳細描述。然而，這不應(yīng)被理解為限制，并且本文描述的實施方案同樣地用于其它固定劑量組合，以及用于本發(fā)明藥物組合物的其他實施方案。在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中，基于藥物口服固定劑量組合的總重量，組分a)以10-45%的量(按重量)存在，諸如10-40%，在一個實施方案中為15-35%，諸如20-30%。這些百分比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，組分a)以每單位藥物口服固定劑量組合為75至300mg,諸如150至300mg的量存在，尤其是75、150或300mg，諸如150或300mg。這些量是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整量。在根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案中，在多層片劑中，諸如雙層片劑中，基于包含組分a)的層的總重量，組分a)以40%或更高的量(按重量)存在，諸如50%或更高、諸如60%或更高。這些百分比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。在根據(jù)本發(fā)明的其他實施方案中，在多層片劑中，諸如雙層片劑中，基于包含組分a)的層的總重量，組分a)以40-70%的量(按重量)存在，諸如45_65%、諸如50_65%。這些百分比是基于組分a)的游離堿，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，基于藥物口服固定劑量組合的總重量，組分d)以8-45%的量(按重量)存在，諸如15-35%，尤其是20-30%。這些百分比是基于組分d)的游離酸，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整百分比。優(yōu)選組分d)以每單位劑量75至350mg，諸如80至320mg、諸如160至320mg的量存在，尤其是80、160或320mg，諸如160或320mg。這些量是基于組分d)的游離酸，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整量。在一個實施方案中，優(yōu)選應(yīng)用300mg的a)和/或320mg的d)的高藥物載量，最優(yōu)選300/320mg的a)/d)。這些量是基于組分a)的游離堿和組分d)的游離酸，并且如果使用鹽，則將相應(yīng)地調(diào)整量。術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指停止或減少所治療的病狀的進展或者完全或部分地治愈或緩解病狀的活性成分或活性劑的量。除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“藥物”、“活性物質(zhì)”、“活性成分”、“活性劑”等是指組分a)和d)?？梢詫⒔M分a)或d)各自稱為“藥物”、“活性物質(zhì)”、“活性成分”、“活性劑”等。在上下文中，如果沒有特別地進行定義，術(shù)語“阿利吉侖”既可以理解為游離堿、又可以理解為其鹽，尤其是其可藥用鹽，例如半富馬酸鹽、硫酸氫鹽、乳清酸鹽或硝酸鹽，最優(yōu)選地是其半富馬酸鹽。例如，能夠用本身已知的方法(尤其是EP678503A、例如實施例83中所述的方法)制備阿利吉侖或其可藥用鹽。如下所述，在下文中，如果沒有特別地進行定義，術(shù)語“纈沙坦”既可以理解為游離堿、又可以理解為其鹽，尤其是其可藥用鹽。例如，能夠用本身已知的方法制備纈沙坦或其可藥用鹽。優(yōu)選的鹽形式包括酸加成鹽。具有至少一個酸基團(例如COOH或5-四唑基)的化合物也能夠與堿成鹽。合適的與堿形成的鹽是例如金屬鹽(諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鈣或鎂鹽)，或者與氨或有機胺，諸如嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、二或三低級烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙基胺)或單、二或三羥基低級烷基胺(例如單、二或三乙醇胺)形成的鹽。而且可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。還包括不適合于藥學使用、但能夠用于例如游離的化合物I或其可藥用鹽的分離或純化的鹽。甚至更優(yōu)選的鹽選自例如無定形態(tài)的單鈉鹽；無定形態(tài)或結(jié)晶形式的纈沙坦的二鈉鹽，尤其是其水合物形式。