專利名稱：包衣固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包衣固體制劑(coated solid pr印aration)。
背景技術(shù)：
丙戊酸作為抗癲癇藥有用，對癲癇的治療及預(yù)防癲癇的發(fā)作被廣泛地給藥。然而， 丙戊酸的吸濕性極高，即使僅僅放置于室溫下也會潮解，因此不存在可以適用于單劑量包裝(one-dose pack)的制劑。因此，期待開發(fā)出對濕度具有穩(wěn)定性、在通常的保存條件下不發(fā)生潮解的制劑。作為改善丙戊酸的潮解性的方法，已知有在固體制劑中配合非吸濕性賦形劑的方法(專利文獻(xiàn)1)、施以糖衣的方法(專利文獻(xiàn)2~)、用高分子物質(zhì)進(jìn)行薄膜包衣的方法(專利文獻(xiàn)幻、用水蒸氣阻隔性高的包裝材料進(jìn)行包裝的方法等。例如，在專利文獻(xiàn)1中報(bào)道了將丙戊酸鈉、卡波姆及非吸濕性的添加劑混合成均一的狀態(tài)，將該混合物壓縮成片劑的方法，該片劑即使在相對濕度75%下貯藏3個(gè)月的情況下，也具有不吸收5重量％以上的水分的特性。專利文獻(xiàn)2中公開了對丙戊酸鈉依次包上由可溶于水及有機(jī)溶劑的蔗糖構(gòu)成的第一層、由可溶于水及有機(jī)溶劑的高分子和蔗糖構(gòu)成的第二層、由蔗糖構(gòu)成的第三層、及由高分子和蔗糖以外的物質(zhì)構(gòu)成的第四層的糖衣制成的片劑，該片劑具有對濕度的穩(wěn)定性。專利文獻(xiàn)3中公開了一種用以淀粉及糖為主的包衣材料形成第一包衣層，在其上用以高分子為主的包衣材料形成了第二包衣層的雙層包衣片劑，該雙層包衣片劑抑制作為有效成分而含有的潮解性藥物的潮解。另外，作為用水蒸氣阻隔性高的包裝材料進(jìn)行包裝的方法，對各種藥劑使用了如下方法在層疊了聚偏氯乙烯的PTP(擠壓包裝，press through pack)片材中放入固體制劑并進(jìn)行密封，保護(hù)固體制劑免受濕度影響的方法。另一方面，最近從防止處方藥的忘服、服用的用量之間的錯(cuò)誤的觀點(diǎn)出發(fā)，在各臨床現(xiàn)場和藥劑科普及了單劑量包裝，將每次服用的復(fù)數(shù)種固體制劑從PTP片材等包裝材料中取出而一起放入一個(gè)袋子提供給患者成為主流。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1 日本特表2004-521890號公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開2006-256961號公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特開2006-83162號公報(bào)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的技術(shù)問題
然而，在采用單劑量包裝時(shí)，現(xiàn)狀是由于各固體制劑在預(yù)先從PTP片中取出的取出狀態(tài)下被放入自動(dòng)分包機(jī)中而進(jìn)行長時(shí)間保管，因此對于以對濕度的穩(wěn)定性低、具有潮解性的丙戊酸為有效成分的制劑而言，難以面向單劑量包裝應(yīng)用。即，對于被開具以丙戊酸為有效成分的制劑處方的患者而言，期望在得不到通過改善服藥依從性而提高治療效果的單劑量包裝這個(gè)優(yōu)點(diǎn)這方面得以改善。另外，為了提高含有丙戊酸鈉的制劑對濕度的穩(wěn)定性，雖然有專利文獻(xiàn)廣3中公開的方法，但是任意方法的現(xiàn)狀都為，由于不可避免經(jīng)包衣的固體制劑的大型化，因而患者不易服用，難以實(shí)用化。尤其是在對專利文獻(xiàn)2中公開的固體制劑包糖衣的方法中，具有不僅包糖衣的處理需要長時(shí)間，而且在高濕度下，防濕性不夠，無法抑制潮解液化的問題。進(jìn)而，對于專利文獻(xiàn)3中公開的雙層包衣片劑，由于需要多次進(jìn)行包衣工序，有必要嚴(yán)格控制制造條件，從制造時(shí)間和制造成本這兩方面來講，難以應(yīng)用在含有丙戊酸鈉的制劑中。因此，本發(fā)明的目的在于提供即使是在無包裝的狀態(tài)下，也能保持所含的丙戊酸或其在藥理學(xué)上可容許的鹽對濕度的穩(wěn)定性，且潮解性得到抑制的可以面向單劑量包裝應(yīng)用的包衣固體制劑。解決技術(shù)問題所用的手段
