專利名稱：用于經(jīng)鼻遞送的肽藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在包含經(jīng)鼻生物利用度增強(qiáng)劑的制劑中包含肽活性劑的經(jīng)鼻藥物產(chǎn)品。特別地，在一些經(jīng)鼻肽制劑中使用檸檬酸類、脂肪酸、脂肪酸的糖酯或?；鈮A，尤其使用了本文討論的優(yōu)選組合。相關(guān)領(lǐng)域描述考慮到其大小和分子結(jié)構(gòu)，肽經(jīng)常通過皮下或肌內(nèi)注射施用。由于肽傾向于經(jīng)組織的吸收差并且易于被體液降解，其他施用途徑會(huì)有技術(shù)難度。例如，由于肽活性劑被胃或腸蛋白酶降解，經(jīng)口施用可產(chǎn)生問題。由于所述活性劑的低生物利用度，經(jīng)鼻遞送也經(jīng)常產(chǎn)生問題。甚至在可以經(jīng)鼻遞送的情況下，鑒于肽穿過鼻粘膜的難度造成的低生物利用度，需要高濃度的活性劑來提供臨床效果，所以會(huì)有不期望的高成本。在美國(guó)專利6，440，392中，公開了具有某些濃度的檸檬酸和/或檸檬酸鹽的經(jīng)鼻鮭魚降鈣素制劑。在美國(guó)專利5，759，565中，公開了包含苯扎氯銨的經(jīng)鼻降鈣素制劑。然而仍需要進(jìn)一步改進(jìn)鼻粘膜耐受性良好的制劑中經(jīng)鼻施用的肽的生物利用度。發(fā)明概述因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在經(jīng)鼻施用時(shí)提供良好的生物利用度并使肽的血液濃度顯著升高的肽藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供在對(duì)鼻粘膜施用時(shí)具有良好耐受性的肽藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物， 其包含(1)所述活性劑；和(2)生物利用度增強(qiáng)劑，其選自脂肪酸、脂肪酸的糖酯及其混合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物， 其包含(1)所述活性劑；(2)脂肪酸的糖酯；和(3)?；鈮A。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物， 其包含(1)所述活性劑；
(2)油酸；(3)蔗糖月桂酸酯；(4)基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽以及檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物；其中所述藥物組合物是緩沖pH不低于3. 0并且不高于6. 5的水溶液。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物， 其包含(1)所述活性劑；( L-月桂?；鈮A；(3)蔗糖月桂酸酯；(4)基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽以及檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物；其中所述藥物組合物是緩沖pH不低于3. 0并且不高于6. 5的水溶液。本發(fā)明通過以下對(duì)一些優(yōu)選實(shí)施方案的非限制性描述進(jìn)行進(jìn)一步解釋。發(fā)明詳述可以獲益于本發(fā)明的經(jīng)鼻遞送的肽活性成分包括具有生理學(xué)活性并且具有多個(gè)氨基酸和至少一個(gè)肽鍵作為其分子結(jié)構(gòu)一部分的任何治療劑。除天然氨基酸外，所述氨基酸可以是D-氨基酸或非天然氨基酸，它們的一些實(shí)例在下文中討論。所述分子結(jié)構(gòu)還可以包含其他取代基或修飾。例如，鮭魚降鈣素在C-末端被酰胺化，作為下文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)象的優(yōu)選的甲狀旁腺激素截短物也是如此。一些肽可以在天然形式中未被酰胺化的位置被酰胺化，或可以進(jìn)行其他修飾。本發(fā)明的肽活性化合物包括但不限于胰島素、后葉加壓素、降鈣素(不只包括鮭魚降鈣素，還有其他降鈣素)。其他實(shí)例包括降鈣素基因相關(guān)肽、甲狀旁腺激素(包括其酰胺化或未酰胺化的截短物，如PTH1-31-酰胺或PTH1-34-酰胺)、去氨加壓素、促黃體生成激素釋放因子、促紅細(xì)胞生成素、組織纖溶酶原激活蛋白、人生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、多種白介素、腦啡肽等。本領(lǐng)域已知許多其他實(shí)例。人造肽和天然肽兩者均可以按照本發(fā)明進(jìn)行經(jīng)鼻遞送。因此，在一些實(shí)施方案中， 所述肽活性化合物可以是胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-l,GLP-l)或其類似物、去氨加壓素(DDAVP)、亮丙瑞林、2，6- 二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯基丙氨酸-賴氨酸酰胺(DMT-DALDA)J￡^ft (ρ印tidomimetic)等。本發(fā)明所用的肽可以是游離形式或者是可藥用鹽或復(fù)合物形式，例如可藥用酸加成鹽形式。這些鹽和復(fù)合物是已知的，并且傾向于具有與游離形式等同程度的活性和耐受力。用于本發(fā)明的適合的酸加成鹽形式包括例如鹽酸鹽和醋酸鹽。