無定形態(tài)的纈沙坦的單鉀鹽；無定形態(tài)或結(jié)晶形式的纈沙坦的二鉀鹽，尤其是其水合物形式。結(jié)晶形式的纈沙坦的鈣鹽，尤其是其水合物形式，主要是其四水合物；結(jié)晶形式的纈沙坦的鎂鹽，尤其是其水合物形式，主要是其六水合物；結(jié)晶形式的纈沙坦的鈣/鎂混合鹽，尤其是水合物形式；結(jié)晶形式的纈沙坦的二-二乙基銨鹽，尤其是水合物形式；結(jié)晶形式的纈沙坦的二-二丙基銨鹽，尤其是水合物形式；結(jié)晶形式的纈沙坦的二-二丁基銨鹽，尤其是水合物形式，主要是其半水合物；無定形態(tài)的纈沙坦的單-L-精氨酸鹽；無定形態(tài)的纈沙坦的二-L-精氨酸鹽；無定形態(tài)的纈沙坦的單-L-賴氨酸鹽；無定形態(tài)的纈沙坦的二-L-賴氨酸鹽。最優(yōu)選地，纈沙坦以游離酸使用。需要恰當?shù)剡x擇本發(fā)明的固定劑量組合，以表現(xiàn)出所需的特性，諸如溶出特性。通常，固定劑量組合是固體劑型。本發(fā)明的口服固定劑量組合優(yōu)選地表現(xiàn)出組分a)和d)兩者的釋放特性，更優(yōu)選地是被視為緩釋特性的組分a)的特性。本發(fā)明的口服固定劑量組合優(yōu)選地表現(xiàn)出被視為速釋特性的組分d)的釋放特性。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，口服固定劑量組合的兩種活性組分a)和d)的釋放特性是非同步的。在一個實施方案中，兩種組分都以非同步的釋放特性連續(xù)釋放，其中將組分之一(優(yōu)選組分a))調(diào)整為以較慢的連續(xù)速率釋放。在另一個實施方案中，組分之一(優(yōu)選組分a))延時釋放，從而導致組分a)相對于組分d)的滯后時間。優(yōu)選地，通過組分a)和d)是物理分離的這種方法來設(shè)計本發(fā)明的藥物口服固定劑量組合。用于藥物口服固定劑量組合的典型技術(shù)和制劑原理包括多層片劑，如雙層片劑。因此，本發(fā)明具體涉及雙層片劑形式的藥物口服固定劑量組合。根據(jù)本發(fā)明的雙層片劑的特征在于一層含有組分a)，以及另一層含有組分d)。兩層可均由單相構(gòu)成，或一層或兩層可包含本領(lǐng)域公知的內(nèi)相和外相。優(yōu)選兩層均包含內(nèi)相和外相。雙層片劑可通過本領(lǐng)域中公知的方法，特別是制備含有組分a)或組分d)的各種片劑所描述的方法制備。優(yōu)選地，可以用濕法或干法制粒來制備每一層。濕法制粒的實例是水或有機的濕法制粒，具體地講是如下所述的有機濕法制粒。干法制粒的優(yōu)選實例包括例如以下所述的碾壓。優(yōu)選干法制粒，這是因為其避免使用溶劑并且避免額外的干燥步驟。對于本發(fā)明的雙層片劑而言，可以用相同或不同的方法制備各層，例如可以用濕法制粒制備一層并且可以用碾壓制備第二層，或者最優(yōu)選兩層都可以用碾壓進行制備。適用于本發(fā)明的藥物組合物，尤其是片劑形式的藥物組合物，諸如多層片劑，尤其是雙層片劑的可藥用添加劑非限制性地包括稀釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑及其組合。優(yōu)選的可藥用添加劑包括填充劑和粘合劑。藥物口服固定劑量組1合中的每種添加劑的量可以在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)變化。合適的填充劑非限制性地包括微晶纖維素(例如纖維素MKGR)、低取代的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素及其組合，優(yōu)選微晶纖維素，例如可以以注冊商標AVICEL、FILTRAK、HEffETEN或PHARMACEL獲得的產(chǎn)品。當填充劑存在時，含有組分a)的層中的填充劑用量范圍可以是雙層片重(在進行任何任選的薄膜包衣之前)的約至約30%、優(yōu)選約2%至約20%重量。當填充劑存在時，含有組分d)的層中的填充劑用量范圍可以是雙層片重(在進行任何任選的薄膜包衣之前)的約至約40%、優(yōu)選約10%至約25%重量。優(yōu)選地，兩層都含有填充劑。合適的粘合劑非限制性地包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如PVPK30或PVP90F)、聚乙二醇(PEG)(例如PEG4000)、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素(二者都優(yōu)選中粘度到高粘度，例如粘度等級為3或6厘泊)、預膠化淀粉及其組合。最優(yōu)選的粘合劑是PVPK30或PVP90F。