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人等反復(fù)進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過對以丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽為有效成分的固體制劑包覆以特定狀態(tài)含有特定成分的包衣材料，從而獲得包衣固體制劑沒有大型化(不會對患者服用包衣固體制劑帶來障礙)、對濕度的穩(wěn)定性顯著提高的包衣固體制劑。S卩，本發(fā)明提供一種包衣固體制劑，其中，含有丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為有效成分，用含有聚乙烯醇和膨脹粘土的包衣層包衣，上述聚乙烯醇和上述膨脹粘土的質(zhì)量比為8 2 3 7，上述膨脹粘土以層疊結(jié)構(gòu)體的形式分散。上述的包衣層由于形成薄的皮膜層，因此不會對患者服用包衣固體制劑帶來障礙，膨脹粘土由于通過以膨脹的狀態(tài)作為層疊結(jié)構(gòu)體分散而發(fā)揮充分的路徑效應(yīng)(path effect)，因此不僅提高包衣固體制劑對濕度的穩(wěn)定性，而且可以有效地防止丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽的潮解。上述膨脹粘土優(yōu)選是膨潤土或硅酸鋁鎂，上述包衣層的水蒸氣滲透率更優(yōu)選為 1.0X10^1. OXlO^4g mm/cm2 24hr atm。膨潤土及硅酸鋁鎂具有非常大的長寬比，因此在固體制劑表面形成的包衣層中產(chǎn)生更大的路徑效應(yīng)，可以進(jìn)一步提高包衣固體制劑對濕度的穩(wěn)定性。發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明，可以提供即使是在無包裝的狀態(tài)下，也能保持所含的丙戊酸或其在藥理學(xué)上可容許的鹽對濕度的穩(wěn)定性且潮解性得到抑制的、可以面向單劑量包裝應(yīng)用的包衣固體制劑。另外，本發(fā)明的包衣固體制劑的包衣層由于形成薄的皮膜層，因此不會對患者服用包衣固體制劑帶來障礙，膨脹粘土由于通過以膨潤的狀態(tài)作為層疊結(jié)構(gòu)體分散而發(fā)揮充分的路徑效應(yīng)，因此不僅提高包衣固體制劑對濕度的穩(wěn)定性，而且可以有效地防止丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽的潮解。進(jìn)而，本發(fā)明的包衣固體制劑，不僅對濕度的穩(wěn)定性優(yōu)異， 而且崩解性也優(yōu)異，不僅可以作為緩釋制劑利用，還可以作為速釋制劑加以利用。


圖1是實(shí)施例1的皮膜的聚焦離子束透射型電子顯微鏡圖像。
圖2是比較例2的皮膜的聚焦離子束透射型電子顯微鏡圖像。
