專利名稱：N-(4-{[6,7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺 ...的制作方法
技術領域：
本公開涉及N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' _(4_氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽，并涉及N-G-{!6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基] 氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽的結晶型和非晶型。 N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽包括以下之一 (1) (L)-蘋果酸鹽、( (D)-蘋果酸鹽、C3) (D，L)_蘋果酸鹽和(4)它們的混合物。本公開還涉及包含N-{16，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的藥物組合物。本公開還涉及包含N44-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的結晶型或非晶型的藥物組合物。本公開還涉及治療癌癥的方法，所述方法包含給予N-{16，7-雙(甲基氧基) 喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽。本公開進一步涉及治療癌癥的方法，所述方法包含給予N-{16，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的結晶型或非晶型。
背景技術：
傳統(tǒng)上，癌癥治療的顯著改進與通過新機制起作用的治療劑的識別有關?？稍诎┌Y治療中利用的一種機制是調節(jié)蛋白激酶活性，因為經由蛋白激酶活化的信號轉導是腫瘤細胞的很多特征的原因。蛋白激酶信號轉導和例如甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、 前列腺癌和結腸直腸癌以及腦瘤細胞的生長和增殖特別相關。蛋白激酶可分為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。關于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見Plowman等人，DN&P 7(6) 334-339,1994。由于蛋白激酶及其配體在各種各樣的細胞活動中起關鍵作用，因此，蛋白激酶酶活性的反常(deregulation)可導致改變的細胞性質，如與癌癥相關的不受控細胞生長。除了腫瘤學指征外，在很多其它病理學疾病中涉及改變的激酶信號傳導，所述疾病包括例如免疫紊亂、心血管疾病、炎性疾病和變性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物發(fā)現(xiàn)的吸引人的目標。與抗血管生成和抗增殖活性相關的小分子調節(jié)的特別吸引人的目標包括受體型酪氨酸激酶Ret、c-Met和VEGFR2。激酶c-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)(其包括Met、R0n和ka)的亞族的原型成員。c-Met的內源配體為肝細胞生長因子(HGF)，它是血管生成的潛在誘導體。HGF結合到c-Met通過自磷酸化誘導受體激活，導致受體依賴性信號傳導增加，這促進細胞生長和侵入。已顯示抗HGF抗體或HGF拮抗劑抑制體內腫瘤轉移(參見=Maulik等人Cytokine& Growth Factor Reviews 2002 13，41-59)。c_Met、VEGFR2 和 / 或 Ret 過度表達已在多種腫瘤類型上得到證實，包括乳腺腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、鱗狀細胞瘤、髓細胞白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤(包括成膠質細胞瘤、巨細胞成膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤和具有少突神經膠質組分的成膠質細胞瘤)。Ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。Ret在甲狀腺髓質癌的大多數家族形式中突變。這些突變激活Ret的激酶功能，并使其轉化成致癌基因產物。EGF、VEGF和肝配蛋白信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管生成，它們是腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6,1005-1024) 激酶KDR(指激酶插入域受體酪氨酸激酶)和flt-4(fms樣酪氨酸激酶-4)兩者均為血管內皮生長因子(VEGF)受體。EGF、VEGF和肝配蛋白信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管生成，它們是腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(Matter A. Drug Disc. Technol. 20016，1005-1024)。EGF和VEGF受體為小分子抑制的期望的目標。因此，特異地抑制、調節(jié)和/或調整激酶(特別包括上述Ret、C-Met和VEGFR2)的信號轉導的小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖和血管生成有關的病癥的方法是特別期望的。一種這樣的小分子為N-G-{!6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，它具有以下化學結構
權利要求
1.N-G-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽。
2.權利要求1的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(DL)-蘋果酸鹽。
3.權利要求1的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(L)-蘋果酸鹽或(D)-蘋果酸鹽。
4.權利要求3的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(L)-蘋果酸鹽。
5.權利要求3的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為(D)-蘋果酸鹽。
6.權利要求3至5中任一項的N-G-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽是結晶的。
7.權利要求6的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，I" 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為N-I結晶型，并且所述N-I型通過以下至少一項表征⑴固態(tài) 13C NMR譜具有4個或更多個選自 18. 1,42. 9,44. 5,70. 4,123. 2,156. 2,170. 8、 175. 7 和 182. Ippm士0. 2ppm 的峰；(ii)粉末X-射線衍射圖案(ΟιΚαλ=1.5418人)包含4個或更多個選自 12. 8 士 0.2° 2Θ、13. 5 士 0. 2° 2Θ、16. 9 士 0. 2° 2Θ、19. 4 士 0. 2° 2 θ、21. 5 士0. 2° 2Θ、 22.8 士 0.2° 2Θ、25.1 士 0.2° 2Θ、27.6 士 0.2° 2 θ的2 θ值，其中結晶型的測量在室溫下；和/或(iii)x-射線粉末衍射(XRPD)圖案基本與

圖1所示圖案一致。
8.權利要求7的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為基于所述鹽重量至少90%重量的 N-I 型。
9.權利要求6的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，I" 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為N-2結晶型，并且所述N-2型通過以下至少一項表征(i)固態(tài)13C NMRi普具有 4 個或更多個選自 23. 0,25. 9,38. 0,41. 7,69. 7,102. 0,122. 5、 177. 3、179. 3、180. 0 和 180. 3士0. 2ppm 的峰；(ii)粉末X-射線衍射圖案(CuKaλ=1.5418Α)包含在20.9士0. 2。2 θ和 21. 9 士 0.2° 2 θ 的 2 θ 值和 2 個或更多個選自 6. 4 士 0. 2 ° 2Θ、9. 1 士 0. 2° 2Θ、 12. 0士0. 2° 2 θ、12. 8士0. 2,13. 7士0. 2,17. 1 士0. 2,22. 6士0. 2,23. 7士0. 2 的 2 θ 值，其中結晶型的測量在室溫下；和/或(iii)x-射線粉末衍射(XRPD)圖案基本與圖8所示圖案一致。
10.權利要求9的N-(4- {[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' - (4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺蘋果酸鹽，其中所述鹽為基于所述鹽重量至少90%重量的 N-2 型。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求4至10中任一項的N-G-R6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽和藥學上可接受的賦形劑。
12.權利要求3至10中任一項的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽用于制造治療癌癥的藥物的用途。
13.權利要求3至10中任一項的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺蘋果酸鹽，所述蘋果酸鹽用于治療癌癥的療法。
14.權利要求6至10中任一項的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的(L)-蘋果酸鹽的結晶型，其用作治療受試者的甲狀腺癌的藥物。
15.權利要求6至10中任一項的N-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的(L)-蘋果酸鹽的結晶型，其用作治療受試者的成膠質細胞瘤的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的蘋果酸鹽，包括(L)-蘋果酸鹽、(D)-蘋果酸鹽、(DL)蘋果酸鹽和它們的混合物；以及這些蘋果酸鹽的結晶型和非晶型。本發(fā)明還公開含有N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽的藥物組合物；和治療癌癥的方法，所述方法包括給予N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的至少一種蘋果酸鹽。
文檔編號A61K31/47GK102388024SQ201080012656
公開日2012年3月21日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權日2009年1月16日
發(fā)明者A·St·C·布朗, P·蘭布, W·P·加拉赫爾 申請人:埃克塞里艾克西斯公司