含有組分a)的碾壓而成的層優(yōu)選在內(nèi)相中含有粘合劑，含有組分a)的濕法制粒而成的層優(yōu)選在內(nèi)相和外相中含有粘合劑。當粘合劑存在時，含有組分a)的層中粘合劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約0.1%至約20%、優(yōu)選約0.5%至約15%、諸如約0.7%至約10%重量。當粘合劑存在時，含有組分d)的層中粘合劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約0.1%至約20%、優(yōu)選約0.2%至約10%重量。合適的潤滑劑非限制性地包括硬脂酸鎂、硅酸鋁或硅酸鈣、硬脂酸、Cutina,PEG4000-8000、滑石粉及其組合，優(yōu)選硬脂酸鎂。當潤滑劑存在時，含有組分a)的層中潤滑劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)重量的約0.1%至約5%、優(yōu)選約0.5%至約3%重量。當潤滑劑存在時，含有組分d)的層中潤滑劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約0.至約5%、優(yōu)選約0.5%至約3%重量。優(yōu)選地，在每種情況下優(yōu)選在外相和內(nèi)相中，兩層都含有潤滑劑。合適的崩解劑非限制性地包括羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)PVP(例如交聚維酮、P0LYPLASD0NE或K0LLID0NXL)、海藻酸、海藻酸鈉和瓜爾膠，最優(yōu)選交聯(lián)PVP(交聚維酮)、交聯(lián)CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉鈉(P1RIM0JEL和EXPL0TAB)。最優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)PVP，優(yōu)選PVPPXL。當崩解劑存在時，含有組分a)的層中崩解劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約0.5%至約20%、優(yōu)選約至約3%重量。當崩解劑存在時，含有組分d)的層中崩解劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約至約20%、優(yōu)選約2%至約12%重量。優(yōu)選地，在含有組分a)的層中不含崩解劑，尤其是在碾壓而成的含有組分a)的層中。濕法制粒而成的含有組分a)的層可以含有崩解劑。優(yōu)選地，含有組分d)的層包含崩解劑。合適的助流劑非限制性地包括膠態(tài)二氧化硅(例如Aerosil200)、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉及其組合。當助流劑存在時，含有組分a)的層中助流劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約00.05%至約5%、優(yōu)選約0.至約重量。當助流劑存在時，含有組分d)的層中崩解劑的用量可以是雙層片劑(在任何任選的薄膜包衣之前)的重量的約0.05%至約5%、優(yōu)選約0.至約重量。本發(fā)明第一個實施方案中的藥物口服固定劑量組合是低脆碎度的雙層片劑藥物口服固定劑量組合。優(yōu)選脆碎度不大于0.8%。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法測量脆碎度，參見藥典USP<1216>和EP2.9.7和JP中所述的統(tǒng)一方法。本發(fā)明第一個實施方案的藥物口服固定劑量組合是適當硬度(應(yīng)當給出確定硬度的方法)(例如雙層形式的平均硬度范圍是約200N至約350N)的雙層片劑的藥物口服固定劑量組合。在向藥物口服固定劑量組合應(yīng)用任何薄膜包衣之前測定平均硬度。對此，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是薄膜包衣的藥物口服固定劑量組合。合適的薄膜包衣是已知的并且可以購買得到或者可以根據(jù)已知的方法制得。通常，薄膜包衣材料是聚合物薄膜包衣材料，其包含例如羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉和著色劑的材料。通常，以這樣的量應(yīng)用薄膜包衣材料，以提供薄膜包衣片重量的約至約6%的薄膜包衣。本發(fā)明另外的實施方案是制備本發(fā)明的雙層片劑的方法。