具體實(shí)施例方式以下，對用于實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行說明。但是，本發(fā)明不限于以下的實(shí)施方式，只要沒有特別說明，“％”表示“質(zhì)量對質(zhì)量百分率(w/V%) ”。本發(fā)明的包衣固體制劑，其特征在于，含有丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為有效成分，用含有聚乙烯醇和膨脹粘土的包衣層包衣，上述聚乙烯醇和上述膨脹粘土的質(zhì)量比為8 2 3 7，上述膨脹粘土以層疊結(jié)構(gòu)體的形式分散。所謂“固體制劑”，是制劑成固體的藥品，可以列舉例如片劑(包括舌下片、口腔內(nèi)崩解劑)、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、丸劑、糖錠(troche)、膜劑等。另外，所謂“包衣固體制劑”是指，對上述固體制劑表面利用包衣材料進(jìn)行包衣，形成有為了防止因氧、水蒸氣、光等而使藥效成分分解等的包衣層的制劑。作為“丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽”，可以例示丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸半鈉、二丙戊酸氫鈉、雙丙戊酸(divalproex)、丙戊酸鎂、丙戊酸鋅、丙戊酸鉀、丙戊酸鋰，作為丙戊酸鈉的市售制劑，可以例示klenica片(興和株式會社)、klenica R片(興和株式會社)、klenica R顆粒(興和株式會社)、Valerin片(大日本住友制藥)、Hyserenin 片(Schering Plough公司)、Depakene片(協(xié)和發(fā)酵株式會社)、Depakene R片(協(xié)和發(fā)酵株式會社)、D印akene細(xì)粒(協(xié)和發(fā)酵株式會社)，作為雙丙戊酸的市售制劑，可以例示 Depakote 片(Abbott 公司)。所謂“聚乙烯醇”是指，聚乙酸乙烯酯經(jīng)皂化而得到的醇，包括乙酸基殘留了百分之幾十的部分皂化聚乙烯醇至乙酸基只殘留了百分之幾的完全皂化聚乙烯醇。聚乙烯醇的皂化度優(yōu)選70 97摩爾％，平均聚合度優(yōu)選200 3000，更優(yōu)選6001400。另外，上述聚乙烯醇可以混合皂化度及平均聚合度不同的兩種以上的聚乙烯醇來使用。在混合兩種以上的聚乙烯醇的情況下，例如添加低聚合度等級的聚乙烯醇，接著混合高聚合度等級的聚乙烯醇即可。作為聚乙烯醇，可以例示各種Poval (可樂麗公司)及 Gohsenol (日本合成化學(xué)工業(yè))。所謂“膨脹粘土”是指具有膨脹性的粘土，但更詳細(xì)地來講，是指在含有適量的水時(shí)顯示粘性和可塑性的微粉物質(zhì)中具有膨脹性的物質(zhì)。就膨脹粘土而言，根據(jù)金屬鹽種類的組成平衡，優(yōu)選帶負(fù)電荷的膨脹粘土，可以例示具有3層結(jié)構(gòu)的水合硅酸鋁之類的蒙脫石。作為帶負(fù)電荷是指膨脹粘土具有陽離子交換能力的狀態(tài)，該帶電量以陽離子交換容量 (CEC Cation Exchange Capacity)來標(biāo)記。應(yīng)予說明的是，陽離子交換容量的單位是毫當(dāng)量/100克(通常記作meq/lOOg。)。通常以相對于一價(jià)離子的摩爾濃度的當(dāng)量數(shù)來表示。作為上述包衣層所含的膨脹粘土，優(yōu)選具有3層結(jié)構(gòu)的水合硅酸鋁，可以例示蒙脫石。 蒙脫石包括貝保石、綠脫石、皂石、水輝石、鋅蒙脫石、膨潤土、硅酸鎂鋁等，可以使用單獨(dú)一種，或適當(dāng)組合2種以上使用。蒙脫石中，優(yōu)選膨潤土及硅酸鎂鋁，更優(yōu)選膨潤土。應(yīng)予說明的是，對于上述膨潤粘土而言，只要在丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽對濕度的穩(wěn)定性不降低的范圍內(nèi)，則可以將它們組合適用。所謂“膨脹狀態(tài)的膨脹粘土”是指，上述膨脹粘土中含有水分而處于膨脹狀態(tài)的膨脹粘土。例如，作為膨脹狀態(tài)的膨脹粘土優(yōu)選的是，使膨脹粘土懸浮在水等分散介質(zhì)中，用勻化器等攪拌而得到分散液，將該分散液分散至用濾紙可以完全過濾的程度的狀態(tài)的膨脹粘土。