專利名稱：咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用化合物，所述化合物用作蛋白和脂質(zhì)激酶的抑制劑(例如， 磷酸肌醇3’ OH激酶(PI3激酶)家族，尤其是I亞型種類的抑制劑)。所述化合物具有治療疾病如癌癥的潛在效用。本發(fā)明還涉及這些化合物作為藥劑的用途，含有它們的藥物組合物，以及用于它們的制備的合成路線。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(PK)的功能障礙是眾多疾病的特點。人類癌癥中涉及的癌基因和原癌基因的大部分對I3K進(jìn)行編碼。I3K的增強(qiáng)的活性還牽涉許多非惡性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化有關(guān)的脈管平滑細(xì)胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄與再狹窄。Hi還牽涉炎性病癥并且牽涉病毒和寄生物的增殖。Hi還可以在神經(jīng)變性障礙的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展中起主要作用。關(guān)于PKs功能障礙或不規(guī)律的一般參考，參見例如，化學(xué)生物學(xué)當(dāng)前觀點 (Current Opinion in Chemical Biology)1999，3，459-465。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一族脂質(zhì)和絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化膜脂磷脂酰肌醇(PI)在肌醇環(huán)的3' -OH上磷酸化，以產(chǎn)生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)，磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3),它們作為各種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白的募集位點，所述信號傳導(dǎo)蛋白進(jìn)而形成信號傳導(dǎo)復(fù)合物以將胞外信號中繼至質(zhì)膜的胞質(zhì)側(cè)。這些3'-磷酸肌醇亞型在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作為第二信使 (參見例如Vanhaesebroeck 等的 Trends Biochem. Sci 2287,267-72(1997) ；Leslie 等的 Chem. Rev. 101 (8)，2365-80 (2001) (2001) ；Katso 等的 Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17， 615-75(2001)；和 iToker 等的 Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002)) 按其催化亞基分類的多個PII亞型，其由相應(yīng)調(diào)節(jié)亞基進(jìn)行的調(diào)節(jié)，表達(dá)模式以及信號傳導(dǎo)特定的功能(PllOa，β，δ，y)執(zhí)行該酶反應(yīng)(Vanhaesebroeck和Katso等 Exp. Cell. Res. 25(1)，· 239-54 (1999)，2001，見上文)。密切相關(guān)的亞型pllO α和β被遍在表達(dá)，而δ和γ則更特定地在造血細(xì)胞系統(tǒng)，平滑肌細(xì)胞，肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)(參見例如Vanhaesebroeck等Trends Biochem. Sci. 22 (7), .267-72 (1997) ) 0其表達(dá)還可以根據(jù)細(xì)胞、組織類型和刺激以及疾病進(jìn)程 (context)以一種可誘導(dǎo)的方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。蛋白表達(dá)的誘導(dǎo)性(inductibility)包括蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)穩(wěn)定，其部分是由與調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合來調(diào)節(jié)的。到目前為止，已確定8種哺乳動物PI3K，包括四個I類PII。Ia類包括PIIa， ΡΙ3Κβ和PII δ。所有Ia類酶均為異源二聚體復(fù)合物，包含與SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合的催化亞基(PllOa，PllO β或PllO δ)，所述結(jié)構(gòu)域包含ρ85銜接子亞基。Ia類PII通過酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)被激活，參與細(xì)胞增殖和存活。ΡΙ3Κ α和ΡΙ3Κβ也被認(rèn)為與多種人類癌癥中的腫瘤發(fā)生有關(guān)。因此，ΡΙΙα和ΡΙΙβ的藥理學(xué)抑制劑可用于治療各種類型的癌癥。ΡΙ3Κ Y，唯一的Λ類PII成員，其由與pllO調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的催化亞基pllO γ組成。PIIy由G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)通過與異源三聚體G蛋白的β γ亞基結(jié)合進(jìn)行調(diào)節(jié)。