專利名稱：用于治療阿爾茨海默病的噻吩基磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供具有藥物和生物影響性質(zhì)的新穎噻吩基磺酰胺、它們的藥物組合物及使用方法。具體地，本發(fā)明涉及噻吩基磺酰胺。這些化合物對(duì)淀粉樣肽(β-amyloid peptide, β-AP)的產(chǎn)生具有獨(dú)特的抑制作用，因此可用于預(yù)防淀粉樣蛋白沉積物在腦中的聚集。更具體地，本發(fā)明涉及對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer' s Disease,AD)的治療。另外， 本發(fā)明可用于治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷、拳擊員癡呆和/或與β-淀粉樣肽相關(guān)的其它疾病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其以記憶喪失為開(kāi)始且發(fā)展至包括嚴(yán)重的認(rèn)知缺損、行為改變和運(yùn)動(dòng)功能降低(Grundman，Μ. et al.，Arch Neurol. (2004)61 :59-66 ；Walsh, D. Μ. et al.，Neuron (2004) 44 :181-193)。AD 是最常見(jiàn)的癡呆形式且是在心血管疾病和癌癥后的第三大死因。AD的費(fèi)用是巨大的且對(duì)患者和家庭造成困擾和使患者和護(hù)理人員無(wú)法工作。目前沒(méi)有可有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)臨床癥狀和基礎(chǔ)性病理生理學(xué)的治療。對(duì)癡呆患者的明確AD診斷需要在尸檢時(shí)對(duì)神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)物的數(shù)量禾口位置進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)價(jià)(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18 :S1_2)。在患有 21 三體癥(唐氏綜合征)的患者中觀察到類似的改變。斑塊主要由淀粉樣(Αβ)肽組成， 所述β -淀粉樣(Α β )肽如下形成由β -位點(diǎn)APP裂解酶(BACE)(以產(chǎn)生N-末端)和 Y-分泌酶(以產(chǎn)生C-末端)對(duì)淀粉樣前體蛋白(APP)進(jìn)行逐步蛋白水解性裂解(Selkoe， D. J. , Physiol Rev. (2001)81 :741-766). Y -分泌酶是一種跨膜蛋白復(fù)合物，其包含 Nicastrin、Aph-l、PEN-2 及早老素-I(PS-I)或早老素 _2 (PS-2)中的一種(Wolfe，M. S. et al. , Science (2004) 305 :1119-1123)。PS-1 和 PS-2 被認(rèn)為包含 Y -分泌酶的催化位點(diǎn)。Aβ 40是所合成的Aβ中最大量的形式(80-90% )，而Αβ 42與AD發(fā)病機(jī)理最密切相關(guān)。具體地，導(dǎo)致罕見(jiàn)家族性AD形式的APP、PS-I和PS-2基因突變暗示，A β 42聚集物為主要的毒性物質(zhì)(Selkoe, D.J.，Physiol Rev.，(2001)81 :741-766)。目前有證據(jù)顯示，寡聚的初原纖維性的胞內(nèi)Αβ 42在疾病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用(Cleary，J. P. et al., Nat Neurosci. (2005)8:79-84)。針對(duì)A β 42形成酶(諸如Y -分泌酶)的抑制劑是治療 AD的潛在疾病緩解治療劑。除APP外，Y-分泌酶還裂解多種I型跨膜蛋白(Pollack，S. J. et al.，Curr Opin Investig Drugs (2005) 6 :35-47) 0盡管大部分這些裂解事件的生理學(xué)意義是未知的，但遺傳學(xué)證據(jù)顯示，Y-分泌酶對(duì)Notch的裂解是Notch信號(hào)傳導(dǎo)所需要的(Artavanis-Tsakonas, S. et al., Science(1999)284(5415) :770-6 ；Kadesch,Τ. ；Exp Cell Res. (2000)260(1) :1_8)。就用Y _分泌酶抑制劑給藥的嚙齒動(dòng)物而言，已在胃腸(GI)道、 胸腺和脾臟中鑒別出與藥物相關(guān)的毒性(Searfoss, G. H. Jordan et al. , J Biol Chem. (2003)278 :46107-46116 ；Wong，G.Τ. et al.，J Biol Chem. (2004)279 :12876-12882 ； Milano, J. et al. ,Toxicol Sci. (2004)82 :341-358) 這些毒性可能與對(duì) Notch 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制相關(guān)(Jensen, J. et al.，Nat Genet. (2000)24 :36-44)。對(duì)機(jī)理性毒性的鑒別提出以下問(wèn)題可接受的治療指數(shù)是否可通過(guò)Y -分泌酶抑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在Notch加工期間對(duì)A β形成的選擇性抑制、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物分配和/或組織特異性藥效動(dòng)力學(xué)可影響治療范圍。