生物利用度的增強(qiáng)生物利用度的增強(qiáng)用選自以下的一類或多類增強(qiáng)劑來實(shí)現(xiàn)脂肪酸、脂肪酸的糖酯、?；鈮A和檸檬酸類。除由于?；鈮A和脂肪酸之間因不期望的相互作用而不將它們一起使用外，優(yōu)選使用上述增強(qiáng)劑的組合。每類中的優(yōu)選分子結(jié)構(gòu)在下文中討論。脂肪酸不旨在受理論約束，認(rèn)為脂肪酸與肽相互作用以理想地增強(qiáng)其穿過細(xì)胞膜的能力，從而增強(qiáng)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。認(rèn)為脂肪酸的疏水區(qū)對(duì)該功能很重要，并且理想地應(yīng)與水溶性一致地包含盡可能多的連續(xù)碳原子，優(yōu)選至少8個(gè)連續(xù)碳原子，尤其是10-14個(gè)碳原子。優(yōu)選的脂肪酸包括但不限于月桂酸和油酸。在使用時(shí)，優(yōu)選的脂肪酸濃度為0. 1至4. Omg/mL，尤其是 0. 5 至 2. Omg/mL。脂肪酸的糖酯不旨在受理論約束，認(rèn)為脂肪酸的糖酯可以以能改變細(xì)胞形狀，增大孔隙大小的方式與細(xì)胞相互作用，從而理想地增強(qiáng)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)。它們還可以在跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中提供益處。當(dāng)聯(lián)合使用脂肪酸和脂肪酸的糖酯時(shí)，通過聯(lián)合跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的增強(qiáng)和細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的增強(qiáng)，可以尤其地增強(qiáng)生物利用度。與脂肪酸類似，疏水區(qū)也應(yīng)優(yōu)選地包含至少8個(gè)連續(xù)碳原子，尤其是10-14個(gè)碳原子。糖部分可有助于水溶性。優(yōu)選的脂肪酸的糖酯包括但不限于蔗糖月桂酸酯、葡萄糖月桂酸酯和果糖月桂酸酯。在使用時(shí)，脂肪酸的糖酯的優(yōu)選濃度為 0. 1 至 10. Omg/mL,尤其是 0. 5 至 5. Omg/mL。?；鈮A認(rèn)為?；鈮A增強(qiáng)生物利用度，并且在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，其與脂肪酸的糖酯聯(lián)合。優(yōu)選的?；鈮A包括但不限于L-月桂?；鈮A和豆蔻酰基肉堿。在使用時(shí)，?；鈮A的優(yōu)選濃度為0. 1至10. Omg/mL，尤其是0. 5至5. Omg/mL。檸檬酸類檸檬酸類生物利用度增強(qiáng)劑選自檸檬酸、檸檬酸鹽及其混合物，并且優(yōu)選地將其與一種或多種本文討論的其他增強(qiáng)劑聯(lián)合使用。不旨在受理論約束，認(rèn)為檸檬酸類增強(qiáng)劑可以增強(qiáng)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)。優(yōu)選地，當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，所有這些檸檬酸類增強(qiáng)劑的濃度應(yīng)不低于5mM并且不高于50mM，更優(yōu)選為10_25mM。不旨在受理論約束，認(rèn)為由于檸檬酸類與活性肽在所述肽的氨基末端或賴氨酰側(cè)鏈處的相互作用，在較高的檸檬酸根濃度時(shí)儲(chǔ)存穩(wěn)定性可有不期望的降低。其他優(yōu)選方案以上定義的組合物可以按照本發(fā)明施加至鼻粘膜，例如以滴劑或噴霧形式。然而如下文所述，最優(yōu)選以噴霧形式施加，即以細(xì)小液滴形式施加。本發(fā)明的組合物當(dāng)然還可以包含另外的成分，尤其是屬于常規(guī)可藥用表面活性劑類的成分。優(yōu)選地，本發(fā)明的液體藥物組合物包含適于施加至鼻粘膜的可藥用稀釋劑或載體。例如可以使用鹽水?？梢灾苽浔景l(fā)明的組合物以使其能夠經(jīng)鼻途徑施用。為此它們還可以包含例如最小量的期望的任何其他成分或賦形劑，例如其他防腐劑或者例如睫狀興奮劑(ciliary stimulant)(如咖啡堿)。對(duì)于經(jīng)鼻施用一般優(yōu)選溫和的酸性pH。優(yōu)選地本發(fā)明組合物的pH為約3. O至 6. 5o本發(fā)明的組合物還應(yīng)具有適合的等滲性和粘度。優(yōu)選地，它們的滲透壓為約 260m0sm/升至約380m0sm/升。經(jīng)鼻噴霧的期望粘度優(yōu)選低于0. 98cP。本發(fā)明的組合物還可以包含常用的表面活性劑，優(yōu)選非離子型表面活性劑。當(dāng)使用表面活性劑時(shí)，其在本發(fā)明組合物中的存在量根據(jù)所選的具體表面活性劑、具體施用方式(例如，滴劑或噴霧)和期望的效果而異。然而一般地，存在量應(yīng)為約0. lmg/ml至約 10mg/ml左右，優(yōu)選約0. 5mg/ml至約5mg/ml，最優(yōu)選約lmg/ml。優(yōu)選地，包含可藥用防腐劑。本領(lǐng)域已知許多可藥用防腐劑并已將其用于經(jīng)鼻水性藥物。例如，可以使用芐醇或苯乙基醇或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合使用0.2% 的苯乙基醇和0.5%的芐醇。