CN PI3KY主要在造血細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)，并與炎癥和肥大細(xì)胞功能有關(guān)。因此，PI3KY 的藥理抑制劑可用于治療各種炎性疾病，變態(tài)反應(yīng)和心血管疾病。這些觀察結(jié)果表明，磷酸肌醇-3-激酶以及該信號傳導(dǎo)通路的上游和下游組分的失調(diào)是與人類癌癥和增生疾病相關(guān)的最常見失調(diào)之一(參見例如Parsons等，Nature 436 792(2005) ；Hennessey 等，Nature Rev. Drug Discovery4 :988-1004 (2005)。不應(yīng)當(dāng)必然將本說明書中的明顯之前出版的文件的羅列或討論作為是對如下內(nèi)容的承認(rèn)該文件是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是普通常識。國際專利申請WO 2007/064797公開了可以用于癌癥治療的各種化合物。然而，在此文件中沒有提及咪唑并噻二唑類。美國專利申請US 2007/0049591和US 2007/0093490和國際專利申請WO 2004/058769都公開了可以用作激酶抑制劑的各種化合物。此外，國際專利申請WO 2007/0136736公開了可以用作Lck抑制劑的各種化合物。然而，所有這些文件都僅提及其中核心環(huán)結(jié)構(gòu)為6，5-環(huán)體系的化合物。國際專利申請WO 2004/111060公開了可以用于神經(jīng)變性疾病和癌癥的治療的各種咪唑并噻二唑類。然而，此文件主要涉及6-芳基取代的咪唑并[2，l-b]-l，3，4-噻二唑類，其在2-位被硫(或其氧化衍生物)連接基取代。此外，國際專利申請WO 03/051890也公開了各種咪唑并噻二唑類，其可以用于神經(jīng)變性疾病和癌癥的治療。然而，此文件主要涉及6-芳基取代的咪唑并[2，l-b]-l，3，4-噻二唑，其在2-位被磺酰氨基取代。Terzioglu等的雜志文章藥物化學(xué)歐洲雜志(European Journal of Medicinal Chemistry) (2003),38(7-8),781-786公開了可以用于癌癥治療的各種化合物。然而，此文件僅公開了含有碳酰胼部分的化合物。Andreani 等的意大利雜志文章 Arzneimittel-Forschung (2000)，50 (6)，550—553 公開了包括具體咪唑并噻二唑類的各種化合物。然而，在此雜志文章中沒有提及其中公開的化合物可以用作蛋白激酶抑制劑。國際專利申請WO 97/11075公開了作為除草劑的各種化合物咪唑并噻二唑類。然而，沒有公開這些化合物可以用作藥物，例如，在癌癥治療中的藥物。歐洲專利申請EP 662 477和Joshi等的雜志文章印度化學(xué)會志(Jurnal of the Indian Chemical Society) (1979)，56 (7)，716-17 都公開了各種雜二環(huán)化合物，包括具體的咪唑并噻二唑化合物，其可以是有作為殺真菌劑活性的。然而，在這些文件的任何一個中都沒有公開其中公開的化合物可以用作蛋白激酶抑制劑。Abignente 等的意大利雜志文章 Farmaco，Edizione Scientif ica (1985), 40 (3), 190-9和歐洲專利申請EP 41215都公開了各種咪唑并噻二唑類，其可能為了研究目的而對醫(yī)療性質(zhì)進(jìn)行了測試。在印度化學(xué)會志(Journalof the Indian Chemical Society) (1982)，59 (10)， 1170-3中已經(jīng)公開了各種咪唑并噻二唑類作為潛在的殺真菌劑和/或殺細(xì)菌劑。 國際專利申請W02009/040552公開了多種咪唑并噻二唑化合物作為激酶抑制劑的應(yīng)用。然而，該文件并未主要涉及直接在2-和5-位被芳族基團(tuán)取代的咪唑并噻二唑類。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種式I化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1表示被一個或多個選自A1的取代基取代的苯基；和/或R1表示任選被一個或多個選自A2的取代基取代的雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中由R1和/或R3定義的芳族基團(tuán)是取代的。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1和/或R3被一個或兩個位于對位和/或間位的取代基取代。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中ASA2，A3和A4獨立地表示Q1或可備選地表示Cp6烷基或雜環(huán)烷基，該兩者均任選被一個或多個Q2取代基取代(且優(yōu)選地，A1, A2, A3和A4獨立地表示Q1)；每個Q1，Q2和Q3獨立地表示C^6烷基(任選被一個或多個氟原子取代)，五元或六元雜環(huán)烷基(任選被一個或多個選自E1的取代基取代)，-SRltla, -S (0) R10a，_NRi2as (O)2R10a, -c( = Y) -N(R10a) Rlla, -S(O)2N(R10a) Rlla, -N (R12a) C ( = Y) Rlla,鹵素，-CN, -OR103, -N(R10a)Rlla, -C( = Y)OR10a 或-S(O)2廣(且優(yōu)選地，Q1 表示鹵素(例如氟)，-CN, -OR103, -N(R10a) Rlla, -C( = Y) ORicia 或-S (O)2Ricia) ；Q2 表示鹵素，-NR12aS (O)2R10a, CV6烷基(任選被一個或多個氟原子取代)或-C ( = Y) ORltla;每個Rltla, R11IP 