專利名稱：嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥組合物、特別是大麻素2型受體相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物的有效成分有用的嘧啶化合物。
背景技術(shù)：
大麻素是大麻中所含大麻成分的總稱，迄今已知約60種以上，主要有四氫大麻酚、大麻酚、大麻二酚等。大麻從幾千年前就開始作為醫(yī)藥等使用，其表現(xiàn)精神神經(jīng)反應(yīng)，會產(chǎn)生感覺錯亂、欣快感、鎮(zhèn)痛作用、幻覺等。大麻素的藥理作用很豐富，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用以外，還發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用、抗炎癥作用、鎮(zhèn)痛作用等。大麻素受體是七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，迄今已鑒定篩選出大麻素1型受體 (CBl)和 2 型受體(CB2)兩種受體(Nature, 1990，346，561-564 ；Nature, 1993，365，61-65)。 人CBl由472個氨基酸構(gòu)成，在大腦中的蒼白球、紋狀體、黑質(zhì)、海馬、小腦的分子層、大腦皮質(zhì)等處大量表達(dá)。除腦部以外，在睪丸、輸精管、子宮、小腸、血管等中也有表達(dá)。CB2由360 個氨基酸構(gòu)成，與CBl具有44%的同源性，在脾臟、扁桃體、淋巴結(jié)中大量表達(dá)，并且在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞等白血球系細(xì)胞中大量表達(dá)。最近，報(bào)道了 CB2 在腦中也有表達(dá)(Science，2005，310，329-332)。據(jù)報(bào)道CB2激動劑具有中樞性的鎮(zhèn)痛作用(European Journal of Neuroscience, 2006，23，1530-1538)和末梢性的鎮(zhèn)痛作用(Proceedings of the National Academy of Sciences，2005，102，3093-3098)。另外，據(jù)報(bào)道CB2在血球系細(xì)胞及免疫系統(tǒng)細(xì)胞中大量表達(dá)，因此CB2激動劑具有免疫抑制作用、抗炎癥作用(British Journal of Pharmacology, 2003，139，775-786)。據(jù)報(bào)道CB2激動劑對皮膚疾病具有抗瘙癢作用 (kience，2007，316，1494-1497)，可以期待在特應(yīng)性皮炎等中的應(yīng)用。另外，基于CB2激動劑的抗炎癥作用、免疫抑制作用，可以期待其對于動脈粥樣硬化癥(Nature，2005，434， 782-786)、反流性食道炎(European Journal of Pharmacology，2007，573，206-213)、肝損害(British Journal of Pharmacology，2008，153，286-289)、慢性肝病(Expert Opinion of Therapeutic Targets，2007，11，403-409)的有效性。另外，據(jù)報(bào)道CB2也在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)，CB2激動劑通過成骨細(xì)胞增殖作用、破骨細(xì)胞的活性抑制作用而具有骨破壞抑制作用(Proceedings of the National Academy of Sciences，2006，103，696-701)。作為CB2激動劑化合物，報(bào)道了吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)1 4)、吲哚衍生物(專利文獻(xiàn)5)、吡咯并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)6)、α -菔烯衍生物(專利文獻(xiàn)7)、咪唑并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)8)、吡咯并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)9)、吡咯并吡嗪衍生物(專利文獻(xiàn)10)、咪唑并嘧啶衍生物(專利文獻(xiàn)11)等。另外，作為嘧啶衍生物，報(bào)道了以下化合物。在專利文獻(xiàn)12 15中顯示式(A)的化合物具有CB2激動活性，在專利文獻(xiàn)16中顯示式(B)的化合物具有CB2激動活性。但是，沒有公開本申請記載的化合物。(式中，Y表示可以具有取代基的苯基；其它符號參考該公報(bào))。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R1為低級烷基、C3_6環(huán)烷基或鹵代低級烷基，R2為-C(O)R2tl, W為-NH-，R3為環(huán)上可以具有1 5個選自低級烷基、鹵素和OH中的取代基的C7_1(1環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R1為低級烷基或C3_6環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R1為鹵代低級烷基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R20為可以具有1 5個選自低級烷基和鹵素中的取代基的、1-吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-1，1- 二氧化物-4-基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，R20為嗎啉-4-基或硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，R3為環(huán)上可以具有1 5個選自低級烷基、鹵素和OH中的取代基的、具有橋接的C7,環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物選自N-金剛烷-1-基-5- [(4,4- 二氟哌啶-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、 1-{5_[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}-4， 4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、外消旋^[(1札21 ，45)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-4-異丙基-5-(嗎啉-4-基羰基) 嘧啶-2-胺、外消旋^[(1札2札45)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-4-環(huán)丙基-5-[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]嘧啶-2-胺、外消旋N-[(1R，2R，4S)_雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]-4-叔丁基-5-(嗎啉-4-基羰基) 嘧啶-2-胺、N-[(1S，2S，4R)_雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基]-4-異丙基-5-(嗎啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、N-[(1R，2R，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基]-4-異丙基-5-(嗎啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、3-({5-[(3，3，4，4_四氟吡咯烷-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶_2_基}氨基)金剛烷-1-醇、外消旋N- [ (1R，2R，4S)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-5-[(硫代嗎啉，1_ 二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、5-[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)4-[(11 ，25，410-1，7， 7-三甲基雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]嘧啶-2-胺、5-[(硫代嗎啉-1，1- 二氧化物-4-基)羰基]-N- (3，5，7-三氟金剛烷基)_4_ (三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-[(1R，2R，4S)_ 雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-5-[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-[(1S，2S，4R)_ 雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-5-[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-雙環(huán)[2. 2.幻辛-1_基-5-[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-金剛烷-1-基-5-(嗎啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、 外消旋 N-[(1R，2R，4S)_ 雙環(huán)[2.2.1]庚 _2_ 基]_5_[ (4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和N-金剛烷-1-基-5-[(硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺組成的組。
9.一種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
10.一種大麻素2型受體相關(guān)疾病的預(yù)防用或治療用醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其中，大麻素2型受體相關(guān)疾病為炎癥性疾病。
12.如權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其中，大麻素2型受體相關(guān)疾病為疼痛。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造大麻素2型受體相關(guān)疾病的預(yù)防或治療用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在大麻素2型受體相關(guān)疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
15.一種大麻素2型受體相關(guān)疾病的預(yù)防或治療方法，其中，包括對患者給用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供基于大麻素2型受體激動作用的大麻素2型受體相關(guān)疾病的新型、優(yōu)良的預(yù)防和/或治療方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)主要具有兩個取代基的雜環(huán)衍生物、例如2位上具有被取代的氨基的嘧啶-5-甲酰胺衍生物，對大麻素2型受體顯示強(qiáng)激動作用，并且可以作為炎癥性疾病、疼痛等大麻素2型受體相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑，從而完成了本發(fā)明。
文檔編號A61P9/04GK102378757SQ20108001507
公開日2012年3月14日 申請日期2010年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者岡本芳典, 本渡猛, 松島雄司, 洼田浩一, 濱口壽雄, 西垣扶佐子 申請人:安斯泰來制藥株式會社