專利名稱：中氮茚衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作醫(yī)藥品的中氮茚衍生物。更具體來說，本發(fā)明涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并可用作與血清尿酸值異常相關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥的中氮茚衍生物或其前體藥物或其可藥用鹽。
背景技術(shù)：
尿酸是人類中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在許多哺乳動(dòng)物中，與人類不同，尿酸被肝臟中的尿酸氧化酶(尿酸酶)進(jìn)一步分解成尿囊素，其通過腎臟排泄。在人類中，尿酸排泄的主要途徑是腎臟，其中約三分之二的尿酸在尿液中被排泄。剩余的在糞便中被排泄。當(dāng)發(fā)生尿酸生成過剩或排泄低下時(shí)，會(huì)引起高尿酸血癥。高尿酸血癥被分類成尿酸產(chǎn)生過剩型、 尿酸排泄低下型及其混合類型。這種高尿酸血癥的分類在臨床上是重要的。為了降低治療藥的副作用，根據(jù)每種類型選擇治療藥(例如參見非專利參考文獻(xiàn)1)。在尿酸產(chǎn)生過剩型高尿酸血癥中，尿中尿酸排泄量增加，并且當(dāng)使用尿酸排泄促進(jìn)藥進(jìn)一步增加尿中尿酸排泄時(shí)，可能發(fā)生尿石的并發(fā)癥。因此，原則上，在尿酸產(chǎn)生過剩型中使用別嘌呤醇這種尿酸生成抑制藥(或者有時(shí)被稱為尿酸合成抑制劑，在后文中稱為 “尿酸生成抑制藥”)。尿酸從嘌呤體產(chǎn)生，其源自于飲食并最終通過用黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤內(nèi)源合成。別嘌呤醇被開發(fā)作為黃嘌呤氧化酶的抑制劑，并且是在醫(yī)療實(shí)踐中使用的唯一的尿酸生成抑制藥。然而，盡管據(jù)報(bào)道別嘌呤醇在高尿酸血癥以及由其引起的各種疾病中有效，但也已報(bào)道了嚴(yán)重的副作用例如中毒綜合征(超敏性血管炎)、斯-約綜合征、剝脫性皮炎、再生障礙性貧血、肝功能障礙等(例如參見非專利參考文獻(xiàn)2)。作為原因之一，已經(jīng)指出別嘌呤醇具有核酸類似結(jié)構(gòu)并抑制嘧啶代謝途徑(例如參見非專利參考文獻(xiàn)3)。另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血癥中，尿酸的排泄低下。已報(bào)道當(dāng)使用以與尿酸相同的機(jī)制被代謝成羥嘌呤醇通過腎臟排泄的別嘌呤醇時(shí)，羥嘌呤醇的排泄也低下， 并且其增加了肝臟障礙的發(fā)生率(例如參見非專利參考文獻(xiàn)4)。因此，原則上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促進(jìn)藥例如丙磺舒、苯溴馬隆等。然而，這些尿酸排泄促進(jìn)藥也引起副作用例如胃腸障礙、尿石等。特別是已知苯溴馬隆在特異體質(zhì)患者的情況下可能引起暴發(fā)型肝炎(例如參見非專利參考文獻(xiàn)5和6)。因此，可以說現(xiàn)有的尿酸生成抑制藥和尿酸排泄促進(jìn)藥兩者在患者中具有使用限制或嚴(yán)重的副作用。因此，需要開發(fā)易于使用的高尿酸血癥等的治療藥物。尿酸主要通過腎臟消除，到目前為止，已在某些實(shí)驗(yàn)中對(duì)腎臟中的尿酸動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了調(diào)查，這些實(shí)驗(yàn)使用了從腎皮質(zhì)制備的刷狀緣膜囊(BBMV)(例如參見非專利參考文獻(xiàn) 7和8)。已知在人類中，尿酸自由通過腎小球，并且在近端小管中存在尿酸的再吸收和分泌機(jī)制(例如參見非專利參考文獻(xiàn)9)。近年中，已經(jīng)鑒定到編碼人類腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因(SLC22A12)(例如參見非專利參考文獻(xiàn)10)。由該基因編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，在后文中稱為“URAT1”)是屬于OAT家族的12次跨膜類型的分子。URATl mRNA在腎臟中特異性表達(dá)，并且在人類腎臟組織切片上觀察到URATl定位于近端小管官腔側(cè)中。在使用爪蟾卵表達(dá)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)中， 顯示出尿酸通過URATl攝取。此外，顯示了尿酸的攝取通過與有機(jī)陰離子例如乳酸、吡嗪羧酸(PZA)、煙酸等的交換來轉(zhuǎn)運(yùn)，并且尿酸通過URATl的攝取被尿酸排泄促進(jìn)藥丙磺舒和苯溴馬隆所抑制。因此，正如通過使用膜小泡的實(shí)驗(yàn)所預(yù)期的，強(qiáng)烈暗示URATl是尿酸/陰離子交換蛋白。也就是說，顯示了 URATl是在腎臟的尿酸再吸收中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (例如參見非專利參考文獻(xiàn)10)。此外，URATl與疾病之間的關(guān)聯(lián)性也變得清楚。特發(fā)性腎性低尿酸血癥是由于腎臟中尿酸動(dòng)力學(xué)異常而引起的尿酸排泄增加并且血清尿酸值變低的疾病。已知該疾病通常與尿石或運(yùn)動(dòng)后急性腎衰相伴。URATl被鑒定為腎性低尿酸血癥的致病基因(例如參見非專利參考文獻(xiàn)10)。這些事情也強(qiáng)烈暗示URATl負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血清尿酸值。