作為所用的濾紙，更優(yōu)選例如No. 5B定量濾紙(ADVANTEC公司)。上述膨脹粘土優(yōu)選以層疊結(jié)構(gòu)體的形式分散。所謂“層疊結(jié)構(gòu)體”是指層狀的構(gòu)造物重疊復(fù)數(shù)個(gè)而形成的層疊的結(jié)構(gòu)體，具體而言，是指膨脹粘土的帶狀物重疊1(Γ100層而得的層疊結(jié)構(gòu)體。要想使上述膨脹粘土形成層疊結(jié)構(gòu)體，則膨脹粘土以膨脹狀態(tài)分散于包衣材料中，用本包衣材料包衣固體制劑表面即可。所謂“包衣層”，是通過對固體制劑包覆包衣材料而形成的皮膜層，是用于防止固體制劑中所含的藥劑成分因氧、水蒸氣、光等而分解等的層。該包衣層是包含上述聚乙烯醇和膨脹粘土的層，聚乙烯醇與膨脹粘土的質(zhì)量比優(yōu)選8:2 3:7，更優(yōu)選4:6飛:4。如果膨脹粘土的質(zhì)量相對于聚乙烯醇的質(zhì)量不到四分之一，則膨脹粘土所帶來的路徑效應(yīng)減小， 無法充分地得到丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽對濕度的穩(wěn)定性，如果膨脹粘土的質(zhì)量超過聚乙烯醇質(zhì)量的2. 3倍，則膨脹粘土的比率過高，因而包衣層的層結(jié)構(gòu)變得不均一，無法得到足夠的阻隔性。另外，上述包衣層中的膨脹粘土的比例優(yōu)選相對于包衣層整體為5%以上。上述包衣層的水蒸氣滲透率優(yōu)選為1.0 X 10_5 1.0 X 10_4g mm/cm2 24hr atm，更優(yōu)選為 ι. ο χ 10^6. 0 X l(T5g mm/cm2 24hr atm,特別優(yōu)選為 1. 0 X 10^3. 5 X l(T5g 讓/ cm2 24hr atm。水蒸氣滲透率的測定，例如按照該技術(shù)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格JIS K8123(1994年)進(jìn)行即可，但是如本申請的實(shí)施例中記載地，也可以適當(dāng)?shù)馗淖冊摲椒ǖ囊徊糠趾鬁y定。用以形成上述包衣層的包衣材料，含有上述的聚乙烯醇和膨脹粘土，根據(jù)使用目的，可以分散于適當(dāng)?shù)娜軇┲姓{(diào)制，并包覆含有作為藥效成分的丙戊酸或其藥理學(xué)可容許的鹽的固體制劑。作為在調(diào)制包衣材料時(shí)使用的溶劑，可以例示水、有機(jī)溶劑、水-有機(jī)溶劑混合體系，特別優(yōu)選水。作為有機(jī)溶劑，可以例示碳原子數(shù)廣5以下的低級醇或它們的混合溶劑。上述的包衣層，通過包覆上述的包衣材料，優(yōu)選相對于固體制劑包覆2 200%，在固體制劑為片劑的形態(tài)的情況下，包衣量優(yōu)選為3 30%，更優(yōu)選為3 20%，進(jìn)一步優(yōu)選為 3 10%。作為面向固體制劑的包衣材料的包衣方法，例如，若內(nèi)層為片劑狀，則可列舉使用包衣鍋、片劑用包衣機(jī)等的方法；若內(nèi)層為顆粒狀或粉末狀，則可列舉使用流化床包衣機(jī)、 回轉(zhuǎn)流化床(rolling fluidized-bed)包衣機(jī)等的方法。在上述包衣層及包衣材料中還可以加入本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的添加劑。作為這種添加劑，可以列舉植物萃取色素等著色剤、氧化鈦、碳酸鈣、二氧化硅等掩蔽劑。在上述包衣固體制劑中，還可以在丙戊酸或其在藥理學(xué)上可容許的鹽對濕度的穩(wěn)定性不降低的范圍內(nèi)，加入在藥學(xué)上可容許的添加劑。例如，為了使膨脹粘土的分散性提高，可以添加表面活性劑。