可通過以下方法制備包括含組分a)的一個層和含組分d)的一個層的雙層片劑，該方法包括步驟(1)任選地在制粒液體存在的情況下，將組分a)和可藥用的添加劑進行制粒從而形成阿利吉侖顆粒；(2)組分d)和可藥用的添加劑進行制粒從而形成纈沙坦顆粒；C3)任選地干燥所得的各顆粒；(4)過篩；(任選地將各顆粒與外相賦形劑混合；和(6)將纈沙坦顆粒和阿利吉侖顆粒一起壓制成雙層片劑。關(guān)于組分a)和d)以及可藥用的添加劑的詳細內(nèi)容(即來源、量等)如上所述。在方法的第一步中，在任選地存在制粒液體的情況下，組分a)和可藥用的添加劑進行制粒，形成阿利吉侖顆粒。制粒液體可以是在制粒領(lǐng)域中熟知的任何液體或液體混合物，諸如乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和異丙醇的混合物，所述的混合物可以含有粘合劑，諸如本文所述的那些粘合劑。方法是指有機濕法制粒。優(yōu)選的乙醇和水的混合物的范圍是約50/50至約99/1(%w/w)、最優(yōu)選地是約94/6(%w/w)。優(yōu)選的乙醇、水和異丙醇的混合物的范圍是約45/45/5至約98/1/1(%w/w/w)、最優(yōu)選地是約88.5/5.5/6.0至約91.5/4.5/4.0(%w/w/w)。在優(yōu)選的實施方案中，制粒由粘合劑的乙醇溶液和額外的乙醇完成。阿利吉侖制?？赏ㄟ^任何合適的方法來完成。通常用以下方法完成阿利吉侖制粒(濕法制粒)(1)在存在制粒液體的情況下將組分a)和可藥用的添加劑混合，從而形成混合的材料；(2)干燥混合的材料；(3)將混合的材料過篩；和⑷篩分已過篩的材料，分離出足夠的阿利吉侖顆粒部分?；蛘?，用如下的另一種方法(干法制粒)完成阿利吉侖制粒(1)將組分a)和可藥用的添加劑混合，從而形成混合的材料；(2)將混合的材料過篩；(混合已過篩的材料從而形成最終的混合材料；(4)壓制最終的混合材料，從而形成壓實的材料；(5)研磨壓實的材料，形成研磨后的材料；(6)混合研磨后的材料，形成阿利吉侖顆粒。關(guān)注本領(lǐng)域中所用的制粒、干燥過篩和混合的大量的已知方法，例如在流化床中噴霧制粒、在高剪切混合器中濕法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落或滾翻攪拌器中混合、在單沖或旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制片劑?？梢杂萌魏魏线m的方法完成混合步驟。通常，將組分a)和可藥用的添加劑分送到合適的容器，諸如擴散攪拌器或擴散混合器。例如，可以用任何合適的方法完成干燥步驟?？梢杂萌魏魏线m的方法完成過篩步驟，例如使用振動過篩。可以用任何合適的方法完成篩分步驟?？梢杂萌魏魏线m的方法完成壓制步驟。通常，用具有約20kN至約60kN、優(yōu)選約35kN的壓縮力的碾壓機完成壓制。也可以通過將混合的粉末先預壓成大片然后再減小尺寸來進行壓制。可以用任何合適的方法完成研磨步驟。通常，通過篩分研磨機研磨壓實的材料。優(yōu)選地，研磨后的材料通常在擴散攪拌器中與可藥用的添加劑(諸如潤滑劑)進行混合。在方法的第二步中，組分d)與可藥用的添加劑進行制粒從而形成纈沙坦顆粒?？梢杂萌魏魏线m的方法完成纈沙坦制粒。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，通過以下方法完成纈沙坦制粒(1)將組分d)和可藥用的添加劑混合從而形成混合的材料；(2)將混合的材料過篩；C3)混合已過篩的材料從而形成最終的混合材料；(4)壓制最終的混合材料，形成壓實的材料；(5)研磨壓實的材料，得到研磨后的材料；(6)混合研磨后的材料，形成纈沙坦顆粒?？梢杂萌魏魏线m的方法完成步驟(1和幻的混合。通常，將組分d)和可藥用的添加劑分送到合適的容器，諸如擴散攪拌器或擴散混合器。可以用任何合適的方法完成步驟(2)的過篩，諸如以上所述的那些方法?？梢杂萌魏魏线m的方法完成步驟的壓制。例如，通常用具有約20kN至約60kN、優(yōu)選約35kN的壓縮力的碾壓機完成組分b)的壓制。也可以通過將混合的粉末先預壓成大片然后再減小尺寸來進行壓制?？梢杂萌魏魏线m的方法完成步驟(5)的研磨。通常，通過篩分研磨機研磨壓實的材料?？梢杂萌魏魏线m的方法完成步驟(6)的混合。優(yōu)選地，研磨后的材料通常在擴散攪拌器中與可藥用的添加劑(例如潤滑劑)進行混合。在方法的進一步的步驟中，可以將可藥用的添加劑加入到纈沙坦顆粒和/或阿利吉侖顆粒中。這被稱作在外相中加入添加劑。將各個阿利吉侖和纈沙坦顆粒稱為內(nèi)相。添加劑可以部分地分布于顆粒中(內(nèi)相中)和部分地分布于外相中，這是所述的發(fā)明中優(yōu)選的情形。填充劑、潤滑劑和助流劑(如果存在的話)、更優(yōu)選潤滑劑，可以部分地分布于內(nèi)相中和部分地分布于外相中，粘合劑(如果存在的話)優(yōu)選僅存在于內(nèi)相。