因此，具有URATl抑制作用的物質(zhì)可用作與高血清尿酸值相關(guān)的疾病，即高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥相關(guān)的腎障礙、尿石等的治療藥和預(yù)防藥。在高尿酸血癥的治療中，據(jù)報(bào)道尿酸生成抑制藥別嘌呤醇與具有尿酸排泄促進(jìn)作用的藥劑的組合，與單獨(dú)使用別嘌呤醇相比更強(qiáng)烈地降低血清尿酸值(例如參見非專利參考文獻(xiàn)11和1 。因此，當(dāng)使用現(xiàn)有單一藥劑的治療不能產(chǎn)生足夠效果時(shí)，通過組合使用尿酸生成抑制藥和尿酸排泄促進(jìn)藥預(yù)期可以產(chǎn)生較高療效。此外，對(duì)于尿酸排泄低下型高尿酸血癥來說，考慮到由于可以通過降低血清尿酸值來降低尿中尿酸排泄量，因此可以降低由使用尿酸排泄促進(jìn)藥的單一療法所引起的尿石的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于混合型高尿酸血癥來說，預(yù)期能夠獲得高療效。因此，具有尿酸生成抑制作用和尿酸排泄促進(jìn)作用兩種活性的藥劑，預(yù)期將變成高尿酸血癥等的極為有用的預(yù)防藥或治療藥。作為具有黃嘌呤氧化酶抑制活性和URATl抑制作用兩種活性的化合物，已知的有天然產(chǎn)物桑色素(參見非專利參考文獻(xiàn)13)。具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的苯甲酸或水楊酸衍生物是已知的(參見專利參考文獻(xiàn)1-5)。然而，在參考文獻(xiàn)中，既沒有描述也沒有暗示與本發(fā)明的中氮茚衍生物相關(guān)的任何事情。專利參考文獻(xiàn)1 國際出版物No. W02007/043400小冊(cè)子專利參考文獻(xiàn)2 國際出版物No. W02007/043401小冊(cè)子專利參考文獻(xiàn)3 國際出版物No. W02008/126898小冊(cè)子專利參考文獻(xiàn)4 國際出版物No. W02008/126899小冊(cè)子專利參考文獻(xiàn)5 國際出版物No. W02008/126901小冊(cè)子非專利參考文獻(xiàn)1 =Atsuo Taniguchi 和其他 1 位作者，Modern Physician, 2004, Vol. 24，No. 8，pp. 1309-1312非專利參考文獻(xiàn)2 :Kazuhide Ogino 和其他 2 位作者，Nippon Rinsho (Japan Clinical)，2003，Vol. 61，Extra edition 1，pp.197—201非專利參考文獻(xiàn)3 :Hideki Horiuchi 和其他 6 位作者，Life Science, 2000, Vol. 66，No. 21，pp. 2051-2070非專利參考文獻(xiàn)4 :Hisashi Yamanaka 和其他 2 位作者，Konyosankessyo to Tsufu (高尿酸血癥和痛風(fēng))，由 Medical Review Co.發(fā)行，1994，Vol. 2，No. 1，pp. 103—111
非專利參考文獻(xiàn)5 =Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med.，2003，Vol. 349， pp.1647-1655非專利參考文獻(xiàn)6 =Ming-Han H. Lee 和其他 3 位作者，Drug. Safety, 2008, Vol. 31， pp.643-665非專利參考文獻(xiàn)7 =Francoise Roch-Ramel 和其他 2 位作者，Am. J. Physiol.， 1994，Vol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.，Vol. 35)，F(xiàn)797-F805非專利參考文獻(xiàn)8 =Francoise Roch-Ramel 和其他 2 位作者，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1997，Vol. 280，pp.839-845非專利參考文獻(xiàn)9 :Gim Gee Teng和其他2位作者，Drugs, 2006, Vol. 66， pp.1547-1563非專利參考文獻(xiàn)10 =Atsushi Enomoto 和其他 18 位作者，Nature, 2002，Vol. 417， pp.447-452非專利參考文獻(xiàn)11 :S Takahashi 和其他 5 位作者，Ann. Rheum. Dis.，2003， Vol. 62，pp.572-575非專利參考文獻(xiàn)12 :M. D. Feher 和其他 4 位作者，Rheumatology, 2003, Vol. 42， pp.321-325非專利參考文獻(xiàn)13 =Zhifeng Yu 和其他 2 位作者，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2006， Vol. 316，pp.169-17
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明打算解決的問題本發(fā)明的問題是提供具有尿酸生成抑制作用的、與血清尿酸值異常相關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥。解決問題的手段為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了由式⑴所表示的中氮茚衍生物產(chǎn)生優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制活性并顯著降低血清尿酸值，因此它們可以作為新型的與血清尿酸值異常相關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥，由此形成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。也就是說，本發(fā)明涉及[1]由式(I)表示的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽 [化學(xué)式1]
