專利名稱：結(jié)晶型的n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5 ...的制作方法
結(jié)晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1 -甲基-1 H-吡唑-5-基)-2-噻吩
甲酰胺鹽酸鹽本發(fā)明涉及改進的抑制蛋白激酶B (下文稱為PKB/Akt、PKB或AKT)的化合物，結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽。所述化合物由結(jié)構(gòu)I表示
權(quán)利要求
1.結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽。
2.藥物組合物，其包含結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
3.制備包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
4.治療或減輕需要的哺乳動物中選自癌癥和關(guān)節(jié)炎的疾病或病癥的嚴重性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述哺乳動物為人。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細胞瘤、 Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或減輕選自癌癥和關(guān)節(jié)炎的疾病或病癥的嚴重性的藥物中的用途。
8.抑制需要的哺乳動物中Akt活性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述哺乳動物為人。
10.治療需要的哺乳動物中癌癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的a)權(quán)利要求1的化合物；和b)至少一種抗腫瘤劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑選自基本由以下組成的組抗微管劑、鉬配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、抗代謝劑、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑；以及細胞周期信號抑制劑。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為選自二萜類化合物和長春花生物堿的抗微管劑。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為二萜類化合物。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為長春花生物堿。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為鉬配位絡(luò)合物。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為紫杉醇、卡鉬或長春瑞濱。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為紫杉醇。
18.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為卡鉬。
19.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為長春瑞濱。
20.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自VEGFR2、TIE2、PDGFR、 BTK、IGFR-UTrkA, TrkB, TrkC和c_fms的生長因子受體激酶的抑制劑。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自rafk、akt和I^KC-zeta 的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自激酶的src家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為c-src的抑制劑。
25.權(quán)利要求20的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為Ras癌基因的抑制劑，其選自法呢基轉(zhuǎn)移酶和糧牛兒基糧牛兒基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。
26.權(quán)利要求20的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自PI3K的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
27.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為細胞周期信號抑制劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述細胞周期信號抑制劑選自CDK2、CDK4和CDK6的抑制劑。
29.如權(quán)利要求10的藥物組合，其用于治療。
30.如權(quán)利要求10的藥物組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
31.權(quán)利要求5的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細胞瘤、 Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermi tte-Duc 1 οs病、乳腺癌、炎性乳腺癌、腎母細胞瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌；成淋巴細胞性T細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性T細胞性白血病、漿細胞瘤、成免疫大細胞性白血病、套細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血??；惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；成神經(jīng)細胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。
32.治療或減輕需要的哺乳動物中癌癥的嚴重性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述哺乳動物為人。
34.權(quán)利要求5的方法，其中所述化合物經(jīng)口給藥。
35.權(quán)利要求5的方法，其中所述化合物腸胃外給藥。
36.治療或減輕需要的哺乳動物中癌癥的嚴重性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求2的組合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述哺乳動物為人。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物經(jīng)口給藥。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物腸胃外給藥。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細胞瘤、 Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermi tte-Duc 1 οs病、乳腺癌、炎性乳腺癌、腎母細胞瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌；成淋巴細胞性T細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性T細胞性白血病、漿細胞瘤、成免疫大細胞性白血病、套細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病；惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；成神經(jīng)細胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。
41.權(quán)利要求1的結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，其在使用Cu-K α 輻射的X射線粉末衍射圖中具有在14.4° 士0.3°和32. 4° 士0. 3°的特征衍射峰。
42.結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，其具有權(quán)利要求41所述的特征衍射峰，和在使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射圖中具有在25. 1° 士0. 3°和25. 7° 士0. 3°的特征衍射峰。
43.結(jié)晶型的N-{(IS)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，其具有權(quán)利要求42所述的特征衍射峰，和在使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射圖中具有在21. 5° 士0.3°和20. 8° 士0. 3°的特征衍射峰。
44.藥物組合物，其包含結(jié)晶型的N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述鹽酸鹽具有權(quán)利要求41所述的特征衍射峰。
45.治療或減輕需要的哺乳動物中癌癥的嚴重性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求44的組合物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述哺乳動物為人。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述化合物經(jīng)口給藥。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述化合物腸胃外給藥。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細胞瘤、 Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermi tte-Duc 1 οs病、乳腺癌、炎性乳腺癌、腎母細胞瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌；成淋巴細胞性T細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性T細胞性白血病、漿細胞瘤、成免疫大細胞性白血病、套細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血??；惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；成神經(jīng)細胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及改良的抑制AKT的化合物，結(jié)晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽。
文檔編號A61K31/381GK102405047SQ201080015363
公開日2012年4月4日 申請日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者J.高爾丁, P.Y.陳 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司