在方法的最后步驟中，將纈沙坦顆粒(包括添加劑)和阿利吉侖顆粒(包括添加劑)一起壓制，從而形成雙層片劑?？梢杂萌魏魏线m的方法完成壓制。通常，使用雙層旋轉(zhuǎn)壓片機完成壓制。典型的壓力范圍是約5kN至約35kN。優(yōu)選地，對含有組分d)的層進行預壓，并且將含有組分a)的層加入到所得的預壓層，然后兩層都進行壓制。任選地，所述方法包含對雙層片劑進行薄膜包衣的步驟。關(guān)于薄膜包衣材料(即組分、量等)的詳細內(nèi)容如上文所述?？梢杂萌魏魏线m的方法完成薄膜包衣。適宜的薄膜包衣是已知的和可從商業(yè)上獲得的，或者可以按照已知方法制備。通常，薄膜包衣材料是聚合物薄膜包衣材料，包括諸如羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉和著色劑的材料。通常，以這樣的量應(yīng)用薄膜包衣材料，以提供占薄膜包衣片的至6%重量的薄膜包衣。本發(fā)明所形成的制劑表現(xiàn)出以下優(yōu)點·可以容易地獲得相對高的載藥量；·使具有足夠的硬度、抗脆碎性、崩解時間等的藥物口服固定劑量組合的制劑成為可能；獲得了穩(wěn)定的制備方法；·獲得了實現(xiàn)可重復操作的制劑和方法的規(guī)模化；和·獲得足夠的穩(wěn)定性從而達到合理的貯存期限。本發(fā)明同樣涉及制備如上文所述的藥物口服固定劑量組合的方法?？梢圆捎眠m宜量的如上文所定義的組分來生產(chǎn)該藥物口服固定劑量組合，從而形成單位藥物口服固定劑量組合。本發(fā)明的藥物組合物以及(口服)固定劑量組合可用于降低血壓，包括收縮壓或舒張壓或者兩者。本發(fā)明所適用的病癥非限制性地包括高血壓(惡性的、原發(fā)的、腎血管的、糖尿病的、單純收縮期的或其他的繼發(fā)類型)、充血性心力衰竭、心絞痛(穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認知功能障礙(諸如阿爾茨海默病)、中風、頭痛和慢性心力衰竭。本發(fā)明同樣涉及治療高血壓(惡性的、原發(fā)的、腎血管的、糖尿病的、單純收縮期的或其他的繼發(fā)類型)、充血性心力衰竭、心絞痛(穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認知功能障礙(例如阿爾茨海默病)、中風、頭痛和慢性心力衰竭的方法，該方法包括向需要該治療的動物(包括人類患者)給予治療有效的本發(fā)明的藥物組合物或(口服)固定劑量組合。本發(fā)明同樣涉及本發(fā)明的藥物組合物或(口服)固定劑量組合產(chǎn)品在制備治療下述疾病的藥物中的用途，所述疾病為高血壓(惡性的、原發(fā)的、腎血管的、糖尿病的、單純收縮期的或其他的繼發(fā)類型)、充血性心力衰竭、心絞痛(穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認知功能障礙(例如阿爾茨海默病)、中風、頭痛和慢性心力衰竭。本發(fā)明同樣涉及用于治療高血壓(惡性的、原發(fā)的、腎血管的、糖尿病的、單純收縮期的或其他的繼發(fā)類型)、充血性心力衰竭、心絞痛(穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認知功能障礙(例如阿爾茨海默病)、中風、頭痛和慢性心力衰竭的藥物組合物，其包含本發(fā)明的藥物口服固定劑量組合。最終，所給予的活性劑的精確劑量和具體的制劑取決于許多因素，例如所治療的病癥、需要的治療持續(xù)時間和活性劑的釋放速率。例如，根據(jù)已知的體外或體內(nèi)技術(shù)，測定特定的活性劑的血漿藥物濃度能夠維持在可接受的療效水平上多長時間后，可以確定所需的活性劑的量和其釋放速率。以上說明書充分地公開了包括其優(yōu)選的實施方案的本發(fā)明。本文所具體公開的實施方案的變通和改進涵蓋于以下的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。不需要進一步的詳細說明，認為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用以上的說明書能夠?qū)⒈景l(fā)明應(yīng)用到其最大程度。因此，本文的實施例僅僅被視為舉例說明，不表示以任何方式對本發(fā)明的范圍的限制。實施例1雙層片劑制劑以mg/單位的阿利吉侖和纈沙坦片劑的組合物將阿利吉侖層的組分進行如本文所述的用于制備碾壓的阿利吉侖層的混合、制粒和任選地壓制。將纈沙坦層的組分進行如本文所述的混合、制粒和壓制。對于所有雙層的變通方案而言，將纈沙坦層填充到偏心型壓片機中并且用<2.5kN的壓縮力進行壓制。