另外，為了賦予包衣固體制劑的崩解性，在上述的包衣層或包衣時(shí)使用的包衣材料中，還可以添加例如麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤蘚糖醇、甘露醇、海藻糖或蔗糖等糖類及糖醇類；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等崩解劑，為了提高包衣固體制劑的強(qiáng)度，還可以在上述的包衣層或包衣時(shí)使用的包衣材料中添加檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油等增塑劑。然而，有必要對上述本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的添加劑、上述藥學(xué)上容許的添加劑、上述崩解劑、增塑劑等的添加量加以注意。如上所述，本發(fā)明中膨脹粘土的帶狀物形成重疊1(Γ100層的層疊結(jié)構(gòu)體的包衣層是重要的，上述帶狀物是指膨脹粘土彼此連續(xù)且不間斷地具有接觸面。在過剩地添加上述添加劑等的情況下，或者不均一地添加的情況下，存在膨脹粘土彼此不接觸的不連續(xù)部分，由于存在該不連續(xù)部分，因此有包衣層的防濕性能降低的可能性。由于上述添加劑的過剩添加而導(dǎo)致的不連續(xù)部分的存在的有無，可以通過使用聚焦離子束法，用透射電子顯微鏡觀察包衣層的縱斷面來確認(rèn)。即，對包衣層的厚度方向觀察到膨脹粘土的不連續(xù)部分的情況下，有包衣層的防濕性能降低的可能性。上述的包衣固體制劑，在上述包衣層的更外側(cè)，可以具有包括胃溶性或腸溶性的高分子物質(zhì)等的其他的功能性皮膜，在上述包衣層的內(nèi)側(cè)，也可以具有包括胃溶性或腸溶性的高分子物質(zhì)等的其他的功能性皮膜。
實(shí)施例下面，列舉實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體地說明，但本發(fā)明不限于以下的實(shí)施例。(水蒸氣滲透率的測定方法)
水蒸氣滲透率的測定是，將作為該技術(shù)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的JIS Κ8123(1994年)進(jìn)行部分變更后進(jìn)行了試驗(yàn)。首先，使光透過用以下記載的方法制備的皮膜，將沒有針孔的均一厚度的部分切成圓形以使直徑為3. 5cm，在任意5處測定皮膜的厚度。接下來，將3g的氯化鈣(粒度85(Γ2000 μ m)放入鋁杯(直徑30mm)中，在鋁杯上依次放置切成圓形的皮膜和用于固定皮膜的環(huán)，在環(huán)上放置砝碼來固定環(huán)，使在該狀態(tài)下熔融的石蠟流向鋁杯的邊緣。當(dāng)石蠟固化后，拿掉砝碼，計(jì)量鋁杯整體的質(zhì)量，作為開始時(shí)質(zhì)量。然后，將鋁杯放入40°C、75%RH的恒溫槽中，每隔M小時(shí)取出測定質(zhì)量，用下式計(jì)算出水蒸氣滲透系數(shù)。其中，在以下記載的水蒸氣滲透率的測定試驗(yàn)中，均為r=l. 5cm、t=24 小時(shí)、C=Iatm0水蒸氣滲透率P (g mm/cm2 24hr atm) =W A/B t C W :24小時(shí)內(nèi)增加的質(zhì)量(g)
A 5處膜的厚度的平均值(mm) B 滲透面積π r2 (cm2) t 經(jīng)過時(shí)間(小時(shí)) C 氣壓(atm)。(實(shí)施例1)
在177. 5質(zhì)量份的水中，加入10.0質(zhì)量份的聚乙烯醇(EG-05;日本合成化學(xué))、312. 5 質(zhì)量份的膨潤土溶液，用勻化器(Polytron Model KR)攪拌，得到包衣材料。3.洲膨潤土溶液使用如下的溶液在攪拌的968質(zhì)量份的水中添加32質(zhì)量份的膨潤土(Kimipia-F; Kunimine Industries Co. Ltd.、陽離子交換能力115meq/100g)，用勻化器使其均一分散，用濾紙進(jìn)行吸濾后的溶液。以下，分別將聚乙烯醇簡記為PVA、將膨潤土簡記為BT。