待施用肽的量以及本發(fā)明組合物中活性成分的量當(dāng)然將取決于所選的具體肽、待治療的病癥、期望的施用頻率和期望的效果。每次經(jīng)鼻施用時(shí)施用的總組合物的量適合地包含約0. 05ml至0. 15ml，通常為約 0. 1ml。為進(jìn)行經(jīng)鼻施用，優(yōu)選將本發(fā)明的組合物存放于配備有能將所含組合物施加至鼻粘膜的工具的容器中，例如放置在經(jīng)鼻施用器(applicator)裝置中。本領(lǐng)域已知適合的施用器并且包括適于以滴劑或噴霧形式將液體組合物施用至鼻粘膜的那些。因?yàn)閼?yīng)盡可能精確地控制給藥，所以一般優(yōu)選使用施用量易于精確調(diào)節(jié)的噴霧施用器。適合的給藥器 (administrator)包括，例如噴霧裝置、泵噴霧器和氣溶膠分配器。在后一種情況下，施用器會(huì)包含本發(fā)明的組合物以及適于在經(jīng)鼻施用器中使用的拋射介質(zhì)。噴霧裝置應(yīng)具有能將所含組合物遞送至鼻粘膜的適合的噴霧適配器。這些裝置在本領(lǐng)域中公知。所述容器(例如經(jīng)鼻施用器)可以包含足以用于單次經(jīng)鼻給藥或提供幾個(gè)順次劑量(例如，在幾天或幾周期間內(nèi)的劑量)的組合物。優(yōu)選按照上文所定義提供單個(gè)劑量的量。下文中給出了本發(fā)明幾種制劑的一些非限制性實(shí)施例和效果數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在這些研究中使用重225g_250g的雌性Sprague-Dawley大鼠。在施用測(cè)試物質(zhì)前大鼠禁食過夜但可以自由獲取水。使用開他敏和甲苯噻嗪聯(lián)合麻醉大鼠，將套管插入頸動(dòng)脈以進(jìn)行血液取樣。收集的每個(gè)血液樣品的體積為0. 5mL。通過用Eppendorf微量移液器的一次性吸頭接觸左側(cè)鼻孔并對(duì)移液器的柱塞輕柔地施加壓力來施用20 μ L的劑量。在給藥前和施用含有表中所示制劑的.85%氯化鈉中 ^ PTH(1-34)NH2(l-2mg/mL)后 10、20、40、60 和 120 分鐘收集血液樣品。PTH(1-34)NH2 ^ 甲狀旁腺激素截短物，其分子結(jié)構(gòu)只包含天然人甲狀旁腺激素的起始34個(gè)氨基酸，其中氨基酸的C-末端被酰胺化。用ELISA測(cè)定血漿中PTH(1_34)NH2的濃度。簡(jiǎn)言之，所述測(cè)定由在包被了兔抗 PTH(l-34)NH2抗體的96孔ELISA板上孵育大鼠樣品組成。孵育并清洗板后，將山羊抗 PTH(1-34)NH2抗體加入板中。在清洗掉未結(jié)合山羊抗體后，結(jié)合的抗體用兔抗山羊IgG-辣根綴合物和3，3’，5，5’ -四甲基聯(lián)苯胺過氧化物底物進(jìn)行檢測(cè)。血液樣品中PTH(1-34)NH2 的量與孔中的黃色直接成比例。結(jié)果表1 增強(qiáng)劑對(duì)PTH (1-34) NH2鼻內(nèi)吸收的作用對(duì)大鼠鼻內(nèi)給予含有0. 85%氯化鈉和所示終濃度增強(qiáng)劑的16mM磷酸鈉/8mm檸檬酸(pH 4.8)中的 PTH(l-34)NH2(l-2mg/mL)。
權(quán)利要求
1.用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物，其包含(1)所述活性劑；和(2)生物利用度增強(qiáng)劑，其選自脂肪酸、脂肪酸的糖酯及其混合物。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中脂肪酸和脂肪酸的糖酯兩者均存在。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述脂肪酸在其分子結(jié)構(gòu)中具有至少8個(gè)連續(xù)碳原子的疏水區(qū)。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述脂肪酸在其分子結(jié)構(gòu)中具有10至14個(gè)連續(xù)碳原子的疏水區(qū)。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物是緩沖PH不低于3.0并且不高于 6. 5的水溶液。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物還包含檸檬酸類生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽及其混合物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所有基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑的總聯(lián)合濃度不低于5mM并且不高于50mM。
8.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述組合物還包含檸檬酸類生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽及其混合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所有基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑的總聯(lián)合濃度不低于5mM并且不高于50mM。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述肽包含酰胺基團(tuán)作為其分子結(jié)構(gòu)一部分。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述脂肪酸選自月桂酸和油酸。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述糖酯選自蔗糖月桂酸酯、葡萄糖月桂酸酯和果糖月桂酸酯。