有證據(jù)顯示，腦Αβ水平通過(guò)抑制Y-分泌酶而引起的降低可預(yù)防AD的發(fā)作和發(fā)展(Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001)81 :741-766 ； Wolfe, Μ.，J. Med. Chem. (2001)44 2039-2060)。有新的數(shù)據(jù)顯示Αβ在其它疾病中的作用，所述其它疾病包括輕度認(rèn)知缺損(MCI)、唐氏綜合征、腦淀粉樣血管病(CAA)、盧伊體癡呆(DLB)、肌萎縮性側(cè)索硬化 (ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)和與年齡相關(guān)的黃斑變性。有利地，抑制Y-分泌酶且減少A β 產(chǎn)生的化合物可用于治療這些或其它Aβ依賴性疾病。Αβ 的過(guò)量產(chǎn)生和 / 或清除減少引起 CAA(Thal，D. et al. , J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002)61 :282-293)。在這些患者中，血管淀粉樣沉積物引起血管壁變性和動(dòng)脈瘤， 其可能與老年患者出血性中風(fēng)中的10-15%相關(guān)。如在AD中那樣，Αβ編碼基因的突變導(dǎo)致CAA的早期發(fā)作形式(稱為伴有Dutch型淀粉樣變性的腦出血)且表達(dá)該突變蛋白的小鼠發(fā)展出與患者類似的CAA。特異性靶向于Y-分泌酶的化合物可緩解或預(yù)防CAA。DLB表現(xiàn)為幻視、妄想和帕金森綜合征。引人注意的是，導(dǎo)致Αβ沉積物的家族性AD突變也可導(dǎo)致盧伊體和DLB癥狀(Yokota, 0. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 =637-648)。另外，散發(fā)性DLB患者具有與AD類似的A β沉積物(Deramecourt, V. et al.，J Neuropathol Exp Neurol (2006)65 :278-288)?；谠摂?shù)據(jù)，A β 在 DLB 中可能驅(qū)動(dòng)盧伊體病理學(xué)，因此Y -分泌酶抑制劑可緩解或預(yù)防DLB。約25 %的ALS患者具有顯著的癡呆或失語(yǔ)(Hamilton，R. L. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。這些患者中的大部分(約 60% )(稱為 ALS-D) 具有主要由TDP-43蛋白組成的泛素陽(yáng)性包涵體(Neumann, Μ. et al.，Science (2006) 314 130-133)。約30%的ALS-D患者具有與引起他們癡呆的A β相符的淀粉樣斑塊(Hamilton， R. L. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。這些患者可用淀粉樣蛋白成像劑鑒別且可用Y-分泌酶抑制劑治療。IBM是一種罕見(jiàn)的年齡相關(guān)骨骼肌變性疾病。Αβ沉積物在IBM肌肉中出現(xiàn)及所述疾病的幾個(gè)方面通過(guò)在轉(zhuǎn)基因小鼠中使肌肉進(jìn)行APP過(guò)表達(dá)而得以再現(xiàn)，這些現(xiàn)象支持 7 Αβ 在 IBM 中的作用(參見(jiàn) Murphy，M. P. et al.，Neurology (2006)66 :S65_68)。特異性靶向于Y-分泌酶的化合物可緩解或預(yù)防IBM。在與年齡相關(guān)的黃斑變性中，Αβ被鑒別為玻璃疣(視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)下的胞外沉積物)中的幾種組分之一 (Anderson, D. H. et al.，Exp Eye Res (2004) 78 :243-256)。 最新的研究已在小鼠中顯示了Αβ和黃斑變性之間的潛在關(guān)聯(lián)aoshida，T. et al.，J Clin Invest (2005) 115 =2793-2800) 0已在AD患者中發(fā)現(xiàn)了 Αβ沉積的增加和核上性白內(nèi)障的增加(Goldstein, L. Ε. et al.，Lancet (2003) 361 :1258-1265) 特異性靶向于 Y -分泌酶的化合物可緩解或預(yù)防與年齡相關(guān)的黃斑變性?；贜otch信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤發(fā)生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可用作治療癌癥的治療劑(Shih, I. -M.，et al.，Cancer Research (2007) 67 :1879-1882)。抑制Y-分泌酶的化合物也可用于治療與不能形成髓鞘相關(guān)的疾病例如多發(fā)性硬化(ffatkins, Τ. A.，et al.，Neuron (2008) 60 :555-569)。Georgetown University Medical Center的研究人員所做的最新研究顯示， Y-分泌酶抑制劑可預(yù)防由于創(chuàng)傷性腦損傷而導(dǎo)致的長(zhǎng)期損傷(Loane，D.J.，et al.， Nature Medicine(2009) :1_3)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明已合成了一系列噻吩基磺酰胺衍生物。這些化合物特異性抑制β -淀粉樣肽(β-AP)由淀粉樣前體蛋白(β-ΑΡΡ)的產(chǎn)生。這些化合物的藥理學(xué)作用使它們可用于在患者中治療對(duì)抑制β-AP具有響應(yīng)的疾??；例如阿爾茨海默病(AD)、唐氏綜合征、頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷和拳擊員癡呆。通過(guò)向患有或易患這些疾病的患者給藥這些化合物而進(jìn)行的治療使可在這些患者的腦中聚集和沉積的β -AP得以減少。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包括式I化合物、它們的藥物制劑及它們?cè)谝种埔韵禄颊咧械摩?-AP產(chǎn)生中的用途，所述患者患有或易患AD或由于β-AP在腦組織中聚集而導(dǎo)致的其它疾病。式I 化合物(包括其鹽、無(wú)毒藥用鹽和/或水合物)具有以下化學(xué)式及含義
