專利名稱：吡啶硫基衍生物以及含有該衍生物的具有抗幽門螺桿菌作用的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述通式(I)所示的含有新型的吡啶硫基衍生物或該衍生物的藥理學(xué)上允許使用的鹽的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍是由于壓力(stress)、遺傳因素、生活習(xí)慣等因素復(fù)雜交織在一起而發(fā)病的疾病。近年，作為發(fā)病因素之一的幽門螺桿菌(H. pylori)受到了關(guān)注。自從Warren和Marshall于1983年從胃活組織檢查標(biāo)本中成功地分離并培養(yǎng)了螺旋狀的細(xì)菌以來，對胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及胃癌與該菌的關(guān)系進行了積極的研究。其結(jié)果是，相對于健康胃中約4%的陽性率，幽門螺桿菌的感染率在慢性胃炎中約為83%、在胃潰瘍中約為69%、在十二指腸潰瘍中約為92%、在非潰瘍性消化不良綜合征中約為51% 的高的感染率(參照非專利文獻1)。此外，幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生率有強的關(guān)聯(lián)性， WHO的國際癌研究機構(gòu)于1994年把幽門螺桿菌作為因果關(guān)系強的致癌因子。對于胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等的治療，使用抑制胃酸分泌的H2受體拮抗劑、 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等抑制胃酸分泌的藥物和粘膜保護藥等對癥療法曾經(jīng)是主流的治療方法。但是，有報告說使用這些藥物雖然可以暫時治愈病變，但如果中止治療，在一年以內(nèi)約80%會復(fù)發(fā)(參照非專利文獻1)。另一方面，有報告說如果除去幽門螺桿菌，一年期間的復(fù)發(fā)率，對于十二指腸潰瘍在10%以內(nèi)，對于胃潰瘍也具有明顯低的復(fù)發(fā)率(參照非專利文獻2、。于是，同時大量持續(xù)給予羥氨芐青霉素、克拉霉素、甲硝唑等抗菌劑與質(zhì)子泵抑制劑(PPI) —周以上的方法得到了普及。但是，由于抗菌劑的大量給予，也殺掉了腸道內(nèi)的有用菌。其結(jié)果擔(dān)心可能造成便溏、腹泄、味覺異常、舌炎、口腔炎、肝功能障礙、肝功能異常、 出血性腸炎等副作用，此外還擔(dān)心可能助長耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現(xiàn)。在這樣的背景下，努力開發(fā)了僅使用常用量就顯示對幽門螺桿菌具有充分抗菌作用并且安全性高的藥劑(例如，參照專利文獻1 5)。在臨床上，為了發(fā)揮與抗生素同等的除去幽門螺桿菌的效果，相對于臨床上顯示有效性的抗生素等具有的抗幽門螺桿菌活性，需要顯示對幽門螺桿菌具有與之同等或更強的活性。即，希望活性比最小抑制濃度(MIC)0.3yg/ml還強。此外，記載在專利文獻6中的環(huán)己烷羧酸胍甲酯(guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester)衍生物的幾個化合物的抗幽門螺桿菌活性的MIC小于1 μ g/ml。 但是，該化合物具有在小腸或血中非常迅速地被降解酶降解的性質(zhì)。專利文獻7所記載的 “抗生素或合成的抗菌劑一經(jīng)給予就代謝分布為經(jīng)過消化道從腸道吸收到血中的物質(zhì)以及與糞便一起排泄的物質(zhì)等，由于藥物通過腸道，存在于腸內(nèi)的很多細(xì)菌會遭到滅絕，造成腸內(nèi)菌群的平衡崩潰，因此必須避免長期持續(xù)地給予”。從上述觀點出發(fā)，具有該性質(zhì)的化合物是針對腸或血中降解的代謝特性尋求對幽門螺桿菌的選擇性而設(shè)計的化合物。但是，已知由于個體差異或食物引起腸或血中的代謝酶和腸內(nèi)細(xì)菌的變動，在背景多樣的患者中，穩(wěn)定地保證這樣的代謝特性的可能性不大。目前，作為抗?jié)儎┯杏玫倪拎ぱ苌?參照專利文獻8)、顯示對幽門螺桿菌具有抗菌作用的吡啶衍生物(參照專利文獻2)以及用于抑制胃酸分泌的吡啶衍生物(參照專利文獻9)都是公知的。作為上述吡啶衍生物，雖然2-[{4-(2_羥基乙氧基)-3-甲基吡啶_2_基}甲硫基]-IH-苯并咪唑和2-[{4-(3_羥基丙氧基)-3-甲基吡啶_2_基}甲硫基]-IH-苯并咪唑等是在專利文獻5中記載在實施例沈和實施例34中的作為抗?jié)儎┯杏玫幕衔?，但沒有關(guān)于它們的抗?jié)冏饔玫膶嶒灁?shù)據(jù)的記載，此外，也沒有任何關(guān)于對幽門螺桿菌作用的記載和啟示。此外，本發(fā)明者們最終發(fā)現(xiàn)了具有極強抗幽門螺桿菌活性的吡啶甲硫基-IH-苯并咪唑衍生物(參照專利文獻10)。在上述情況下，研究了抗?jié)儎⑽杆岱置谝种苿?、對幽門螺桿菌具有抗菌作用的吡啶衍生物。但是盡管進行了上述研究的努力，也沒有發(fā)現(xiàn)有用的化合物。另一方面，上述的IH-苯并咪唑-2-硫衍生物可通過以硫脲等為原料簡便制造得到的2-巰基-IH苯并咪唑類作為原料簡便制造得到，但2-巰基甲基-IH-苯并咪唑衍生物必須使用完全不同的合成法，因此目前還沒有系統(tǒng)的研究。例如，具有2-吡啶基-硫甲基-IH-苯并咪唑結(jié)構(gòu)的化合物在CAS在線檢索時，化合物的查詢結(jié)果只有10個。其中，8個化合物是苯并咪唑的氮原子為苯磺酰化、含硫基團的硫原子為亞磺?；幕衔铩Ａ硗庖粋€化合物是吡啶環(huán)的4位連接有氯原子的結(jié)構(gòu)(參照非專利文獻幻。