2.權(quán)利要求1的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其由式(Ia)表示[化學(xué)式2]
3.權(quán)利要求2的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中環(huán)U表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)或噻唑環(huán)。
4.權(quán)利要求2的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中由下式表示的基團(tuán) [化學(xué)式3]是由下式表示的基團(tuán) [化學(xué)式4]并且Rla表示氫原子或羥基。
5.權(quán)利要求3或4的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中R2a和R2b獨(dú)立地表示下列(bl)至(b4)任一種(bl)氫原子； (b2)鹵素原子； (b3)羥基；(b4) C1^6烷基、CV6烷氧基、單(二)Cp6烷基氨基或羥基CV6烷基，其每個(gè)可以被氟原子取代；并且R2c表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被氟原子取代的烷基或可以被氟原子取代的烷氧基。
6.權(quán)利要求2至5任一項(xiàng)的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中R2d表示氫原子。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中R3或R3a表示氫原子。
8.權(quán)利要求6或7的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中Rla表示氫原子或羥基；鏟表示氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；儼表示氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2c表示氫原子、氟原子、氯原子、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
9.權(quán)利要求8的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中Ra表示氫原子、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
10.權(quán)利要求8或9的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中Rla表示氫原子。
11.權(quán)利要求8或9的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其中Rla表示羥基。
12.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其可藥用鹽，其是黃嘌呤氧化酶抑制劑。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的中氮茚衍生物或其前體藥物或其可藥用鹽作為活性成分。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其是選自以下疾病的預(yù)防藥或治療藥高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥相關(guān)的腎障礙和尿石。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其是高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其是血清尿酸值降低藥。
17.權(quán)利要求13的藥物組合物，其是尿酸生成抑制藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用作與血清尿酸值異常相關(guān)的疾病等的預(yù)防藥或治療藥的化合物。也就是說，本發(fā)明涉及由式(I)所表示的、具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并可用作與血清尿酸值異常相關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥的中氮茚衍生物、或其前體藥物或其鹽等。在式中，環(huán)U表示芳基或雜芳基；R1表示鹵素、羥基等；R2表示鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氟取代的烷基、氟取代的烷氧基等；m表示0至2；n表示0至3；R3表示氫、氟等。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102365281SQ20108001487
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者瀧川靖, 清水和夫, 飯塚雅人 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社