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述化合物為式(Ia)化合物
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為CV4烷基、-(CH2)廠C3_6環(huán)烷基或Ch鹵代烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為-(CH2) _C3_6環(huán)烷基或C^鹵代烷基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中
6.權(quán)利要求5的化合物，其中
7.式I化合物或其鹽
8.權(quán)利要求7的化合物或其鹽，其中所述化合物為式(Ia)化合物
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2 為商素
10.權(quán)利要求7的化合物或其鹽，其中所述化合物為式(Ib)化合物
11.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述化合物為 (R) -2- (N- (4-溴芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-環(huán)丙基丙酰胺； (R) -2- (N- (4-溴-2-氟芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_環(huán)丙基丙酰胺； (R) -2- (N- (4-溴-3-氟芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_環(huán)丙基丙酰胺； (R) -2- (N- (4-溴-2，5- 二氟芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_環(huán)丙基丙酰胺； (R)-2-(N-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)芐基)_5_氯噻吩-2-磺酰氨基)_3_環(huán)丙基丙酰胺；(R) -2- (5-氯-N- (4-氯-2，5- 二氟芐基)噻吩_2_磺酰氨基)_3_環(huán)丙基丙酰胺；(R)-2-(5-氯-N-(2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)噻吩 _2_ 磺酰氨基)-5，5， 5-三氟戊酰胺；(R)-2-(5-氯-N-(3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)噻吩 _2_ 磺酰氨基)-5，5， 5-三氟戊酰胺；(R) -2- (5-氯-N- (2-氟-4-(噁唑-2-基)芐基)噻吩_2_磺酰氨基)_5，5，5-三氟戊酰胺；(R) -2- (N- (4-溴芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；(R) -2- (N- (4-溴-2-氟芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_5，5，5-三氟戊酰胺；或(R) -2- (N- (4-溴-3-氟芐基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)_5，5，5-三氟戊酰胺。
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-11的化合物及藥用輔料、載體或稀釋劑。
13.用于治療或延緩阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病、輕度認(rèn)知缺損和/或唐氏綜合征的發(fā)作的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-11的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其用于治療阿爾茨海默病。
15.用于治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷和/或拳擊員癡呆的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-11的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一系列新穎的式(I)α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物，其中R1、R2和n如本申請(qǐng)所定義，所述化合物為β-淀粉樣肽(β-AP)產(chǎn)生抑制劑且可用于治療阿爾茨海默病和受抗淀粉樣活性影響的其它疾病。
文檔編號(hào)A61K31/18GK102361862SQ201080012651
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者約翰.E.斯塔雷特 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司