剩余一個化合物為吡啶環(huán)的4位連接有甲氧基、3位有氰基，該化合物作為環(huán)化所述氰基合成茚并芴酮環(huán)的原料(參照非專利文獻4)。記載有搜索到的10個化合物的文獻有兩件，為非專利文獻3及非專利文獻4?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 特開平2-209809號公報專利文獻2 特開平3-173817號公報專利文獻3 特開平3-48680號公報專利文獻4 特開平7-69888號公報專利文獻5 特開平5-M7035號公報專利文獻6 國際公開第96/06825號小冊子專利文獻7 國際公開第97/23207號小冊子專利文獻8 特開昭61-50979號公報專利文獻9 特開昭58-39622號公報專利文獻10 國際公開第2008/075462號小冊子非專利文獻非專利文獻 1 =Martin J. Blaser, Clin. Infectious Disease, 15 ；386—393，1992非專利文獻2 =Graham D. Y.等，Ann. Intern. Med.，116 ；705-708，1992非專利文獻3 Jsmail, Μ. M.等，Chem. Papers (2004)，58 O)，117-125 (Chem. Abstr. 141 :366111)非專利文^ 4 =Kaigorodoves, Ε. A.等，Chem. Heter. Compd. (1997)，33 (6)，752-753. (Chem. Abstr. 128 :127976)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以提供一種強力且選擇性的具有抗幽門螺桿菌活性的新型化合物為目的。 即，本發(fā)明提供一種新型的吡啶衍生物及使用該衍生物的醫(yī)藥組合物，特別是對幽門螺桿菌具有選擇性抗菌活性的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明者們著眼于吡啶環(huán)和IH-苯并咪唑環(huán)的橋連部分，研究該橋連結(jié)構(gòu)與抗幽門螺桿菌活性的相關(guān)性時，意外地發(fā)現(xiàn)具有將亞甲基與硫基相互替換結(jié)構(gòu)的化合物活性極強，且具有選擇性的抗幽門螺桿菌活性。S卩，本發(fā)明涉及如下通式(I)所示的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)如下述通式(I)所示的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的鹽，其中，通式(I)中的Y為可被取代基取代的C3_1(l的烷基，所述取代基選自于由羥基或CV8的烷氧基所組成的組。
3.如權(quán)利要求1所述的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的鹽，通式(I)中的Y 表示-(R5-O)n-R6，式中，R5表示Cp5的亞烷基，R6表示可被取代基取代的Cp8的烷基，所述取代基選自于由羥基、C"的烷氧基及鹵素原子所組成的組，η表示1至10的整數(shù)，其中，R5為亞乙基，R6為可被氟原子取代的CV8的烷基。
4.如權(quán)利要求1 3任一項所述的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的鹽，其中， 通式⑴中的X為-ο-或-S-。
5.如權(quán)利要求1 4任一項所述的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的鹽，其中， 通式⑴中的R3、R4各自獨立地為氫原子、甲基或甲氧基。
6.一種含有權(quán)利要求1 5任一項所述的吡啶硫基衍生物或其藥理學(xué)上允許使用的鹽以及制藥上允許使用的載體的醫(yī)藥組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物用于預(yù)防或治療幽門螺桿菌所引起的感染癥。
8.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物用于預(yù)防或治療幽門螺桿菌相關(guān)疾病。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述幽門螺桿菌相關(guān)疾病為胃炎、胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、胃癌、消化器官癌、胰腺炎或炎癥性腸病。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型的吡啶衍生物及使用該衍生物的醫(yī)藥組合物，特別地，該醫(yī)藥組合物對幽門螺桿菌具有選擇性的抗菌活性。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如下述通式(I)所示的吡啶硫基衍生物、或其藥理學(xué)上允許使用的鹽、以及含有該吡啶硫基衍生物或其鹽的醫(yī)藥組合物，式(I)中，R1、R2表示氫原子或C1-8的烷基等；R3、R4表示氫原子、C1-8的烷基等；X表示-O-或-S-等；Y表示可被取代基取代的C1-12的烷基、或-(R5-O)n-R6(式中，R5表示C1-5的亞烷基，R6表示可被取代基取代的C1-8的烷基，n為1至10的整數(shù))；Z表示氫原子等。
文檔編號A61P35/00GK102378761SQ20108001444
公開日2012年3月14日 申請日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者伊藤正春, 山本雅一, 濱崎滿德, 辻井昌彥 申請人:阿利健制藥有限公司