專利名稱：用作ampa和nmda受體調節(jié)劑的苯并硫雜二氮雜*衍生物的制作方法
用作AMPA和NMDA受體調節(jié)劑的苯并硫雜二氮雜萆衍生物本發(fā)明涉及新的苯并硫雜二氮雜革化合物、其制備方法和包含其的藥物組合物， 以及其作為AMPA受體的正向別構調節(jié)劑和NMDA受體的拮抗劑的用途。現(xiàn)在已經認識到興奮性氨基酸類、尤其是谷氨酸鹽在神經元可塑性的生理過程和在潛在的學習和記憶機制中起到重要作用。病理生理學研究清楚地揭示了谷氨酸能神經遞質的缺陷與阿爾茨海默病的發(fā)展密切相關(Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992,16,13-24 ；Progress in Neurobiology，1992，迎，517—545)。此外，許多工作證明了興奮性氨基酸受體亞型的存在及其功能的相互作用 (Molecular Neuropharmacology,1992,2,15-31).在這些受體中，AMPA ( α -氨基-3-羥基_5_甲基_4_異巧惡唑-丙酸)受體是谷氨酸鹽的受體通道，其可透過Na+和Κ+，并且對Ca2+具有低通透性。AMPA受體表現(xiàn)為最大程度地參與快速的生理興奮性突觸傳遞，尤其是在記憶過程中。例如，已經顯示學習與海馬中的突觸接觸的AMPA受體數目的增加有關，海馬是腦中記憶和認知過程必需的區(qū)域之一。類似地，腦代謝改善藥例如茴拉西坦已經被描述為以正向方式調節(jié)神經元細胞的AMPA受體 (J. Neurochemistry, 1992，巡，1199-1204)。第二種受體，NMDA(N-甲基_D_天冬氨酸鹽)受體也屬于三類谷氨酸受體通道之一。結合谷氨酸鹽及其共-激動劑甘氨酸，對于打開通道和使Ca2+進入細胞來說是必需的(Progress in Neurobiology, 1998, Μ, 581-618 ；Handb. Exp. Pharmacol. , 2005,169, 對9-30；3)。NMDA受體同樣在學習和記憶中起到重要的生理作用。然而，過度激活該受體(這可能在大腦缺血和大腦缺氧、癲癇發(fā)作、外傷或神經變性疾病期間發(fā)生)導致Ca2+過量進入細胞，可導致細胞由于興奮性中毒現(xiàn)象而死亡的可能(Progress in Neurobiology, 1998, Μ，369-415 J. Pharmacol. Exp. Ther. ,2002,3^,717-723) 事實上，發(fā)現(xiàn)由谷氨酸鹽引起的某些形式的神經毒性依賴于Ca2+在細胞中的蓄積，導致線粒體的代謝性應激增加和自由基的產生增加。由于這些原因，已經開發(fā)了 NMDA受體拮抗劑用于其神經保護特性，包括美金剛，其目前推薦用于治療中等到重度形式的阿爾茨海默病(Neuropharmacology，1999， 38, 735-767 ；Dement. Geriatr. Cogn. Disord.，2005,19,229-245)。在文獻中，極少數具有苯并噻二嗪結構的化合物被描述為既是AMPA受體的正向調節(jié)劑又具有NMDA受體的拮抗劑活性(Neuropharmacology，2004，巡，1105-1113)。具體而言，化合物IDRA-21能夠改善記憶性能。專利說明書W099/4M56特別描述了作為AMPA受體調節(jié)劑的苯并噻二嗪和苯并硫雜二氮雜$化合物。本發(fā)明涉及的苯并硫雜二氮雜革化合物除了是新的以外，還具有比現(xiàn)有技術中描述的具有類似結構的化合物更好的對AMPA受體和NMDA受體的藥理學活性。更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)的化合物
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于基團R1表示氫原子或羥基、羥基甲基、 乙氧基羰基、氨基或N-甲基氨基羰基。
3.根據權利要求1或權利要求2的式(I)化合物，其特征在于基團R1是在間位或對位。
4.根據權利要求1-3中任一項的式(I)化合物，其特征在于基團&和R4表示氫原子。
5.根據權利要求1-4中任一項的式(I)化合物，其特征在于基團R3表示氫原子或甲基。
6.根據權利要求1的式(I)化合物，其為8-苯氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革1，1_ 二氧化物；3-[(1，1_ 二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革-8-基)氧基]苯甲酸乙酯；3-[(1，1_二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革-8-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺；{3-[(1，1_ 二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革-8-基)氧基]苯基}_甲醇；4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革-8-基)氧基]苯酚；4-[ (5-甲基-1，1- 二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革_8_基)氧基]苯酚；4_[ (1，1- 二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜革_8_基)氧基]苯胺， 和其可藥用的酸或堿加成鹽。
7.制備根據權利要求1的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于使用式(II)的化合物作為原料
8.根據權利要求7的式(VI)化合物
9.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求1-6中任一項的化合物與一種或多種可藥用的無毒惰性載體。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其用于制備用作AMPA受體的調節(jié)劑和NMDA受體的拮抗劑的藥物。
11.根據權利要求9的藥物組合物，其用于制備治療或預防進行性神經變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、皮克病、亨廷頓病、科爾薩科夫病、精神分裂癥、急性神經變性疾病、額葉和皮質下癡呆、血管性癡呆、癲癇、大腦血管意外以及抑郁和焦慮狀態(tài)的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2相同或不同地各自表示氫或鹵素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、?；⑼檠趸驶?、羧基、羥基、羥基烷基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的氨基羰基、氨基磺?；?、烷基磺酰基氨基烷基、N-羥基甲脒基或芐氧基基團；R3表示氫原子或烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R4表示氫原子或取代或未取代的烷基基團；本發(fā)明還涉及其作為AMPA受體的正向別構調節(jié)劑和NMDA受體的拮抗劑的用途。
文檔編號A61P25/00GK102361860SQ201080012931
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月18日 優(yōu)先權日2009年3月20日
發(fā)明者A·科爾迪, L·達諾貝爾, P·德索, P·萊斯塔格 申請人:瑟維爾實驗室