13.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述脂肪酸是油酸并且所述糖酯是蔗糖月桂酸酯。
14.用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物，其包含(1)所述活性劑；(2)脂肪酸的糖酯；和(3)?；鈮A。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述糖酯是蔗糖月桂酸酯。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述糖酯在其分子結(jié)構(gòu)中具有至少8個(gè)連續(xù)碳原子的疏水區(qū)。
17.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述糖酯在其分子結(jié)構(gòu)中具有10至14個(gè)連續(xù)碳原子的疏水區(qū)。
18.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述藥物組合物是緩沖pH不低于3.0并且不高于 6. 5的水溶液。
19.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物還包含檸檬酸類生物利用度增強(qiáng)劑， 其選自檸檬酸、檸檬酸鹽及其混合物。
20.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所有基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑的總聯(lián)合濃度不低于5mM并且不高于50mM。
21.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述組合物還包含檸檬酸類生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽及其混合物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所有基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑的總聯(lián)合濃度不低于5mM并且不高于50mM。
23.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述肽包含酰胺基團(tuán)作為其分子結(jié)構(gòu)一部分。
24.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述?；鈮A選自L-月桂?；鈮A和豆蔻?；鈮A。
25.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述糖酯選自蔗糖月桂酸酯、葡萄糖月桂酸酯和果糖月桂酸酯。
26.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述?；鈮A是L-月桂?；鈮A并且其中所述糖酯是蔗糖月桂酸酯。
27.用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物，其包含(1)所述活性劑；(2)油酸；(3)蔗糖月桂酸酯；(4)基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽以及檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物；其中所述藥物組合物是緩沖PH不低于3. 0并且不高于6. 5的水溶液。
28.用于對(duì)肽活性劑進(jìn)行經(jīng)鼻遞送的藥物組合物，其包含(1)所述活性劑；(2)L-月桂?；鈮A；(3)蔗糖月桂酸酯；(4)基于檸檬酸類的生物利用度增強(qiáng)劑，其選自檸檬酸、檸檬酸鹽以及檸檬酸和檸檬酸鹽的混合物；其中所述藥物組合物是緩沖PH不低于3. 0并且不高于6. 5的水溶液。
29.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述肽活性劑是PTH(1-34)NH2。
30.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述肽活性劑是PTH(1-34)NH2。
31.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述肽活性劑是PTH(1-34)NH2。
32.權(quán)利要求觀的藥物組合物，其中所述肽活性劑是PTH(1-34)NH2。
全文摘要
用于經(jīng)鼻施用的藥物產(chǎn)品包含肽活性劑并且其與增強(qiáng)所述肽活性劑的生物利用度的化合物一起配制。特別地，使用了檸檬酸類、脂肪酸、脂肪酸的糖酯或?；鈮A。在一些實(shí)施方案中，脂肪酸的糖酯與脂肪酸或者酰基肉堿聯(lián)合使用。
文檔編號(hào)A61F13/00GK102378605SQ201080015150
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者威廉·斯特恩 申請(qǐng)人:優(yōu)尼金實(shí)驗(yàn)室公司