獨立地表示氫，C"烷基或雜環(huán)烷基，該后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自E3的取代基取代(優(yōu)選每個Rltla, Rlla和獨立地表示氫或任選被一個或多個選自E3的取代基取代的CV3烷基)；或Rltla(例如，作為上述-NR12aS(O)2Rltla基團(tuán)的一部分)可表示芳基或雜芳基；或Rltla 和Rlla(例如在-S(O)2N(Ricia)Rlla的情況下)可相互連接形成五元或優(yōu)選六元環(huán)，其任選包含一個其他的雜原子(所述環(huán)可被一個或多個E5取代基取代)；R12a表示Cu烷基或氫；每個E1，E2, E3, E4和E5獨立地表示Cp6烷基，雜環(huán)烷基(該后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自=0和Q5的取代基取代)(優(yōu)選地，E1至E5獨立地表示Q4)；每個Q4，Q5和Q6獨立地表示鹵素，-C ( = Y) -OR20, -N (R2°) R21，-C ( = Y) N (R2q) R21 或-N (R22) C ( = Y) OR21 (優(yōu)選地，Q4 表示-N(R2tl)R21, -C( = Y)N(R2°)R21 或-N(R22)C( = Y)0R21)；每個 Y 獨立地表示=0 和 R21 獨立地表示氫或Cy烷基；或R2°和R21當(dāng)連接至同一氮原子上時相互連接形成五元或六元環(huán)，其任選包含另外的雜原子；和/或R22表示氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義的式I化合物，或其藥用酯，酰胺，溶劑化物或鹽，用作藥物。
7.—種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用佐劑，稀釋劑或載體的混合物的形式包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義的式I化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的化合物或其藥用酯、酰胺、 溶劑化物或鹽，用于治療其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療其中期望和/或要求抑制 PI3-K的疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病為癌癥，免疫病癥，心血管疾病，病毒感染，炎癥，代謝/內(nèi)分泌功能紊亂，神經(jīng)性疾病，阻塞性氣道疾病，變應(yīng)性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常與器官移植有關(guān)的病癥，艾滋病相關(guān)病癥， 良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神經(jīng)纖維瘤病，銀屑病，骨疾病，動脈粥樣硬化，與動脈粥樣硬化有關(guān)的脈管平滑細(xì)胞增生，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄，再狹窄，卒中，糖尿病，肝腫大，阿爾茨海默病，囊性纖維化，激素有關(guān)的疾病，免疫缺陷癥，破壞性骨癥，傳染性疾病，與細(xì)胞死亡相關(guān)的病癥，凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，慢性髓細(xì)胞源性白血病，肝病，牽涉T細(xì)胞活化的病理免疫病癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及其他相關(guān)的疾病。
11.一種治療其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽給藥到患有或易感這種病癥的患者。
12.—種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含(A)根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、 酰胺、溶劑化物或鹽；和(B)在治療癌癥和/或增生疾病的治療中有用的另一種治療劑，其中組分(A)和(B)的每一個以與藥用佐劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。
13.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括 (i)將相應(yīng)的式II化合物，
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義的式I化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽與藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
15.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求12所定義的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽與在癌癥和/或增生疾病的治療中有用的所述另一種治療劑和至少一種藥用佐劑，稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，以及其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，其中R1，R2和R3具有說明書中給出的含義，所述化合物在其中期望和/或要求抑制蛋白或脂質(zhì)激酶(例如PI3-K，特別是I類PI3K)的疾病的治療中有用，并且特別在癌癥的治療中有用。
文檔編號A61P25/00GK102388055SQ201080015246
公開日2012年3月21日 申請日期2010年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者華金·帕斯托費爾南德斯, 吉多·庫爾茲, 索尼婭·馬丁內(nèi)斯岡薩雷斯 申請人:西班牙國家癌癥研究中心