將阿利吉侖層加到纈沙坦層之上，然后用5-40kN的壓縮力壓制片核，從而得到雙層片劑核。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含a)治療有效量的阿利吉侖或其可藥用鹽，b)填充劑，以及c)一種或多種，例如一種至三種與填充劑b)不同且獨立地選自以下的填充劑cl)糖醇；c2)單、二、三和多糖；以及c3)具有0.5至1.5g/cm3范圍內(nèi)的振實密度的填充劑，且前提條件是如果該組合物中包含靛藍色淀，則其量不為0.13,0.2,0.25或0.5mg/單位劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中填充劑c)是選自甘露醇和山梨醇的糖醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中填充劑c)是單或二糖，優(yōu)選選自乳糖、蔗糖和葡萄糖。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中填充劑c)選自化合物c3)組，優(yōu)選淀粉或磷酸二鈣。5.片劑形式的根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物。6.雙層片劑形式的根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其包含含有根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物的一層，以及含有不同于組分a)的藥物活性成分d)的第二層。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中不同于組分a)的藥物活性成分d)是纈沙坦或其可藥用鹽。8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其中基于所述組合物的總重量，組分a)和c)以151至21，優(yōu)選81至21，更優(yōu)選61至31的重量比存在。9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其中基于所述組合物的總重量，組分b)和c)以51至15，優(yōu)選41至12的重量比存在。10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其包含300mg或更多的阿利吉侖或其可藥用鹽11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物口服固定劑量組合產(chǎn)品，其中基于包含組分a)的顆粒的總重量，組分a)以40至70重量％的量存在。12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物的用途，其用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、周圍血管病、左心室肥大、認知功能障礙、中風、頭痛和慢性心力衰竭，特別是高血壓。13.制備根據(jù)權(quán)利要求6-11任一項的藥物組合物的方法，所述方法包括步驟(1)任選地在存在制粒液體的情況下，將組分a)至c)和可藥用添加劑制粒，從而形成阿利吉侖顆粒；(2)將組分d)和可藥用的添加劑進行制粒從而形成纈沙坦顆粒；(3)任選地干燥所得的各顆粒；(4)過篩；(任選地將各顆粒與外相賦形劑混合；以及(6)將纈沙坦顆粒和阿利吉侖顆粒一起壓制成雙層片劑。14.制備包含阿利吉侖或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括步驟(1)任選地在存在制粒液體的情況下，將阿利吉侖或其可藥用鹽和可藥用添加劑制粒，從而形成阿利吉侖顆粒；(處理步驟(1)的產(chǎn)物，進一步增加堆積密度和/或振實密度，和/或減少細顆粒含量，以及使用步驟O)的產(chǎn)物制備藥物劑型，例如壓制片劑或雙層片劑的一層。15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟(1)的制粒方法是溶劑制粒法，且步驟(的處理是碾壓。全文摘要本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含a)治療有效量的阿利吉侖或其可藥用鹽，b)填充劑，以及c)其他特定填充劑。文檔編號A61K47/02GK102361633SQ201080012619公開日2012年2月22日申請日期2010年3月18日優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日發(fā)明者H·溫,S·博斯,李守峰申請人:諾瓦提斯公司