專利名稱：Pi-3激酶抑制劑用于治療纖維化的方法和其組合物的制作方法
技術領域：
背景技術：
在組織修復過程期間，過量結締組織的沉積造成纖維化。在一些情況下，在異常和 /或過量纖維性結締組織散布在因(例如)損傷、疾病或感染而受損的組織上或替代所述組織時，發(fā)生纖維化。

發(fā)明內容
本文提供治療纖維化綜合癥的方法，其包含向有需要的個體投與渥曼青霉素 (wortmannin)或渥曼青霉素類似物。本文還闡述治療肺纖維化的方法，其包含向有需要的個體投與PI-3激酶(PI3K)抑制劑。本文進一步闡述治療肺纖維化的方法，其包含向有需要的個體投與渥曼青霉素或渥曼青霉素類似物。在一些情況下，纖維化與器官中的異常纖維結締組織發(fā)育相關。在一些情況下，纖維化會在受侵襲器官中引發(fā)瘢痕形成，由此破壞體內器官的功能和/或結構架構。在一些情況下，在器官移植和/或器官同種異體移植手術后的器官中發(fā)生纖維化。在一些情況下，PI-3激酶的活化與如本文所述纖維化綜合癥的發(fā)作和/或進展相關。因此，本文闡述降低或部分降低PI-3激酶的活性的方法，由此逆轉纖維化或延遲纖維化的進展或防止纖維化的確立(例如，在器官移植后)。在一些實施例中，本文所述的渥曼青霉素類似物是PI-3激酶抑制劑。在一些實施例中，本文所述的PI 3激酶抑制劑是可逆PI-3激酶抑制劑。在其它實施例中，本文所述的PI-3激酶抑制劑是不可逆PI-3激酶抑制劑。在一些實施例中，本文提供治療輕度或中度或重度肺纖維化的方法，其包含向有需要的個體投與PI-3激酶抑制劑。在一些實施例中，PI-3激酶抑制劑選擇性抑制PI-3激酶α、PI-3激酶β、PI-3 激酶S或PI-3激酶γ或其組合。在一些實施例中，PI-3激酶抑制劑選擇性抑制PI-3激酶α或PI-3激酶β或其組合。在一些實施例中，ΡΙ-3激酶抑制劑是ΡΙ-3激酶的可逆抑制劑。在一些實施例中， ΡΙ-3激酶抑制劑是ΡΙ-3激酶的不可逆抑制劑。在一些實施例中，肺纖維化是特發(fā)性肺纖維化。在一些實施例中，肺纖維化與石棉肺、囊性纖維化、感染(例如肺炎)、暴露于環(huán)境過敏原中(例如煤塵、石棉、吸煙、柴油排放、 臭氧、來自工業(yè)排放物的顆粒)、肺移植、自體免疫性疾病(例如硬皮病)相關，或肺纖維化是藥物誘發(fā)的肺纖維化。在上述方法的一些實施例中，投與PI-3激酶抑制劑會降低或逆轉或減少肺纖維化的進展。在上述方法的一些實施例中，投與PI-3激酶抑制劑防止進行性體重減輕。在上述方法的一些實施例中，投與PI-3激酶抑制劑減緩肺力學的TGF- α依賴性改變的進展。在一些實施例中，投與ΡΙ-3激酶抑制劑防止肺纖維化的確立。在一些實施例中，預防性投與 ΡΙ-3激酶抑制劑(例如，在肺移植之前)。在一些實施例中，治療性投與ΡΙ-3激酶抑制劑 (例如，在輕度或中度或重度肺纖維化發(fā)作之后)。在所述方法的一些實施例中，經(jīng)口投與一種或一種以上ΡΙ-3激酶抑制劑。在所述方法的一些實施例中，以可吸入調配物形式投與一種或一種以上ΡΙ-3激酶抑制劑。本文還提供治療經(jīng)診斷患有或懷疑患有纖維化綜合癥的個體的纖維化綜合癥的方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量的渥曼青霉素類似物。在一些實施例中，渥曼青霉素類似物是下式化合物
權利要求
1.一種治療輕度或中度或重度肺纖維化的方法，其包含向有需要的個體投與PI-3激酶抑制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制劑選擇性抑制PI-3激酶α、 PI-3激酶β、PI-3激酶δ或PI-3激酶γ或其組合。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制劑選擇性抑制PI-3激酶α或 ΡΙ-3激酶β或其組合。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑是ΡΙ-3激酶的可逆抑制劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑是ΡΙ-3激酶的不可逆抑制劑。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述肺纖維化是特發(fā)性肺纖維化。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述肺纖維化與石棉肺、囊性纖維化、感染、暴露于環(huán)境過敏原、肺移植、自體免疫性疾病相關，或所述肺纖維化是藥物誘發(fā)的肺纖維化。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑減輕或逆轉或減退肺纖維化的進展。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑防止進行性體重減輕。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑減緩肺力學的TGF-α依賴性改變的進展。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑防止肺纖維化的確立。
12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中經(jīng)口投與所述ΡΙ-3激酶抑制劑。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制劑是以可吸入調配物形式投與。
14.一種治療經(jīng)診斷患有或懷疑患有纖維化綜合癥的個體的纖維化綜合癥的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的渥曼青霉素(wortmarmin)或渥曼青霉素類似物。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述渥曼青霉素類似物是下式的化合物;式IA 式IB 其中—是可選鍵； η為1至6 ； Y是雜原子R1和R2獨立地選自不飽和烷基、非直鏈烷基、環(huán)狀烷基和經(jīng)取代烷基，或R1和R2與其所附接的原子一起形成雜環(huán)烷基；R3不存在，或為H或C1-C6經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基； R4 為(C = 0)R5、(C = 0) OR5, (S = 0)R5、(SO2) R5、(PO3) R5、(C = 0) NR5R6 ； R5為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C6烷基；且 R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1-C6烷基。
16.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述式IA或式IB化合物選自
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中Y是選自氮和硫的雜原子。
18.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述R1和R2為不飽和烷基。
19.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述渥曼青霉素類似物是PI-3激酶抑制劑。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制劑是PX-866。
21.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制劑是PX-867。
22.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述纖維化綜合癥是輕度、中度或重度肺纖維化、囊性纖維化、眼部纖維化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、骨纖維化、纖維化結腸病、腹膜后纖維化、間質性肺炎、進行性大塊肺纖維化、瘢痕瘤、硬皮病、增生性瘢痕形成、腎纖維化、腸纖維化、肝纖維化、纖維化淤膽性肝炎、腎源性系統(tǒng)性纖維化、與器官移植相關的纖維化、多灶性纖維硬化或過敏性休克纖維化。
23.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述纖維化綜合癥是輕度、中度或重度特發(fā)性肺纖維化。
24.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述纖維化綜合癥是與石棉肺、囊性纖維化、感染、暴露于環(huán)境過敏原、自體免疫性疾病相關的肺纖維化，或所述纖維化綜合癥是藥物誘發(fā)的肺纖維化。
25.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述纖維化綜合癥與器官移植相關。
全文摘要
本文闡述PI-3激酶抑制劑的方法和組合物以及其在抑制哺乳動物中的PI-3激酶活性和治療個體的纖維化綜合癥中的用途。
文檔編號A61P3/00GK102395363SQ201080015121
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月8日 優(yōu)先權日2009年4月9日
發(fā)明者威廉·哈迪, 羅伯特·柯克曼 申請人:腫瘤防護公司