將200g的丙戊酸鈉緩釋片(Selenica R200mg;興和株式會社)放入包衣鍋 (DRC-200; Powrex公司)，將實(shí)施例1中調(diào)制的包衣材料包覆到片劑上使厚度達(dá)到20 μ m。 對于得到的包衣固體制劑，觀察在25°C、60%RH的條件下放置時(shí)片劑的經(jīng)時(shí)外觀變化。取用實(shí)施例1中得到的包衣材料的一部分，向聚丙烯平衡盤(balance tray)的背面進(jìn)行噴霧，立即用干燥機(jī)的熱風(fēng)進(jìn)行干燥。重復(fù)數(shù)次噴霧和干燥機(jī)干燥，然后在50°C的烘箱中將每個(gè)平衡盤靜置一晚干燥后得到皮膜，測定水蒸氣滲透率。(實(shí)施例2及3)如表1中示出的構(gòu)成，將水、PVA及BT溶液混合，用實(shí)施例1的方法得到包衣固體制劑，觀察片劑的經(jīng)時(shí)外觀變化。另外，用實(shí)施例1的方法得到皮膜，測定水蒸氣滲透率。(實(shí)施例4及5)如表1中示出的構(gòu)成，將水、PVA及BT溶液混合，用實(shí)施例1的方法得到皮膜，測定水蒸氣滲透率。(比較例1)觀察將丙戊酸鈉緩釋片(SelenicaR200mg;興和株式會社)在25°C、 60%RH的條件下放置時(shí)片劑的經(jīng)時(shí)的外觀變化。(比較例2、)如表1中示出的構(gòu)成，將水、PVA及BT溶液混合，用實(shí)施例1的方法得到包衣固體制劑，觀察片劑的經(jīng)時(shí)的外觀變化。另外，用實(shí)施例1的方法得到皮膜，測定水蒸氣滲透率。由實(shí)施例廣3及比較例廣4得到的片劑的潮解性的有無(經(jīng)時(shí)的外觀變化)及水蒸氣滲透率以及由實(shí)施例4及5得到的皮膜的水蒸氣滲透率示于表1。應(yīng)予說明的是，表中的符號意思是，〇表示沒有見到變化，X表示可見潮解的藥物向片劑外部浸出。[表 1]
權(quán)利要求
1.一種包衣固體制劑，其中，含有丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為有效成分， 用含有聚乙烯醇和膨脹粘土的包衣層包衣，所述聚乙烯醇和所述膨脹粘土的質(zhì)量比是8 2 3 7， 所述膨脹粘土以層疊結(jié)構(gòu)體的形式分散。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包衣固體制劑，其中，所述膨脹粘土是膨潤土或硅酸鋁鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包衣固體制劑，其中，所述包衣層的水蒸氣滲透率是 1.0X10^1. OXlO^4g mm/cm2 24hr atm。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種即使是在無包裝的狀態(tài)下，也能保持所含的丙戊酸或其在藥理學(xué)上可容許的鹽對濕度的穩(wěn)定性，且潮解性得到抑制的可以面向單劑量包裝應(yīng)用的包衣固體制劑。本發(fā)明提供一種包衣固體制劑，其中，含有丙戊酸或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為有效成分，用含有聚乙烯醇和膨脹粘土的包衣層包衣，聚乙烯醇和膨脹粘土的質(zhì)量比是8:2~3:7，膨脹粘土以層疊結(jié)構(gòu)體的形式分散。
文檔編號A61K9/32GK102361635SQ20108001287
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者吉井良二, 堀內(nèi)保秀, 林有紀(jì) 申請人:東麗株式會社